ARTÍCULO ORIGINAL

doi: http://dx.doi.org/10.7705/biomedica.v34i0.2142

Infectología, Hospital Civil de Guadalajara "Fray Antonio Alcalde", Instituto de Patología Infecciosa y Experimental, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara, Jalisco, México

Contribución de los autores:

Eduardo Rodríguez-Noriega y Rayo Morfín-Otero: desarrollo del estudio, identificación de referencias, primer borrador del artículo, revisión de la evolución del manuscrito.

Gerardo León-Garnica, Santiago Petersen-Morfín, Héctor Raúl Pérez-Gómez, Esteban González-Díaz: revisión de todas las publicaciones y el manuscrito.

Eduardo Rodríguez-Noriega: responsable de la totalidad del artículo.

Todos los autores revisaron y aprobaron la versión final del manuscrito.>

Recibido: 30/07/13; aceptado: 05/09/13

Introducción. La resistencia bacteriana a los antibióticos es un problema de salud mundial. Las investigaciones relacionadas con este problema emergente son indispensables para reconocer y desarrollar programas para su vigilancia y control.

Objetivo. Revisar y comentar las contribuciones de los investigadores mexicanos en el área de la resistencia bacteriana a los antibióticos.

Materiales y métodos. Se realizó una búsqueda de la literatura científica relacionada con la resistencia bacteriana a los antibióticos producida por investigadores mexicanos y registrada en Medline-PubMed entre 1973 y julio de 2013.

Resultados. En 66 publicaciones, las contribuciones de investigadores mexicanos incluyeron datos sobre la resistencia de agentes patógenos entéricos como Salmonella Typhi, múltiples contribuciones sobre la producción de betalactamasas de espectro extendido, de metalobetalactamasas y de carbapenemasas, los mecanismos de resistencia en Pseudomonas aeruginosa y la evolución de la resistencia en cocos Gram positivos como Streptococcus pneumoniae , Staphylococcus aureus y Enterococcus spp., entre otros.

Conclusiones. Los datos publicados en los últimos 40 años son fuente adecuada para entender la evolución de la resistencia bacteriana a los antibióticos y desarrollar programas para su control.

Palabras clave: farmacorresistencia bacteriana, bacterias Gram negativas, cocos Gram positivos, beta-lactamasas, literatura de revisión como asunto, México.

doi: http://dx.doi.org/10.7705/biomedica.v34i0.2142

Evolution of bacterial resistance to antibiotics in México, 1973-2013

Introduction: Bacterial resistance to antibiotics is a worldwide public health concern. Research priorities for the study and control of this emerging problem include country-wide surveillance.

Objective: To review and comment on the contributions by Mexican investigators towards a greater understanding of the mechanisms of bacterial antibiotic resistance.

Materials and methods: A comprehensive search of the medical literature on Medline/PubMed between 1973 and July 2013 was performed.

Results: The contributions of Mexican investigators have included descriptions of resistance in enteric pathogens, such as Salmonella Typhi, publications on the production of extended spectrum beta-lactamases, metallo-beta-lactamases, and carbapenemases, resistance mechanisms of Pseudomonas aeruginosa , and the evolution of resistance in Gram-positive pathogens, including Streptococcus pneumoniae , Staphylococcus aureus , and Enterococcus spp.

Conclusion: The Mexican literature on mechanisms of bacterial resistance is relevant for the development of plans to control the antibiotic resistance crisis.

Key words: Drug resistance, bacterial; Gram-negative bacteria, Gram-positive cocci, beta-lactamases, review literature as topic, Mexico.

doi: http://dx.doi.org/10.7705/biomedica.v34i0.2142

La resistencia bacteriana a los antibióticos es un problema de salud mundial que se encuentra en constante evolución. De manera frecuente se reportan nuevos mecanismos de resistencia bacteriana a los antibióticos, tanto en bacterias Gram negativas como en bacterias Gram positivas.

Un ejemplo reciente es la descripción de la llamada metalobetalactamasa Nueva Delhi ( bla NDM-1 ), una betalactamasa descrita en el 2008 que presenta resistencia a penicilinas, cefalosporinas y sus derivados (1,2). Los primeros reportes demostraron que este nuevo mecanismo de resistencia, aunado a otros mecanismos que poseen las bacterias Gram negativas, ocasiona un incremento en la morbilidad y la mortalidad en pacientes hospitalizados que adquieren una infección producida por la metalobetalactamasa Nueva Delhi ( bla NDM-1 ) (1,2).

