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Introducción
La Estomatitis Aftosa Recurrente (EAR) es una enfermedad crónica inflamatoria de origen multifactorial, caracterizada por la aparición repetitiva de úlceras en la mucosa oral. Su incidencia en la población mundial va del 6 al 66% 1 de acuerdo a datos sociodemográficos, por lo cual, es considerada la patología ulcerativa de mayor prevalencia 2)(3 .
El término “aftosa” deriva del griego “afta” que significa úlcera de la mucosa oral 2 , también puede recibir el nombre de “ulceras orales recurrentes” o “aftosis oral recidivante” 2 , de forma regular, tiene su pico de incidencia entre los 10 a 19 años de edad, sin embargo, en la adultez sigue presentándose y persiste a lo largo de la vida 2)(3)(4)(5 .
La patogenia de la EAR no es del todo clara, se han propuesto diferentes factores a nivel local y sistémico que pueden influir en la aparición de la enfermedad y los desencadenantes varían de un individuo a otro. Una de las hipótesis planteadas es una respuesta inmune mediada por autoanticuerpos contra la membrana de la mucosa oral, por lo tanto, es considerada como una patología con algún grado de autoinmunidad 5)(6 . En ese mismo sentido, también se ha estudiado la producción de cascadas de citoquinas proinflamatorias desencadenadas por algún factor, que en un principio provoca la activación de linfocitos T y la quimiotaxis de neutrófilos 7 . En este proceso también cobra relevancia el factor de necrosis tumoral puesto que se ha asociado con la patogenia de esta enfermedad 8)(9 . En general, algunos factores etiológicos descritos son: traumatismos, alteraciones endocrinas y ciclo menstrual, predisposición genética, alérgenos alimenticios, químicos y microbianos, entre otros (Figura 1) 3)(10)(11)(12) .
El diagnóstico se basa principalmente en la clínica de la enfermedad, no obstante, es importante investigar si existe asociación con patologías sistémicas de base, en especial si es de aparición por primera vez en adultos 16 . Los exámenes paraclínicos pueden ser útiles como estudios complementarios, por lo cual, la indicación de un cuadro hemático completo es de gran ayuda, igualmente, puede ser útil la indicación de otros exámenes para la medición de niveles de hierro, ferritina, ácido fólico, zinc, magnesio, vitaminas B1, B2, B6 y B12, debido a la asociación de sus deficiencias con la EAR 4) (19)(20 .
La indicación de biopsias suele no ser necesaria debido a que la manifestación clínica de la enfermedad es característica 21 , sin embargo, en los casos donde las úlceras no han resuelto luego de 2 semanas de aparición, se considera la realización de biopsia por incisión para descartar otras patologías 21, aun cuando el estudio histopatológico no es característico, puede ayudar a descartar otras patologías como cáncer y pénfigo 22. En estados iniciales reflejará un infiltrado inflamatorio con linfocitos T y monocitos, mientras que para estadios más avanzados lo particular será encontrar leucocitos polimorfos nucleares en el centro de la lesión 4)(5 .
En cuanto al tratamiento de la EAR, se han realizado distintos estudios con una amplitud de terapéuticas, sin embargo, debido a que su etiopatogenia no está bien definida y a la gran cantidad de factores desencadenantes asociados, no hay manejo único con alta efectividad. Además, su alta incidencia en la población y los períodos recurrentes de la patología hacen de esta objeto de interés. El objetivo de este trabajo es realizar una revisión de la literatura de los últimos 7 años respecto a las alternativas de tratamiento farmacológico y láser que se han publicado para la EAR.
Materiales y métodos
Se realizó una búsqueda de la literatura en las bases de datos PubMed, Science Direct, EBSCO HOST y LILACS.
Criterios de elegibilidad
Artículos correspondientes a estudios descriptivos, analíticos, ensayos clínicos y reportes de casos en relación al uso terapia farmacológica y láser para el manejo de la EAR.
Artículos publicados entre enero de 2013 y octubre de 2020
Artículos en idiomas inglés o español
Se excluyeron otros tipos de estudio como revisiones sistemáticas.
