ARTÍCULO DE REVISIÓN

¹ MD. Residente Reumatología, Universidad Nacional de Colombia.
² MD. Residente Reumatología, Universidad Nacional de Colombia.
³ MD. Especialista en Reumatología. Profesor titular Facultad de Medicina, Universidad Nacional.
⁴ MD. Especialista en Reumatología. Profesor asociado Facultad de Medicina, Universidad Nacional.
⁵ Internista-Reumatólogo. Venezuela.

Recibido: Abril 05 de 2010 Aceptado: Mayo 18 de 2010

Presentamos un artículo de revisión sobre las enfermedades autoinflamatorias, narrando su origen histórico y describiendo la estructura proteica y molecular del Inflamosoma, la clasificación actual de los trastornos autoinflamatorios y una descripción de las características inmunogenéticas y clínicas más sobresalientes de cada enfermedad.

Palabras clave: enfermedades autoinflamatorias, inflamosoma, inflamosomopatías, criopirina.

We present a review article on the autoinflammatory diseases, narrating its historical origin and describing the protein and molecular structure of the Inflammasome, the current classification of the autoinflammatory diseases and a description of the immunogenetics and clinical characteristics more important of every disease.

Key words: autoinflammatory diseases, inflammasome, inflammasomopathies, cryopyrin.

Las enfermedades autoinflamatorias (EAI) se caracterizan por la presentación de brotes periódicos de inflamación sistémica que comprometen varios tejidos como articulaciones y sistemas como el gastrointestinal, el neurológico y la piel. A diferencia de las enfermedades autoinmunes (órgano específicas y no órgano específicas), no se asocian a una respuesta celular T con antígenos definidos, ni a altos títulos de anticuerpos; pero la agrupación de estas enfermedades probablemente está relacionada con el sistema inmune innato. Las manifestaciones febriles y reumáticas son comunes y pueden comprometer cualquier articulación o partes del sistema musculoesquelético. También, pueden simular patologías autoinmunes, infecciosas y neoplásicas.

El término criopirinopatía es usado comúnmente para designar a los desórdenes autoinflamatorios, pero en nuestro concepto no es apropiado porque estas enfermedades no sólo se asocian a mutaciones del gen de las pirinas, sino que existen múltiples alteraciones en diversos genes, asociadas a las enfermedades autoinflamatorias.

El concepto de enfermedad autoinflamatoria fue propuesto en 1999 por el equipo de Daniel Kastner (especializado en el estudio de enfermedades hereditarias caracterizadas por fiebres intermitentes); diez años después, el mismo Kastner, en vista de la diversidad de enfermedades similares que se estaban describiendo a nivel genético, planteó con expectación el concepto de "Horror autoinflamatorio", opinión muy similar a la planteada por Paul Ehrlich en 1897 sobre el "Horror autotóxico" para describir el inicio del concepto de autoinmunidad, el cual no fue entendido hasta más de medio siglo después¹. Con el advenimiento y desarrollo de la biología molecular, en los últimos diez años se ha descrito una serie de patologías autoinflamatorias, que es nuestro deber detectar y diagnosticar. La nosología de las EAI ha avanzado rápidamente al reconocer enfermedades derivadas de variantes genéticas del sistema inmune innato. Los estudios moleculares de los mecanismos implicados en la génesis de estas patologías han desbordado los aspectos genéticos e inmunológicos, por lo que se ha planteado una clasificación de acuerdo a los mecanismos moleculares y funcionales¹ (Tabla 1).

El origen de las EAI debe ser muy antiguo; posiblemente se remonta a los tiempos bíblicos, en los inicios de los pueblos de Israel, Palestina, Egipto, Turquía, Líbano, Siria y los países del área del Mediterráneo. La primera de estas enfermedades que se conoce es la Fiebre Mediterránea Familiar y el efecto del gen fundador a nivel de los genes V726A y M694V, originados en ancestros comunes que vivieron aproximadamente hace 2500 años en el área oriental del Mediterráneo (Figura 1). Posiblemente esta mutación originó un retraso en la aparición o reconocimiento de la enfermedad, porque esta solamente se empezó a describir en el año de 1908 por Janeway y Mosenthal, en una niña de origen judío que presentó dolor abdominal y fiebre. Los estudios se han centrado en las mutaciones del dominio de las Pirinas, que son comunes en poblaciones ancestrales del Mediterráneo y para ello se ha analizado el dominio de la Pirina B30.2/SPRY, el cual no se conserva en las especies inferiores, sugiriendo que estas mutaciones son de reciente aparición.