La resistencia bacteriana es utilizada por algunos microorganismos como mecanismo de defensa; es un fenómeno que existía antes del descubrimiento de los antibióticos y de su uso, pero que con su introducción en el tratamiento de enfermedades infecciosas se ha intensificado debido al fenómeno denominado "presión selectiva" contra las bacterias, considerado como uno de los factores más importantes para la aparición y diseminación de la resistencia a los antibióticos (3). La presencia de resistencia en una bacteria causante de infección disminuye las posibilidades de obtener la curación clínica y la erradicación bacteriológica e incrementa los costos de tratamiento, la morbilidad y la mortalidad (4), por lo que es importante seleccionar un tratamiento empírico adecuado (5).

En los Estados Unidos, las infecciones causadas por bacterias resistentes causan un incremento anual de los costos globales del tratamiento para infecciones bacterianas de US$ 20 billones; US $25 billones se pierden por falta de productividad y US$ 8 billones por el aumento en los días de hospitalización del paciente infectado (6).

En el 2007 ocurrió en Europa un fenómeno similar a lo que ocurre en los Estados Unidos. El número de infecciones causadas por bacterias resistentes a los antibióticos fue mayor a 400 en el año, con más de 25 defunciones atribuibles a dichas infecciones, y más de 2.500 días de hospitalización adicionales, así como un costo adicional del tratamiento global de £1'500.000 al año (7).

La resistencia bacteriana a los antibióticos que más preocupa a los médicos responsables del diagnóstico y tratamiento de una infección es la llamada resistencia adquirida, la cual ocurre en una bacteria inicialmente sensible a los antibióticos por cambios, por mutaciones o por la adquisición de genes de resistencia durante el fenómeno conocido como transferencia genética lateral, que es un proceso por medio del cual un organismo transfiere material genético a otra célula que no es descendiente (3,8-11). La resistencia bacteriana adquirida a los antibióticos puede ser de distintos tipos, dependiendo de la presión selectiva, las mutaciones o la transferencia de genes de resistencia.

Las definiciones de resistencia se clasifican según el número y la clase de antibióticos afectados. La multirresistencia ( Multiple Drug Resistance , MDR) se define como la ausencia de sensibilidad a, por lo menos, un fármaco en tres o más de las categorías de antibióticos; la resistencia extrema ( Extensively Drug-Resistant , XDR) se refiere a la ausencia de sensibilidad a, por lo menos, un agente en todas las categorías de antimicrobianos excepto en dos de ellas o menos, y la resistencia a todos los antimicrobianos se define como resistencia a todas las categorías de antibióticos (12).

Una de las prioridades de investigación cruciales en la lucha para controlar la resistencia bacteriana es el desarrollo y mantenimiento de los programas, ya sean locales, nacionales, regionales o mundiales, orientados a la vigilancia de la evolución de la resistencia bacteriana a los antibióticos y del uso adecuado de los tratamientos antimicrobianos (7).

La investigación sobre la resistencia bacteriana a los antibióticos en México se centró inicialmente en las infecciones gastrointestinales, aunque también se ha enfocado en la generación de reportes y en la descripción de los mecanismos de resistencia en aislamientos provenientes principalmente de muestras de pacientes con infecciones hospitalarias, así como de brotes, endemias o de patógenos persistentes. Se cuenta, igualmente, con un panorama general de la resistencia en las infecciones comunitarias más frecuentes en nuestro país, como son las de las vías respiratorias.

A continuación presentamosuna revisión de los aspectos más relevantes de las contribuciones de investigadores mexicanos en torno a la problemática de la resistencia antimicrobiana durante los últimos 40 años (cuadro 1).

Métodos

Se realizó una búsqueda de la literatura científica relacionada con la resistencia bacteriana a los antibióticos en la base de datos biomédicos conocida como Medline-PubMed. La búsqueda incluyó el periodo comprendido entre 1973 y julio de 2013 y se hizo con base en los siguientes términos: ("Resistance") and ("Bacterial") and ("Antibiotics") and ("Mexico"). La relevancia de las publicaciones encontradas en la búsqueda fue evaluada por todos los autores.

Resultados

Patógenos entéricos

En 1973 apareció la primera publicación de inves tigadores mexicanos relacionada con la resistencia a los antibióticos en bacterias que pueden causar cuadros diarreicos o síndromes de fiebre entérica (fiebre tifoidea); en ella los autores analizaron la resistencia a los antimicrobianos de Salmonella Typhi, patógeno responsable durante 1972 de miles de casos durante una epidemia de fiebre tifoidea que afectó principalmente los estados centrales de la República Mexicana (13). En 452 de 493 (91,7 %) cepas de Salmonella Typhi analizadas se encontró resistencia a cloranfenicol, tetraciclina, estreptomicina y a las sulfas.