Estrategia de búsqueda
La búsqueda de artículos se realizó con 12 combinaciones diferentes de palabras claves, todas validadas en descriptores de ciencias de la salud (MeSH y DeCS). Las combinaciones de palabras claves fueron las siguientes: “Stomatitis, Aphthous AND Laser Therapy"; “Stomatitis, Aphthous AND Analgesics"; “Stomatitis, Aphthous AND Stomatitis, Aphthous/physiology”, “Stomatitis, Aphthous AND Therapeutics”; “Stomatitis, Aphthous AND Stomatitis, Aphthous/drug therapy"; “Stomatitis, Aphthous AND Adrenal Cortex Hormones"; "Stomatitis, Aphthous AND Antibodies, Monoclonal", "Stomatitis, Aphthous AND Histamine Antagonists"; “Stomatitis aphthous AND anaesthesics”; “Stomatitis, Aphthous AND Anti-Inflammatory Agents”; “Stomatitis aphthous AND Glucocorticoid”.
Fase 1: se realizó el rastreo de artículos con las palabras claves en las distintas bases de datos, se verificaron los títulos, y sólo se incluyeron aquellos artículos que contenían el nombre de la patología “estomatitis aftosa recurrente”, en esta fase se rastreó un total de 4536 artículos, pero solo se seleccionaron 226 que cumplieron con el criterio de inclusión del título. Se obtuvieron los textos completos. Se eliminaron 122 artículos duplicados, por lo que sólo 104 artículos fueron seleccionados.
Fase 2: se evaluó el resumen de cada publicación, se seleccionaron 43 artículos que en su resumen contenían información sobre el tratamiento de la estomatitis aftosa recurrente con fármacos o láser.
Fase 3: se realizó una revisión del contenido completo de los 43 artículos y se seleccionaron finalmente 19 publicaciones que correspondieron a artículos originales y casos clínicos cuyo objetivo fue comunicar el efecto de fármacos o del láser para el tratamiento de EAR.
Resultados
A través de la estrategia de búsqueda se rastreó un total de 4536 artículos, de los cuales fueron seleccionados 19 para la revisión, la mayoría de los estudios fueron ensayos clínicos controlados aleatorizados y la población a intervenir con más frecuencia fueron adultos. Se seleccionaron algunos reportes de casos debido a la relevancia del tratamiento.
Varios estudios fueron realizados en América como Estados Unidos y Brasil 21 , algunos países de Asia como Irán e India y otros en Europa como Turquía 22 . Los individuos participantes en las intervenciones eran de áreas urbanas y controlados en centros hospitalarios o Universidades. Los pacientes seleccionados en las investigaciones por lo regular no presentaban asociación a otras patologías (Ver tabla 1 y 2).
Tratamientos reportados contra la estomatitis aftosa recurrente
De acuerdo a la revisión realizada, se observó que los objetivos del tratamiento de la estomatitis aftosa recurrente (EAR) estarán enfocados en reducir el tiempo de duración de la lesión, frecuencia, gravedad y aumentar los períodos libres de aparición de la enfermedad 3 . Cada paciente será manejado de forma particular debido a los múltiples factores etiopatogénicos relacionados 23 . Por ello, no es posible instaurar un mismo patrón terapéutico a todos los individuos que padecen la enfermedad y el tratamiento irá acorde a las características clínicas e historial médico de cada paciente 23)(24 . Las medidas terapéuticas estudiadas en esta revisión se resumen en la figura 2.
1. Medidas generales
a.Higiene oral
Se recomienda mantener una buena higiene oral, con esto se evita las sobreinfecciones y permite aumento en la velocidad de cicatrización de las lesiones 25 , además, dado que el trauma es uno de los factores etiológicos asociados, se sugiere el uso de cepillos dentales de cerdas suaves, así como una técnica de cepillado no agresiva 4. Aunque existe mención en cuanto a los componentes de las pastas dentales y la EAR, Kaya-Ozden y cols 26 en 2020 no encontraron asociación entre estos.
b.Alimentación
Algunos estudios que reportan la aparición de la EAR con bajos niveles de hierro, vitamina B12, vitamina D, zinc, entre otros 27 . Öztekin y cols, encontraron bajos niveles séricos de vitamina D en pacientes con aftosis oral 28 , mientras que Volkov y cols 29 , realizaron la administración de vitamina B12 en pacientes con EAR severa, obteniendo reducción del dolor, resolución de las lesiones en semanas y períodos libres de recurrencia hasta por 6 meses. Estos antecedentes sugieren la efectividad de indicar una dieta equilibrada y rica en estos elementos aun cuando no se haya realizado la tipificación del déficit que pueda presentar el paciente. Por otro lado, es importante resaltar la identificación de alimentos que puedan desencadenar los episodios de esta enfermedad como alimentos muy fríos y calientes o aditivos y conservantes agregados 16)(30 .
