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La tuberculosis es un problema de salud pública a nivel mundial debido, entre otras razones, al incremento de pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) que la adquieren 1. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que un tercio de la población mundial está infectada por Mycobacterium tuberculosis2. Según la OMS, en el 2014 se presentaron 9,6 millones de casos nuevos de tuberculosis en el mundo, lo que equivale a una incidencia mundial de 133 casos por 100.000 habitantes 3. En Colombia, la enfermedad representa una importante carga para el Sistema General de Seguridad Social en Salud 4, agravada por el aumento de la prevalencia de pacientes con HIV/sida.
Al igual que ocurre con la tuberculosis, el HIV/sida sigue siendo uno de los problemas más graves de salud pública en el mundo, especialmente en los países de ingresos bajos o medios 3. La infección por HIV se considera el principal factor de riesgo para desarrollar la tuberculosis y esta, a su vez, es el principal marcador de pronóstico del HIV y el cuadro oportunista más comúnmente asociado con la infección por este virus que, además, incrementa su morbilidad 5-7.
Se estima que, a nivel mundial, 36,9 millones de personas estaban infectadas con el HIV a finales del 2014 3. En Colombia, esta infección aporta cada vez más casos al año; según datos reportados al Sistema Nacional de Vigilancia en Salud Pública (Sivigila), entre 1985 y 2013 se notificaron 92.379 casos de HIV/sida, con una incidencia de 17,4 casos por 100.000 habitantes 8; hasta diciembre de 2015 se notificaron 11.606 , 783 de ellos mortales 9.
En pocos estudios se han determinado los factores asociados a la infección concomitante con micobacterias y HIV. En el 2006, Peñuela-Epalza, et al., reportaron una asociación estadísticamente significativa entre la presencia simultánea de tuberculosis y enfermedades oportunistas previas o presentes, la farmacodependencia, el índice de masa corporal (IMC) y la baja proporción de pacientes en tratamiento antirretroviral 10. En otro estudio realizado en Chile en el 2008, se reportó una asociación entre la tuberculosis, una cantidad de linfocitos T CD4+ menor de 200 células/μl y una elevada carga viral, en pacientes mayores de 40 años de edad 11, en tanto que, en un estudio en Brasil, se informó que las prevalencias de tuberculosis estaban más asociadas al uso de drogas inyectables, la baja escolaridad y edades menores de 40 años 12.
En este contexto, el objetivo del presente estudio fue determinar la prevalencia y los factores asociados con la presencia concomitante de tuberculosis y micobacteriosis en personas con HIV/sida atendidas en los hospitales Simón Bolívar y Santa Clara de Bogotá.
Materiales y métodos
Se hizo un estudio descriptivo de corte transversal. Se vincularon al estudio 356 pacientes mayores de 18 años de edad positivos para HIV, atendidos en los programas de HIV y de tuberculosis de los hospitales públicos Simón Bolívar y Santa Clara de Bogotá, entre octubre del 2014 y noviembre del 2015.
Los datos demográficos y clínicos se recolectaron mediante una encuesta hecha a cada uno de los pacientes. Se tomaron 1.313 muestras, 854 (65 %) pulmonares y 459 (35 %) extrapulmonares. Se hicieron 947 baciloscopias, 456 cultivos en los siguientes medios: tubo indicador de crecimiento micobacteriano (Mycobacteria Growth Indicator Tube, MGIT), de Löwenstein-Jensen (LJ) y el Stonebrink modificado por Giraldo (STG), así como 712 hemocultivos (dos por paciente). Con excepción de las biopsias parafinadas, en todas las muestras se utilizó la tinción de Zielh-Neelsen (ZN) para la detección de bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR), y se leyeron e interpretaron siguiendo las normas establecidas por la Organización Panamericana de la Salud 13. Todas las muestras se analizaron utilizando métodos fenotípicos y moleculares (figura 1).
En cuanto al componente descriptivo, se utilizaron medianas con su correspondiente medida de dispersión (rango intercuartílico, RIC) en el caso de las variables continuas, y porcentajes en el de las variables categóricas. En la comparación de variables entre grupos (pacientes infectados Vs. no infectados), se utilizaron pruebas exactas de Fisher para comparar porcentajes, y pruebas de sumas de rangos para la comparación de medianas. Las pruebas de hipótesis se evaluaron estableciendo un nivel de significación de 0,05.