En 1987 se inició la investigación de la resistencia a los antimicrobianos en un patógeno entérico frecuente, Escherichia coli enterotoxigénica. En estos aislamientos pediátricos se encontró resistencia a la ampicilina, la tetraciclina, la estreptomicina y la kanamicina (14). El patrón de resistencia siguió reportándose hasta una de las últimas publicaciones del 2005, en la cual cepas de E. coli productoras de diarrea mostraban sensibilidad únicamente a ciprofloxacina y cefotaxima (15). Las dos primeras publicaciones tuvieron relevancia clínica al alertar, una sobre la resistencia a cloranfenicol, y la otra, a ampicilina, antibióticos estos que para la década de los setenta (cloranfenicol) y para la década de los ochenta (ampicilina) se utilizaban frecuentemente como la terapia de elección en cuadros de infecciones entéricas.

En 1989, Santos, et al., reportaron los resultados in vitro de la sensibilidad de Shigella spp., Salmonella spp. y E. coli en aislamientos provenientes de pacientes internados en un hospital pediátrico en la ciudad de México a lo largo de tres décadas, 1960, 1970 y 1980 (16). Los resultados mostraron una resistencia en aumento a los antibióticos más comúnmente utilizados como la ampicilina, y una disminución de la resistencia a la furazolidona.

En el 2007 y el 2009 se reportó el surgimiento y la diseminación de un patógeno entérico multi rresis tente, Salmonella Typhimurium, por la producción de una betalactamasa de tipo AmpC (17,18).

Finalmente, en el 2011 se reportó la resistencia creciente a claritromicina en Helicobacter pylori y en el 2012 la resistencia a los antimicrobianos en Campylobacter spp. de aislamientos recolectados entre el 2003 y el 2006 (19,20).

Bacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido

La resistencia bacteriana a los antibióticos mediada por la producción de betalactamasas de espectro extendido (BLEE), que inactivan la actividad de las cefalosporinas de tercera generación, constituyó en México uno de los mecanismos más frecuentes de resistencia en el entorno hospitalario y en los casos de brotes, lo que incentivó la investigación sobre los mecanismos de resistencia bacteriana a los antibióticos en las BLEE. Desde el final de la década de los noventa se han descrito pruebas para inferir la producción de BLEE en el laboratorio de microbiología clínica, específicamente la resistencia en enterobacterias aisladas entre 1991 y 1993 a la cefotaxima (89 % resultó resistente) y a la ceftazidima (100 % resultó resistente), así como la identificación de variantes de las betalactamasas de tipo SHV, que es el tipo de BLEE más comúnmente identificado en México (21-23). En el 2000 se describió una nueva BLEE en E. coli , la TLA-1 (24). En el 2001 se describió Klebsiella pneumoniae productora de BLEE como un patógeno pediátrico importante; en este primer reporte se identificaron aislamientos provenientes de un brote ocurrido en 1996 como productores de BLEE de tipo SHV-5 (25). En ese mismo año se reportaron bacteriemias por K. pneumoniae productora de BLEE en dos artículos que describieron la problemática de la infección causada por este microorganismo en neonatología (26,27).

Entre el 2004 y el 2008 la situación causada por las bacterias productoras de BLEE se describió en muchos hospitales mexicanos, en los que se presentaron bacteriemias e infecciones urinarias por K. pneumoniae productoras de SHV-5 y TLA-1. Se informó, asimismo, de la diseminación hospitalaria de un clon de K. pneumoniae productora de BLEE SHV-5 y TEM-1 y de los plásmidos responsables de la diseminación, de Serratia marcescens productora de SHV-5, que causó un brote en 1999, e igualmente de la evolución durante 10 años de K. pneumoniae productoras de diferentes BLEE, principalmente SHV-5, en un hospital especializado de adultos en la ciudad de México (28-32).

A partir de 2009, la investigación relacionada con la resistencia bacteriana a los antibióticos mediada por diferentes BLEE se expandió hasta incluir descripciones de los plásmidos y transposones que codifican para SHV-5 en Enterobacter cloacae, responsable entonces de un brote hospitalario, y, asimismo, se describió la localización del gen que codifica para TLA-1 y el lugar de su inserción secuencial; las especies bacterianas productoras de BLEE más frecuentemente aisladas en ocho hospitales mexicanos fueron K. pneumoniae (56 %), E. cloacae (29 %) y E. coli (15 %) productoras de BLEE de tipo SHV (84 %), TLA-1 (11 %) y CTX-M (5 %) (33-35). También se describió la presencia de un plásmido con genes que codifican para resistencia a quinolonas en bacterias productoras de BLEE y la presencia de enterobacterias productoras de BLEE en un hospital de tercer nivel en Monterrey, donde la CTX-M-15 fue la BLEE más frecuentemente encontrada; asimismo, se observó la producción de BLEE de tipo GES en un estudio multicéntrico nacional (36-39).