2. Manejo farmacológico
El régimen terapéutico puede ser tópico o sistémico, el empleo de uno u otro estará condicionado por la clínica del paciente. El tratamiento tópico será utilizado para los casos menos complejos, por ejemplo, pacientes con episodios esporádicos de ulceraciones menores en donde las recomendaciones generales y el empleo localizado de algunos fármacos pueden resolver las lesiones. Mientras que el tratamiento sistémico, se empleará para los individuos con eventos graves de úlceras mayores que limitan su alimentación, períodos recurrentes de aparición de la enfermedad y aquellos en donde los fármacos tópicos no tuvieron una eficacia significativa 3) (23 .
a.Tratamiento Farmacológico Tópico
i. Anestésicos
Los anestésicos han sido uno de los elementos de mayor uso para el manejo del dolor en pacientes con EAR. Habitualmente se utilizan en combinación con otros agentes que actúan como barrera de protección para los tejidos. Gasparini y cols 31 en 2018, usaron Ropivacaína en pacientes con EAR obteniendo disminución inmediata del dolor en aquellos donde se aplicó, haciéndolo más manejable.
El anestésico de mayor uso es la Lidocaína (al 1 o 2 %) la cual puede ser utilizada en spray o gel, sin embargo, para obtener un mayor control y mejor distribución en la zona deseada en el momento de la aplicación, se recomienda usar la presentación en gel. La Benzocaína al 20% al igual que la Ropivacaína, son otros anestésicos que pueden ser usados para el manejo del dolor, estos pueden ser combinados con otras sustancias que favorezcan la cicatrización y eviten la sobreinfección (31) .
Dentro de estas otras sustancias con las cuales pueden ser combinadas encontramos Sucralfato, un complejo de sacarosa-hidroxido de aluminio y sulfato, que actúa como una barrera protectora. Soylu-Özler y cols 25 , describen que el Sucralfato favorece la cicatrización y reduce el dolor en ulceras aftosas. Se recomienda su uso en forma de enjuagues orales 4 veces en el día durante 1-2 minutos, también puede ser mezclado con hidróxido de aluminio e incluso se recomienda la aplicación tópica de este compuesto sobre la lesión de manera exclusiva. Posee efecto tampón que evitará la sobre infección de las lesiones (25) .
ii. Antiinflamatorios tópicos
Se ha planteado que los corticoesteroides pueden reducir la formación de autoanticuerpos y la actividad lisosomal, además, tiene otras acciones como reducción de la actividad de leucocitos, enzimas hidrolíticas, fagocitosis, supresión de células T, entre otras, de ahí su eficacia en el tratamiento de la EAR 32 . Por lo general, tienen buenos resultados en la disminución de la duración y gravedad de las lesiones, no tanto en la recurrencia.
Kuswah y cols 33 , en 2019, obtuvieron reducción del tamaño, dolor y eritema al realizar aplicación tópica de acetónido de triamcinolona al 0,1 % en pacientes con ulceras aftosas. En sus resultados, se evidenció una reducción significativa tanto del dolor como del tamaño de la lesión entre el 4to-7mo día, tras la aplicación. Sus resultados fueron comparados con amlexanox al 5%, utilizado en forma tópica, ambos medicamentos fueron efectivos para el manejo de la EAR 33 . Abbasi y cols, de igual forma, compararon ambos medicamentos para el manejo de las ulceras aftosas, hallando efectividad de los fármacos en la disminución del tamaño de la lesión e intensidad del dolor en los primeros 7 días 34 .
Respecto al protocolo terapéutico, se recomienda el uso de amlexanox en forma de pomada a una concentración del 5%, aplicado de 2 a 4 veces al día, mientras que el acetónido de triamcinolona en Orabase al 0,1 %, de 3 a 4 veces sobre la lesión, indicado en especial sobre lesiones pequeñas y leves 33)(34.