Dada la importancia de la IL-1β en los procesos que median la inflamación, no es inesperado que la desregulación de la activación del Inflamosoma esté relacionada con la patogénesis de una variedad de enfermedades inflamatorias. Las mutaciones en los genes que codifican los componentes del Inflamasoma, y de aquellos asociados al mismo, están implicadas en patologías como los síndromes febriles periódicos, Vitíligo y enfermedad de Crohn. Además, la producción de IL-1β dependiente del inflamosoma, está involucrada en la patogénesis de gota, pseudogota, asbestosis, silicosis y enfermedad de Alzheimer⁵. Las mutaciones autosómicas dominantes en NLRP3 están asociadas con un grupo de raros desórdenes autoinflamatorios, incluyendo el Síndrome Autoinflamatorio Familiar inducido por frío, el Síndrome de Muckle-Wells y el Desorden Inflamatorio Multisistémico de Inicio Neonatal/NOMID [llamados en conjunto Síndromes Periódicos Asociados a Criopirina/NLRP3 (CAPS) o Criopirinopatías]; los cuales comparten características clínicas dadas por episodios febriles recurrentes, rash y artropatías. Las enfermedades asociadas a mutaciones de NLRP3, resultan por la amplificación de la actividad de la caspasa-1 y secreción de IL-1β, causadas por activación constitutiva del Inflamosoma NLRP3⁸. Los síndromes febriles periódicos hereditarios están genéticamente determinados y transmitidos acorde a las leyes mendelianas. Los ataques de fiebre e inflamación ocurren repetidamente, en ausencia de una causa detectable. Otros ejemplos incluyen: Síndrome Periódico Asociado al receptor de TNF (TRAPS), Síndrome Hiper Ig-D (HIDS) y la Fiebre Mediterránea Familiar (FMF) (Figura 2)¹⁴.

El nombre de la proteína Criopirina (NLRP3), fue dado por la asociación de síntomas desencadenados por la exposición al frío en algunos pacientes (cryo) y la región invariable N-terminal de aproximadamente 90 aminoácidos, del dominio piridina. A través de este dominio, tanto la NLRP3 como la Pirina, interactúan con una proteína adaptadora denominada ASC (proteína speck-like asociada a la apoptosis). La NLRP3 pertenece a la familia de las proteínas NLR (dominio ligando de nucleótidos que contiene repeticiones ricas en leucina). Las repeticiones ricas en leucina C-terminal, han sido implicadas en la detección de componentes bacterianos, lo cual sugiere un papel de la familia NLR en la respuesta inmune innata y la activación del Inflamosoma; llevando a las investigaciones a relacionar las mutaciones del NLRP3 con alteraciones en la producción de IL-1β, en este grupo de enfermedades^1,15. También ha sido señalado cómo las mutaciones del NLRP3 se saltan el requerimiento de ATP en la producción de IL-1β, evitando la necesidad de unión entre el dominio NACHT y el ATP ligando, mecanismo implicado en algunas Criopirinopatías¹⁶. Dada la sobreexpresión de IL- 1β por las mutaciones del NLRP3 en este grupo de enfermedades, se han probado con éxito medicamentos antagonistas del receptor de IL-1 como Anakinra, con importantes efectos en la mejoría clínica del NOMID/CINCA, disminuyendo el rash, la meningitis aséptica y la inflamación coclear (Figura 2)¹⁷.