Metalobetalactamasas y carbapenemasas

Un hallazgo importante fue la descripción de una metalobetalactamasa de tipo VIM-2 localizada en un integrón en las enterobacterias E. cloacae y en Klebsiella oxytoca, y una VIM-23 en E. cloacae encontradas en Guadalajara, al occidente del país (40).

Más recientemente hubo dos hallazgos importantes: la detección en un brote hospitalario en un hospital de la Ciudad de México de la primera KPC-3 en K. pneumoniae y la primera NDM-1 aislada en Providencia rettgeri en Monterrey (41).

Pseudomonas aeruginosa

En México, los mecanismos de resistencia de P. aeruginosa se han venido describiendo desde 1986; en tales reportes se dio cuenta de la sensibilidad en aislamientos provenientes de un hospital en Morelia, en los cuales se hallaron los genes IMP-15 y IMP-18 , que codifican para la producción de dos metalobetactamasas, y de la producción simultánea de diferentes tipos de BLEE, incluida la GES-5 en asociación con VIM-2 y VIM-11. Otra publicación informa del hallazgo en aislamientos provenientes de la Ciudad de México de los genes IMP-15 y VIM-2 . Asimismo, en un paciente con fibrosis quística se encontró P. aeruginosa productoras de las betalactamasas OXA 141 (42-49).

Acinetobacter baumannii

La bacteria A. baumannii es un patógeno bacteriano multirresistente que aparece como patógeno hospitalario y del cual se ocupan dos publicaciones mexicanas. En la primera se aborda la creciente problemática causada por las infecciones hospitalarias causadas por bacterias multirresistentes en Monterrey y se describe el hallazgo de multirresistencia en 74 % de 550 aislamientos de A. baumannii recolectados durante tres años y de resistencia a meropenem en 59 % de ellos.

En la segunda publicación se describe la epidemiología de A. baumannii durante 13 años en un hospital universitario de tercer nivel de atención en Guadalajara. Se analizaron 3.680 aislamientos y se encontró que la diseminación se inició en una unidad de cuidados intensivos de pacientes adultos. Se observó que la sensibilidad a meropenem disminuyó entre 1999 y 2012 (de 92 a 12 %), y que diferentes clones de A. baumannii producían VIM-4, IMP-1 y OXA-24; el microorganismo se aisló más frecuentemente en secreciones y afectó a pacientes que por la gravedad de su cuadro de ingreso (neurocirugía, medicina interna) fueron estabilizados primero en la unidad de cuidados intensivos para después ser trasladados a los servicios hospitalarios del caso (50,51).

Streptoccocus pneumoniae y Streptococcus pyogenes

Las publicaciones relacionadas con la resistencia de un patógeno comunitario como lo es Streptococcus pneumoniae se iniciaron en 1998, cuando se demostró que el microorganismo había comenzado a presentar resistencia creciente a la penicilina y a otros antibióticos betalactámicos; la investigación continuó con el análisis de 350 aislamientos de S. pneumoniae recolectados entre 1995 y 2001, los cuales demostraron resistencia a la penicilina, en general, y algunos, resistencia compartida a penicilina y a cefalosporinas, macrólidos, ciprofloxacina, trimetoprim-sulfametoxazol, cloranfenicol y tetraciclinas, tal como lo describe una publicación de 2013 en la que se analizan, además de la resistencia, el tipo de enfermedad que provoca esta bacteria y sus serotipos (22,52,53).

Distintos investigadores mexicanos colaboran con la red panamericana de seguimiento del desarrollo de resistencia de Streptococcus pneumoniae contra eritromicina, cloranfenicol, t rimetoprim-sulfametoxazol y vancomicina (SIREVA), cuyos reportes han demostrado la resistencia en aumento a t rimetoprim-sulfametoxazol y a eritromicina en 10 países latinoamericanos, incluido México, así como la nula resistencia a vancomicina (54).

La resistencia en aumento de S. pyogenes a eritromicina se demostró en una publicación reciente en la cual, además, se compararon aislamientos mexicanos con aquellos de Estados Unidos (55).