Otros corticosteroides utilizados son el acetónido de fluocinolona y el propionato de clobetasol, ambos de mayor potencia que la triamcinolona. Los dos fármacos pueden ser utilizados en forma de crema o en Orabase para lesiones localizadas o en enjuagues orales cuando las úlceras son múltiples 19 . La recomendación de utilización de la fluocinolona es a una concentración de 0.025-0.05%, empleado 5 a 10 veces en el día. Mientras que el clobetasol al 0,025%, debe ser usado como última opción para los casos más severos o moderados 19 .
La difenhidramina es un antagonista del receptor H1 que en combinación con otros agentes puede lograr una reducción del dolor. Akbari y cols, aplicaron difenhidramina en combinación con regaliz, el cual tiene efectos antiinflamatorios y antimicrobianos, consiguiendo una reducción de los niveles de dolor y una reducción del tiempo de cicatrización de las lesiones 35 .
iii. Barreras de protección y antisépticos
Tienen la función de adherirse a la mucosa, reducir el dolor y mantener la humectación de los tejidos, se sugiere que sean utilizados antes de cada comida e ir a dormir. Pueden ser combinados con otras sustancias como corticoides, antihistamínicos, anestésicos, vitaminas, etc. 4 .
El óxido triester glicerol ha sido usado como agente humectante y protector debido a su capacidad de adherencia a los tejidos a través de la formación de una película lipídica 36 , esta capa permite la protección de los tejidos de traumatismos mecánicos y además, debido a sus propiedades antiinflamatorias reduce el dolor. Ofluoglu y cols en 2017, hallaron una reducción del dolor y tamaño de las lesiones ulcerosas en pacientes con EAR 24 , asimismo, al comparar con los resultados de la acetónido de triamcinolona, se obtuvo una mejor puntuación en la escala visual análoga de los pacientes posterior a su aplicación; la ventaja frente a los corticosteroides es que no posee los efectos secundarios que estos últimos poseen 24 .
El ácido hialurónico (AH) es otra sustancia utilizada en la EAR, presenta propiedades que favorecen la migración y proliferación celular, así como la angiogénesis, favoreciendo la cicatrización. Yang y cols en 2020, concluyeron que el AH reduce la intensidad del dolor así como el tamaño de las lesiones, sin embargo, no hubo diferencia estadística con los resultados de la dexametasona. Resaltan que se deben realizar una mayor cantidad de estudios que confirmen su eficacia 37 .
En cuanto a los antisépticos, son coadyuvantes, evitan que se presenten sobreinfecciones sobre las lesiones 25 . El más popular es la clorhexidina, dado su bajo costo y eficacia, presenta entre sus características, la adhesión a proteínas salivales que le permiten su liberación gradual hasta por 24 horas después de su absorción. Es antiinflamatoria debido a su propiedad detergente y antioxidante 25.
También se han utilizado de forma tópica antibióticos como penicilinas o tetraciclinas, en especial, en forma de colutorios. La minociclina posee un efecto regulador sobre el factor de necrosis tumoral α, el cual ya ha sido descrito como citoquina que puede estar en relación con la EAR 38 . Yarom y cols, describen en sus resultados una reducción del dolor y mejora de la cicatrización tras la aplicación de minociclina al 0,5% en enjuagues en ulceras aftosas 39 .
A continuación, se relaciona la lista de fármacos de uso tópico reportados en literatura (Ver tabla 3).
b.Tratamiento farmacológico sistémico
Los pacientes refractarios a tratamientos con episodios severos o frecuentes de EAR, son candidatos a recibir manejo farmacológico sistémico; puede ser combinado con el uso de medicación tópica con el fin de obtener mejores resultados. Los medicamentos de primera línea serán los corticosteroides, seguido por los inmunomodulares como segunda opción. En caso de no obtener una buena eficacia, hay tratamientos alternativos como láser, homeopatía, medicina tradicional y acupuntura, entre otros.
i. Antiinflamatorios e inmunomoduladores
Para iniciar el tratamiento sistémico se debe evaluar: condición clínica y grado de tolerancia del paciente, resaltando la presencia o no de comorbilidades y la severidad de los episodios, antecedentes de tratamientos refractarios, preferencias del paciente y manejo interdisciplinario 3 . A continuación, en la tabla 4, se presentan los antiinflamatorios con mayor frecuencia de uso para el tratamiento de la aftosa.