Para el análisis de las variables asociadas a infección, se efectuó inicialmente un cálculo de razones de probabilidad (odds ratio, OR) crudas y, posteriormente, se hizo un modelado con regresión logística para calcular los estimadores ajustados. Como paso final del modelado, se efectuaron procesos de selección de variables basados en el método “paso a paso” (stepwise), con una probabilidad de entrada de 0,15. Los análisis se realizaron con el programa Stata 13TM.
El estudio fue aprobado por los comités de ética de los hospitales participantes y de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia. Todos los pacientes que aceptaron participar en el estudio firmaron el consentimiento informado aprobado previamente por el comité de ética. Todos los consentimientos informados y las encuestas se mantienen en archivos físicos conservados bajo custodia del Departamento de Microbiología de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional, con el fin de mantener el anonimato de los pacientes.
Resultados
Características demográficas
Se incluyeron 356 pacientes, de los cuales 289 (81,2 %) eran hombres y 67 (18,8 %) mujeres (relación hombre/mujer de 4,4:1). La media de edad fue de 36,5 años, con un rango de 18 a 72 años. Se atendieron 231 (64,4 %) personas en el Hospital Simón Bolívar y 125 (35,6 %) en el Hospital Santa Clara. Del total de 356 pacientes, 254 (71 %) se encontraban hospitalizados en el momento de su inclusión, 50 (14,0 %) eran habitantes de calle y 8 (2,3 %) se encontraban privados de la libertad (cuadro 1).
Cuadro 1 Caracterización demográfica de la población de estudio (N=356)
SGSSS: Sistema General de Seguridad Social en Salud; Sisbén: Sistema de Identificación de Potenciales Beneficiarios de Programas Sociales
Con respecto a los hábitos de los pacientes, se encontró que 60,2 % de ellos consumía sustancias psicoactivas, 55,2 % fumaba cigarrillo y 58,7 % consumía bebidas alcohólicas (cuadro 2).
Las enfermedades previas más frecuentes en los participantes en el estudio (N=356), fueron: hepatitis (87; 24,5 %), discriminada en hepatitis A (54 %), hepatitis B (33,3 %) y hepatitis C (3,4 %); pneumocistosis (30; 8,4 %); criptococosis (21; 5,9 %); coccidiosis intestinal (6; 1,7 %); candidiasis (40; 11,2 %); toxoplasmosis (33; 9,3 %); infección por citomegalovirus (20; 5,6 %); neumonía (17; 4,8 %), y enfermedades de transmisión sexual (ETS) (154; 43,3 %).
Las 154 ETS reportadas fueron: sífilis (94; 60,0 %); uretritis gonocócica (42; 27,3 %); condilomatosis (31; 20,1 %); herpes de tipo II (25; 16,2 %), y balanitis (1; 0,6 %).
Por otra parte, 21 (5,9 %) de los 356 pacientes manifestaron haber padecido cáncer, y el 61,9 % (13/21) de ellos había presentado sarcoma de Kaposi. El 17,7 % de los participantes había tenido tuberculosis previamente, y 85,7 % de ellos había iniciado el tratamiento antituberculoso, aunque solo el 44 % lo había terminado.
Además, se obtuvo información sobre la carga viral y el conteo de linfocitos T CD4+ de 280 (78,7%) de los 356 pacientes, con rangos de 1,30 a 6,68 copias (log10) y una mediana de 4,4 copias para la carga viral, y de 0 a 1.100 células/μl y una mediana de 136 células/μl para los linfocitos T CD4+; 61 % de los pacientes habían registrado conteos de linfocitos T CD4+ menores de 200 células/μl (cuadro 3).
* Para la variable de CD4+, el total de la población fue de 280.
** Para la variable de tratamiento antirretroviral, la población fue de 356
Durante el estudio fallecieron 52 (14,6 %) de los 356 pacientes, de los cuales 19 (36,5 %) fueron diagnosticados con tuberculosis mediante alguno de los métodos evaluados, tres (5,3 %) sufrieron micobacteriosis y uno (1,9 %) presentó coinfección por M. tuberculosis y micobacterias no tuberculosas.
Infección por micobacterias
La frecuencia de la tuberculosis fue de 19,9 % (IC95%: 15,91-24,47 %). Inicialmente, se evaluó la asociación entre esta enfermedad y cada una de las variables de estudio de manera independiente. Para evaluar la asociación con variables categóricas, se empleó la prueba exacta de Fisher y, para las continuas, pruebas de rango con signo. Se fijó un nivel de significación de 5 % para todas las pruebas.