Inflamosomopatías extrínsecas

Fiebre Mediterránea Familiar (FMF): está caracterizada por episodios entre 1 a 3 días, dados por fiebre con peritonitis estéril, inflamación pleural, artritis, rash y en algunas ocasiones desarrollo de amiloidosis sistémica. A pesar de que la FMF es el prototipo de enfermedad autoinflamatoria, la mutación causante de la enfermedad que afecta la producción de IL-1β puede ser primariamente extrínseca al Inflamosoma. El gen denominado MEFV que codifica para la proteína Pirina está afectado por las mutaciones que causan la FMF. Dado que en ocasiones se ha encontrado una sola mutación en el gen de la Pirina, es probable que estén implicados mecanismos de herencia poligénica. La Pirina también es conocida como TRIM20 y hace parte de una familia más grande denominada proteínas TRIpartite Motif (TRIM), implicadas en el reconocimiento de patógenos y en la regulación transcripcional de sistemas de la inmunidad innata. El fragmento Pirina N-terminal parece activar el factor nuclear kappa B (NF-κB) a través del incremento de la degradación mediada por calpaína del inhibidor kappa B-α. La Pirina también interactúa con la proteína adaptadora ASC, caracterizando posibles mecanismos moleculares implicados en la FMF, tanto inhibiendo la activación de la IL-1β compitiendo con la caspasa-1 por la ASC, como por sí misma formando un complejo inflamosomal1. Otro hallazgo interesante es cómo la Pirina interactúa con la tubulina y los microtúbulos, explicando la eficacia reportada con el uso de Colchicina en FMF (Figura 2)¹⁸.

Síndrome de Artritis Piógena con Pioderma Gangrenoso y Acné (PAPA): es un desorden autoinflamatorio hereditario de la piel y las articulaciones para el cual hay una clara evidencia de un importante pero no exclusivo papel patogénico de la IL-1β. Las familias afectadas presentan artritis recurrente, líquido sinovial inflamatorio pero estéril y manifestaciones cutáneas tales como pioderma gangrenoso y acné cístico severo. La mutación responsable de esta condición heredada de forma dominante se encuentra en la proteína-1 ligando CD2 (CD2BP1), usualmente denominada como proteína-1 interactuante con fosfatasa treonina serina prolina (PSTPIP1), que a su vez interacciona con la proteína tirosina fosfatasa PEST (PTP-PEST). Las mutaciones de PSTPIP1 disminuyen su afinidad por la PTP-PEST en el síndrome PAPA. Otros trabajos establecen cómo mutaciones de PSTPIP1 conducen a una fuerte interacción con la Pirina, produciendo disminución por el PTPPEST ligando y finalmente asociándose al síndrome PAPA por incremento en la producción de IL-1β^1,19. Por otra parte, el dominio de la Pirina ligado a PSTPIP1 es un autoinhibidor de la ASC ligando y previene la formación del Piroptosoma, el cual puede promover la muerte celular y la liberación de citocinas proinflamatorias como la IL-1β en las mutaciones asociadas al síndrome PAPA²⁰. La PSTPIP1 también se expresa en células T, sugiriendo que la enfermedad puede, en cierta forma, darse por la activación inapropiada de la respuesta inmune adaptativa (Figura 2)¹.

Osteomielitis Multifocal Crónica Recurrente (CRMO), Síndrome de Majeed, Síndrome Osteítis Hiperostosis Pustulosis Acné Sinovitis (SAPHO), Deficiencia del Receptor de Antagonista de IL-1 (DIRA): el CRMO usualmente se presenta en edades tempranas de la vida (alrededor de los 10 años de edad), caracterizándose por dolor óseo, lesiones líticas en la radiografía e infiltrado inflamatorio óseo sin gérmenes con o sin fiebre. El síndrome SAPHO se expresa clínicamente por las condiciones abreviadas en su acrónimo. Tanto el CRMO como el SAPHO probablemente hacen parte de la gama de un mismo desorden. Una forma autosómica recesiva de CRMO con anemia diseritropoyética, causada por mutaciones en el gen LPIN2, es conocida como síndrome de Majeed. El LPIN2 está relacionado con la regulación de la respuesta inmune innata; por tanto, las mutaciones asociadas a LPIN2 pueden provocar un disturbio en la función protectora de los macrófagos contra el estrés oxidativo, llevando a daño tisular^1,21. Otros estudios en modelos murinos han llevado a relacionar el gen PSTPIP2 con la presentación esporádica de CRMO por la prueba de desequilibrio de la transmisión¹. Por otra parte, mutaciones del gen IL1RN, que codifica para el antagonista del receptor de IL-1, están asociadas a un desorden autoinflamatorio autosómico recesivo denominado como DIRA, caracterizado clínicamente por inicio neonatal de osteomielitis multifocal estéril, periostitis y pustulosis (Figura 2)²².