Tabla 4 Fármacos para tratamiento sistémico de la estomatitis aftosa recurrente.
Fuente: elaboración propia.
Dentro de los agentes antiinflamatorios encontramos la Prednisona, este fármaco es también inmunodepresor, asociado a múltiples efectos secundarios como hiperglicemia, polifagia, insomnio, artralgia, problemas gastrointestinales, entre otros, sin embargo, sus resultados en el manejo de la EAR son destacables. El tratamiento sistémico con Prednisona es una dosis única de inicio de 1,0 mg/kg al día y luego es reducida dentro de los 7 o 14 días siguientes, considerando la toma de dosis única al día o en días alternos 2 .
La Talidomida y sus análogos han sido utilizados como medicamentos de segunda línea para el manejo de la EAR. Poseen una actividad inmunosupresora, regulando la actividad de linfocitos T, célula natural killer y la inhibición de citoquinas, en particular el factor de necrosis tumoral. Se ha descrito que pueden reducir el número de lesiones y el dolor (8) .
Qingxiang y cols (8) en 2019, demostraron que la Talidomida prolonga el intervalo de recurrencia de la EAR, así como una reducción del dolor y número de lesiones. Sus resultados fueron comparados con la Prednisona, para ambos casos, se obtuvo una buena respuesta de los pacientes al medicamento, sin embargo, para la Talidomida se obtuvo un mejor período de recurrencia de la enfermedad. Los autores sugieren la utilización de Talidomida a una dosis inicial de 75 a 100 mg / d con una reducción gradual para evitar los efectos secundarios de esta 8.
El Apremilast también es usado como fármaco alternativo en la EAR. Schibler y cols 40 , reportaron caso manejado con Apremilast en un individuo con EAR resistente a tratamiento, luego de 12 meses y de haber mantenido una dosis de 30 mg cada 12 horas /día, el paciente no presentó recidivas 40. Kolios y cols 41 en 2019, reportaron una reducción de la actividad de la enfermedad en una serie de casos retrospectivos refractarios, no obstante, indicaron efectos secundarios gastrointestinales, así como cefalea y pérdida de peso, lo que llevó a la suspensión del tratamiento en algunos individuos. En general, recomiendan una dosis de 30 mg cada 12 horas diarias con un inicio gradual para comenzar el tratamiento 41 .
ii. Anticuerpos monoclonales
Son glicoproteínas producidas por células B que ejercen su actividad de forma diversa, pueden afectar receptores de factores de crecimiento e inhibición de la proliferación celular y apoptosis. También se ha descrito que generan actividad antitumoral a través de mecanismos inmunológicos y ser vehículos de transporte para otros medicamentos 3.
El Infliximab es un anticuerpo monoclonal murino que actúa contra el FNT-α. Infliximab se administra en una dosis de 3-5 mg / kg por vía intravenosa cada 2-6 semanas 3. Los efectos adversos observados con Infliximab incluyen infecciones por hipersensibilidad, reacción a la perfusión, náuseas, vómitos, mareos, entre otros.
Otro anticuerpo monoclonal utilizado es el Adalimumab, produce inhibición del FNT-α y tiene mayor afinidad por este que el Infliximab. Puede ser aplicado en forma de ampolla subcutánea con una vida media de hasta por 2 semanas. Perozans-Lobo y cols 42 , trataron a pacientes con EAR severa refractaria con Adalinumab, al cabo de 6 semanas las lesiones activas habían sido resueltas sin recidivas a 12 meses, sin embargo, los efectos secundarios de los anticuerpos monoclonales son muchos, por ello su administración debe ser de rigurosidad 43 , en el caso presentado por Perozans-Lobo no describieron efectos colaterales secundarios.