Los factores con asociación estadísticamente significativa para la tuberculosis fueron el conteo de linfocitos T CD4+ (p=0,003), el tratamiento antirretroviral de gran actividad (p=0,017), el IMC (p=0,000), el consumo de sustancias psicoactivas (p=0,029) y la carga viral (p=0,008). Las demás características no tuvieron asociación con la tuberculosis (cuadro 4).
Cuadro 4 Evaluación de estimadores crudos de asociación (odds ratio, OR) mediante análisis de regresión logística
SGSSS: Sistema General de Seguridad Social en Salud; IMC: índice de masa corporal
La frecuencia de la infección por micobacterias no tuberculosas fue de 3,93 % (IC95% 2,16-6,51 %), con predominio del complejo M. avium (81,3 %), en tanto que en nueve de 16 aislamientos (56 %) se identificó M. avium y, en cuatro de 16 (25 %), M. intracellulare; también, se identificó un aislamiento (1/16; 6 %) con M. parascrofulaceum de tipo 1, otro (6 %) con M. terrae de tipo 1 y otro (6 %) con Mycobacterium sp. Se encontró asociación solamente con un IMC menor de 18,5 kg/m2 (p=0,026) y con el conteo de linfocitos T CD4+ (p=0,043).
En el análisis de regresión logística, primero se evaluaron los estimadores crudos de asociación (odds ratio, OR) y, posteriormente, se analizaron en un modelo de asociación. Con los estimadores analizados individualmente, se evidenció una diferencia estadísticamente significativa en el conteo de linfocitos T CD4+, el tratamiento antirretroviral, un IMC menor de 18,5 kg/m2 y el consumo de sustancias psicoactivas.
En la evaluación de los estimadores ajustados (es decir, los OR que evaluaban la asociación entre la tuberculosis y cada variable teniendo en cuenta el efecto de las demás variables en el modelo), se encontró que el único coeficiente que resultó significativo en el modelo ajustado fue el IMC bajo (cuadro 5). Al emplear el modelo para seleccionar los mejores predictores del resultado (tuberculosis) con un método “paso a paso” y probabilidad de entrada de 0,15, solamente quedó seleccionada la variable del IMC, pues la tuberculosis fue 4,48 veces más frecuente entre quienes tenían un IMC bajo después de ajustar por las demás variables incorporadas en el modelo.
Cuadro 5 Modelo de regresión logística ajustado mediante la variable de tuberculosis
SGSSS: Sistema General de Seguridad Social en Salud; IMC: índice de masa corporal
Con el modelo de regresión logística para la variable de tuberculosis o micobacteriosis (infecciones producidas por micobacterias no tuberculosas), considerada positiva si el paciente tenía alguna de las dos, se encontró que un IMC bajo y el consumo de alcohol presentaban diferencias significativas (no se muestran los datos). Con el método “paso a paso” y una probabilidad de entrada de 0,15, en el modelo para seleccionar los mejores predictores del resultado (tuberculosis o micobacteriosis no tuberculosas), quedaron seleccionadas las variables de IMC y de conteo de linfocitos T CD4 (cuadro 6).
Cuadro 6 Método “paso a paso” con probabilidad de entrada de 0,15
MNT: micobacterias no tuberculosas; IMC: índice de masa corporal
Esto indica que la presencia de una u otra infección era 3,75 veces más frecuente entre quienes tenían un IMC bajo, después de ajustar por las demás variables incorporadas en el modelo. Además, era dos veces más frecuente entre quienes registraban valores de CD4 menores de 50 células/μl, en comparación con quienes tenían valores mayores de 500 células/μl, después de ajustar por el efecto de las demás variables; en tanto que era 1,6 veces más frecuente en aquellos con valores de CD4 entre 50 y 200 células/μl, en comparación con quienes tenían valores mayores de 500 células/μl, después de ajustar por el efecto de las demás variables.
No fue posible efectuar el “paso a paso” en la selección de los mejores predictores de resultado para las micobacteriosis no tuberculosas, debido a la baja prevalencia y la poca asociación obtenidas.