Síndrome de Fiebre Periódica con Hiperinmunoglobulinemia D (HIDS) y deficiencia de Cinasa Mevalonato (MKD): la enzima cinasa mevalonato es expresada ubicuamente y convierte el ácido mevalónico a ácido 5-fosfomevalónico, que cataliza un paso temprano en la vía de la biosíntesis para el colesterol e isoprenos no esteroles²³. Las mutaciones en ambos alelos del gen que codifican para la enzima llevan a aciduria mevalónica, fiebre recurrente, retardo mental y muerte temprana. En el HIDS existe aproximadamente un 5% de función residual de la enzima y estos pacientes tienen fiebre recurrente, linfadenopatía, dolor abdominal y rash; posiblemente explicado porque las concentraciones tóxicas de ácido mevalónico y biosíntesis deficiente de isoprenoides llevan a perturbaciones en las vías de señalización y a apoptosis alterada de los linfocitos. Otras investigaciones han sugerido que la deficiencia de isoprenoides provocada por el trastorno en la cinasa mevalonato conduce a aumento de la actividad de la caspasa-1 e incrementa la producción de IL-1β (Figura 2)^1,24.

Inflamosomopatías complejas/adquiridas

Gota/Pseudogota: son enfermedades reumáticas comunes, causadas por el depósito de cristales de urato monosódico y pirofosfato de calcio dihidratado en el tejido articular y periarticular. En tales patologías, el NLRP3 tiene un papel fundamental en el desarrollo de las complicaciones inflamatorias dadas por el depósito de microcristales, los cuales incrementan la activación de la caspasa-1 y la secreción de IL-1β de los macrófagos estimulados¹². Los anteriores hallazgos son consistentes con la mejoría clínica experimentada por algunos pacientes cuando son tratados con inhibidores del receptor de IL-1¹³.

Síndrome de Schnitzler: es una enfermedad posiblemente mediada por el sistema inmune innato, la cual está característicamente asociada a gammapatía monoclonal Ig M y en ocasiones a dolor óseo y a alteraciones radiológicas. Tiene una edad media de inicio a los 51 años y otros hallazgos que incluyen la presencia de urticaria, fiebre intermitente, artralgias, artritis, linfoadenopatía y elevación de reactantes de fase aguda, evocan a las Criopirinopatías. Las investigaciones sugieren una gran influencia de citocinas proinflamatorias del sistema inmune innato y el beneficio terapéutico de la inhibición de la IL-1β¹.

Desórdenes de la activación del Factor Nuclear kappa B (NF-κB)

Síndrome Blau (BS): la condición se caracteriza por uveítis granulomatosa, artritis, rash y camptodactilia. El síndrome Blau está dado por mutaciones en el NOD2 heredadas dominantemente, cuyo blanco es el dominio NBD/NACHT de la proteína NLRP3, que resultan en la sobreactivación del NF-κB y posiblemente en alteración del procesamiento de ATP (Figura 2)^1,25.

Desórdenes en el plegamiento de proteínas en el Sistema Inmune Innato

Síndrome Periódico Asociado al Receptor TNF (TRAPS): es producido por una mutación en el gen TNFRSF1A que codifica para el receptor TNF-1 y es heredada dominantemente. Los pacientes con TRAPS experimentan episodios febriles prolongados, dolor abdominal severo, pleuritis, artritis, rash migratorio con fascitis subyacente, edema periorbitario y eventualmente desarrollan amiloidosis sistémica. Las mutaciones del TNFRSF1A asociadas al TRAPS afectan la región extracelular del receptor y en algunos casos los residuos de cisteína que participan en los enlaces disulfuro, resultando en un fenotipo con alto riesgo de amiloidosis²⁶. Las mutaciones pueden llevar a un defecto en la habilidad de las metaloproteinasas para clivar el TNFR1 de la membrana celular, disminuyendo la inactivación del receptor y permitiendo el estímulo repetido sobre el mismo. Otros datos sugieren que la acumulación de TNFR1 mutante resulta en la activación espontánea de las MAPK, llevando a las células a ser más susceptibles a los estímulos inflamatorios; tanto así que algunos pacientes con TRAPS se han beneficiado con la administración de un anti-TNF como la proteína dimérica de fusión Etanercept¹.

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