Staphylococcus aureus , estafilococos negativos para coagulasa

Otro patógeno de gran importancia para México ha sido S. aureus recuperado generalmente de aislamientos hospitalarios. Se ha descrito la evolución de un clon resistente a la meticilina, denominado M, en un hospital pediátrico de la Ciudad de México y cómo dicho clon fue reemplazado por el llamado clon Nueva York- Japón; por otra parte, también se describió el clon predominante resistente a meticilina (Nueva York-Japón) encontrado en un hospital de Guadalajara, el cual causó infecciones principalmente en pacientes adultos de servicios quirúrgicos como el de ortopedia, así como la resistencia del llamado clon USA 300 en nuestro país (56-58).

La diversidad de las estructuras cromosómicas mec en estafilococos negativos para coagulasa y su relación con la resistencia bacteriana, así como la presencia de esta variante cromosómica en distintos hospitales de la república mexicana, se publicó en el 2010, año en que tambien apareció el primer reporte en México de resistencia a linezolid en tres aislamientos de estafilococos negativos para coagulasa, resistencia desarrollada a través de la adquisición del gen Cfr encontrado en aislamientos del antiguo Hospital Civil de Guadalajara (59-61).

Enterococcus spp .

La descripción de la presencia de diversos Enterococcus spp. en México se inició en 1996 con el reporte de altos niveles de resistencia a gentamicina; en este reporte, originado en un hospital de atención terciaria con 200 camas de la Ciudad de México, se dio cuenta de 407 aislamientos de Enterococcus spp. recolectados entre 1990 y 1992, de los cuales 245 eran de pacientes hospitalizados y 162 de pacientes ambulatorios. En los aislamientos predominó Enterococcus faecalis (n=325) seguido de Enterococcus faecium (n=61). E. faecium demostró resistencia a ampicilina e imipenem en 59 % de los aislamientos (62). En el 2007 se reportó resistencia a vancomicina en estos patógenos y en el 2011 se halló resistencia de estas bacterias en Querétaro. Más recientemente, se estudió la relación entre Enterococcus spp. aislados de agua y de pacientes, y se observó que no existía similitud entre ellos y que los aislamientos clínicos presentaron mayor resistencia a los antibióticos que los provenientes del agua (63-65).

Tendencias generales de la resistencia

Diferentes autores mexicanos han contribuido a la descripción de tendencias de resistencia bacteriana a los antimicrobianos en diferentes casos, tal como la resistencia a quinolonas en Brucella spp. y la transferencia del gen de resistencia a quinolonas qnrA1 en E. coli (66,67). La resistencia de E. coli es la causante de diversas infecciones (68).

Otros autores han contribuido a la descripción de la evolución de la resistencia en diversos centros hospitalarios, incluidos hospitales de tercer nivel y hospitales de oncología (69-71).

Otra publicación describe también las tendencias comparativas de la resistencia de bacilos Gram negativos causantes de infecciones hospitalarias en dos hospitales mexicanos, y otra, la resistencia en los patógenos bacterianos del así llamado grupo ESKAPE (72,73).

Contribuciones en las redes internacionales

Son muchas las contribuciones de los investi gadores mexicanos a las redes internacionales que recopilan información y reportan sobre la resistencia bacteriana, tales como aquellas que reportan sobre la evolución de la resistencia en Haemophilus influenzae , la bacteriemia por Salmonella spp., los patógenos respiratorios o la resistencia a linezolid. También se destaca su participación en la red SENTRY (74-78).

Conclusiones

La contribución de los investigadores mexicanos al estudio del problema de la resistencia bacteriana a los antibióticos es extensa, con una tendencia a describir los mecanismos de resistencia en bacterias responsables de infecciones hospitalarias como las productoras de BLEE. La información publicada ha sido crucial para entender y controlar las infecciones hospitalarias causadas por patógenos multirresistentes.

Gracias a las contribuciones mencionadas, en nuestro país hemos identificado las tendencias de resistencia, así como la epidemiologia hospitalaria, el tipo de bacterias implicadas y su evolución (51,72).

Se describe ampliamente en la literatura la relación entre el uso de antimicrobianos y la resistencia bacteriana, aunque en nuestro país las investigaciones sobre este fenómeno tan complejo son escasas (3,8).

La información publicada y analizada en esta revisión es relevante para nuestro país, pero también puede ser de ayuda en otros países similares al nuestro, y es de particular importancia para países en donde la llegada de un portador mexicano de este tipo de microorganismos pueda causar problemas locales (79).

Ninguno de los autores tiene conflicto de intereses con respecto a los datos mencionados en el artículo.

La investigación no requirió financiación.

Correspondencia: Eduardo Rodríguez-Noriega, Instituto de Patología Infecciosa y Experimental, Centro Universitario Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara, Calle Hospital 308, Col. El Retiro, 44280 Guadalajara, Jalisco, México gocolima@gmail.com

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