Discusión
La epidemia del HIV se sigue expandiendo de forma significativa, especialmente cuando se asocia con la tuberculosis. Según la OMS, actualmente, en el mundo, un tercio de los 38,6 millones de personas infectadas por el HIV, también presentan tuberculosis, y tienen un mayor riesgo de padecer la enfermedad activa y fallecer por esta causa 14. De allí la importancia de realizar estudios que permitan generar estrategias para disminuir la morbimortalidad y los costos de su atención, y que promuevan la integración de los programas de HIV y tuberculosis, ya que tienden a funcionar por separado 15.
La tuberculosis es la infección oportunista más común en personas infectadas por el HIV y es la causa principal de muerte en pacientes de países de ingresos bajos y medios, antes y durante el tratamiento antirretroviral 16. El HIV es el factor de riesgo más significativo para la tuberculosis 17.
En el presente estudio se encontró una mayor proporción de hombres menores de 40 años, lo cual coincide con lo reportado previamente tanto para la tuberculosis como para el HIV 3,10,18-21. El 27 % de la población de este estudio se encontraba en estado de desnutrición, dato similar al reportado por Peñuela, et al., de 32 % 10, aunque mucho menor del 54 % registrado por Taha, et al., en Etiopía en el 2011 22.
El 77 % de la población estudiada refirió haber padecido infecciones oportunistas asociadas con la infección por HIV, tales como ETS, enfermedad diarreica aguda, candidiasis y pneumocistosis, en una proporción mucho mayor que la reportada por Peñuela, et al., de 28 % 10, lo cual podría deberse a la infección por HIV propiamente, pero además, al hecho de que muchos de los pacientes del presente estudio eran habitantes de calle, personas en situación de desplazamiento forzoso y personas de bajos recursos.
En el 19,9 % se diagnosticó tuberculosis, porcentaje mucho mayor que el estimado por la OMS para el 2014, de 12 %, y que los encontrados en estudios previos en Cali, Armenia y Bogotá, los cuales no superaban el 8 % 19,20,23,24. Esta diferencia puede atribuirse a que en el presente estudio se utilizaron no solamente métodos fenotípicos sino también genotípicos, los cuales se consideran más sensibles para el diagnóstico de la tuberculosis.
Aunque en países de alta prevalencia de tuberculosis, como Tanzania, Japón y China, se presenta una prevalencia de micobacteriosis no tuberculosas entre 30 y 60 %, en Colombia la cifra es considerablemente menor 25-27. En este estudio se obtuvo una prevalencia de micobacteriosis no tuberculosas de 3,9 %, menor que la reportada en un estudio de 1999 en Cali, de 4,5 % 19, y en dos realizados en Bogotá por Murcia, et al., uno en 1995, de 8,6 % 23, y otro en 1999, de 4 % 20. Debe resaltarse que en el 1996 aún no se aplicaba en el país el tratamiento antirretroviral.
En el presente estudio se registró una asociación estadísticamente significativa entre el conteo de linfocitos T CD4+ y la tuberculosis, igual que en varios estudios de Chile 11, Cuba 12, Etiopia 22 y Brasil 28, en tanto que en un estudio de Barranquilla esta asociación no se evidenció 10. Es claro que un bajo conteo de linfocitos T CD4+ es un factor predisponente para la adquisición de infecciones oportunistas que, como la tuberculosis, si no se tratan oportunamente, empeoran la calidad de vida de los pacientes y aumentan el número de muertes prematuras. Por otro lado, el incumplimiento del tratamiento antirretroviral es un factor asociado con un bajo conteo de linfocitos T CD4+, condición que incrementa el deterioro de los pacientes debido a su asociación con infecciones oportunistas subyacentes.
Por otra parte, la asociación entre la tuberculosis y el IMC, el consumo de sustancias psicoactivas y la ausencia de tratamiento antirretroviral, fue similar en este estudio a la hallada en otros 10,22.
En los pacientes evaluados en los dos hospitales públicos de Bogotá y seleccionados mediante, por lo menos, un método diagnóstico, se evidenció una asociación de 23 % entre micobacterias (tuberculosis y micobacteriosis) y el HIV. Además, los resultados evidenciaron una asociación estadísticamente significativa entre la tuberculosis y el conteo de linfocitos TCD4+, la carga viral, el tratamiento antirretroviral y el índice de masa corporal.
En las micobacteriosis (infecciones causadas por micobacterias no tuberculosas), solamente se presentó asociación estadísticamente significativa con el IMC y el conteo de linfocitos CD4+.