Por otro lado, está el uso de medicamentos como el Etarnecept, el cual actúa sobre el factor de necrosis tumoral y es usado en enfermedades reumáticas 44 . Rzepecki y cols en 2019 44 , hicieron la administración de Etarnecept en paciente con VIH y EAR persistente, obteniendo buenos resultados luego de su administración y la resolución por completo de las ulceraciones luego de 6 meses.
3. Tratamiento con láser
Se reporta en la literatura que el láser promueve la cicatrización 45 , sin embargo, no es del todo claro los mecanismos por los cuales actúa, se cree que tiene actividad sobre el citocromo mitocondrial y que al ser estimulado genera ATP, utilizado por la célula para sus diferentes actividades 46)(47 , no obstante, y a pesar de sus posibles beneficios, Hawkins y cols en 2008, reportan que el láser puede llegar a generar daño sobre los tejidos, específicamente sobre el ADN celular, por lo que su uso debe ser riguroso 48 . Aun cuando existe ese riesgo, podría ser de mayor beneficio su empleo, dentro de los que Han y cols describen como: producción de colágeno, vasculogénesis, crecimiento y diferenciación celular, entre otros 49 .
Bardellini y cols 47 , en uso de láser de diodo para la EAR (longitud de onda de 645 nm, potencia 100 mW, tamaño de punto 1 cm2, 30s por cm2) (ver tabla 1), reportaron diferencia estadística significativa en la reducción del dolor y tamaño de las lesiones entre grupo manejado con láser y placebo; describen a los 4 días una reducción del dolor a favor del grupo láser, así como un menor tamaño de las lesiones para este grupo en comparación con el grupo placebo 47 . Mekkadath y cols, 46 también obtuvieron eficacia en la reducción del dolor y mejora en la cicatrización con la implementación de láser de diodo (810 nm, 6 J/cm2, 0.1 w, por 30 seg) en EAR (ver tabla 1), aunque este último autor no halló diferencia en cuanto a resultados con el Amlexanox.
4. Otros tratamientos
Uso de Omega 3 y probióticos
Otro tratamiento alternativo es el uso de omega 3, Nosratzehi y cols 50 en 2016, realizaron la administración de omega 3 (1000 mg diarios) en pacientes con EAR (ver tabla 1), afirman que se presentó reducción de la sintomatología asociada y cambios en la frecuencia de la aparición de la enfermedad a partir del 5° y 6° mes de inicio del tratamiento. Khouli y cols, de igual forma reportaron disminución en el número de lesiones, nivel promedio de dolor y tiempo de cicatrización, aún con los resultados obtenidos, recomiendan realizar mayor número de estudios que corroboren la eficacia del tratamiento 51 . Se cree que el mecanismo de acción del omega 3 está relacionado con la capacidad de inhibir el proceso inflamatorio, a través de la regulación de la quimiotaxis de leucocitos, producción de citoquinas proinflamatorias, prostaglandinas y uniones endoteliales (50)(51)
Martins y cols, encontraron una reducción del dolor promedio en pacientes a quienes se les administró probióticos para el manejo de la EAR, establecen que su efecto puede estar relacionado con la modulación en la actividad de genes de la nocicepción como los receptores cannabinoides y también su intervención con la producción de citoquinas. Como efectos adversos de su uso reportan problemas gastrointestinales en los pacientes 52 . Trinchieri y cols 53 , al suministrar probióticos encontraron una reducción del dolor en los casos, sin describir efectos secundarios.
Conclusiones
El tratamiento para la EAR debe ser elaborado de manera particular e ir acorde a las características clínicas y antecedentes médicos de los pacientes. No existe un tratamiento definido y eficaz para la EAR. Los fármacos de uso tópico son los elementos de primera elección para su manejo, mientras que los sistémicos, deben ser reservados para casos moderados o severos y pacientes con tratamientos refractarios.
El uso de corticoides tópicos muestra buena efectividad para manejo de la sintomatología asociada y mejora en el tiempo de cicatrización, sin embargo, no muestra efectos sobre el tiempo libre de la enfermedad.
Los inmunomoduladores y anticuerpos monoclonales demuestran eficacia en control del FNT, por lo cual, demuestran resolución de lesiones en casos graves y prolongan tiempo de recurrencia. Se deben realizar mayores estudios.
El láser mejora el período de cicatrización, no obstante, se debe explorar más su mecanismo de acción y sus efectos.
