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INTRODUCCIÓN
Los gliomas difusos corresponden aproximadamente al 25 % de tumores primarios del sistema nervioso central 1-3. La epilepsia es una forma de presentación frecuente en estos tumores y la mayoría de gliomas de bajo grado así como un gran porcentaje de gliomas de alto grado desarrollan epilepsia en la historia natural de la enfermedad 4,5. El uso de anticonvulsivantes permite el control de la epilepsia en el 80 % de pacientes con gliomas 6. Adicionalmente, los tratamientos oncológicos tienen un efecto sobre el control del crecimiento tumoral y esto a su vez puede llevar a la disminución de crisis epilépticas, cuando las mismas hacen parte de la sintomatología de la lesión. La radioterapia se ha relacionado con un efecto en la disminución de crisis convulsivas en 70 % de los pacientes y la terapia con temozolomida en aproximadamente 50 % de pacientes en gliomas de bajo grado 7,8. En consecuencia, se ha propuesto que dentro de los criterios de respuesta al tratamiento oncológico en gliomas de bajo grado, a parte de las características radiológicas y el estado de funcionalidad del paciente, se adicione el control de las convulsiones 9.
A pesar de dichos tratamientos, el uso de politerapia anticonvulsivante en los pacientes con gliomas es necesaria en aproximadamente 1/3 de casos. Las alteraciones neu-rocognitivas existentes en pacientes con gliomas pueden empeorarse por el uso de múltiples anticonvulsivantes 10. Es necesario identificar los pacientes con mayor probabilidad de farmacorresistencia para optimizar el manejo y seguimiento, disminuyendo el riesgo de aparición de estos efectos adversos.
PACIENTES Y MÉTODOS
Se presenta un estudio tipo serie de casos descriptivo y retrospectivo mediante la revisión de las historias clínicas de consulta externa de neurología entre agosto 2014 y enero 2016. Fueron incluidos en el análisis los pacientes adultos con diagnóstico de glioma grado II, III y IV con confirmación histológica según la clasificación de tumores de sistema nervioso de la OMS versión 2007 11. Se evaluaron las características epidemiológicas, clínicas, radiológicas y terapéuticas. Se consideró epilepsia sintomática la presentación de una o más convulsiones secundarias a lesión estructural cerebral por glioma. El tratamiento anticonvulsivante se consideró como monoterapia (1 medicamento) o politerapia (2 o más medicamentos). Se realizó análisis mediante estadística descriptiva y se utilizó el test exacto de Fisher para comparación de variables.
RESULTADOS
Se incluyeron 42 pacientes (edad promedio 41 años) con diagnóstico de glioma difuso. Mediante la clasificación de tumores del sistema nervioso central de la OMS, versión 2007 11, se reportaron 15 gliomas grado II (7 astrocito-mas, 4 oligodendrogliomas, 2 gliomas mixtos, 2 gliomas no especificados) y 27 gliomas de alto grado (14 glioblastoma, 8 astrocitoma III, 3 oligodendroglioma anaplásicos, 2 gliomas mixtos anaplásicos) (tabla 1) (figura 1).
Tabla 1 Características clínicas de pacientes con gliomas cerebrales y relación con respuesta a anticonvulsivantes.
Figura 1 Imagénes de resonancia magnética cerebral de casos ilustrativos de diferentes tipos de gliomas cerebrales. Panel superior: secuencias T2-Flair ilustrando el aspecto radiológico de gliomas difusos de bajo grado. Panel inferior secuencias T1-gadolinio de pacientes con gliomas de alto grado.
Durante la evolución de la enfermedad se reportaron convulsiones en 36 (85 %) pacientes. Las convulsiones fueron la manifestación clínica inicial en 28 (66 %) de casos siendo más frecuente en gliomas de bajo grado (93 % bajo grado vs. 51 % alto grado, p=0.07). Solo un 15 % de casos no habían tenido convulsiones durante el periodo de observación.
El uso de monoterapia anticonvulsivante fue reportada en 23 casos (63 %). Sin embargo, 13 pacientes requirieron manejo con politerapia (2 o más anticonvulsivantes). Los medicamentos más utilizados fueron levetiracetam (22 pacientes), ácido valproico (9 pacientes), carbamazepina (8 pacientes) y fenitoina (3 pacientes).
En el grupo de gliomas de bajo grado solo 40 % respondieron a terapia con 1 solo medicamento requiriendo polite-rapia más frecuentemente que los gliomas de alto grado (9 de 15 bajo grado vs. 4 de 21 alto grado, p=0,01). La epilepsia en gliomas de alto grado fue tratada con monoterapia en 80 % (17 de 21 pacientes) y el levetiracetam fue anticonvulsivante más utilizado. Como tratamiento oncológico el 75 % de los pacientes con gliomas de alto grado recibieron tratamiento con temozolomida justificando el uso de anticonvulsivantes sin efecto sobre la función de las enzimas hepáticas.
Dado el diseño retrospectivo del estudio no fue posible cuantificar la frecuencia basal de crisis en cada grupo ni el porcentaje de respuesta para establecer la indicación de modificación de terapia anticonvulsivante.
DISCUSIÓN
La epilepsia está frecuentemente asociada a la historia natural de los tumores cerebrales primarios y es frecuentemente el síntoma de presentación inicial en gliomas 12. Las convulsiones focales con o sin generalización secundaria son la forma típica de presentación en adultos y la semiología ictal es variable según la localización del tumor 13. Los tumores gliales de bajo grado como los astrocitomas piloci-ticos, gangliogliomas, tumor disembrioplásico neuroepitelial (DNET) son más comunes en la infancia. Una serie de 154 casos (incluyendo 53 gliomas difusos) reportó en aproximadamente 80 % control de la epilepsia cuando fue posible realizar resección del tumor 12. De otra parte, los gliomas difuso (oligodendroglioma, astrocitoma, oligoastrocitoma y glioblastoma) son más frecuentes en adultos y en esos casos existe una mayor probabilidad de transformación anaplásica, una alta tasa de recidiva y la epilepsia es frecuentemente refractaria 1. Una serie retrospectiva con 1509 pacientes reportó convulsiones en aproximadamente 90 % de casos de gliomas difusos de bajo grado y los factores significativamente asociados con epilepsia no controlada fueron la localización insular, la evolución prolongada de crisis y tumores localizados cerca a áreas funcionales 6.
En gliomas difusos de bajo grado la epilepsia es el síntoma inicial aproximadamente en 2/3 de casos mientras que en tumores de alto grado son más frecuentes los síntomas relacionados con efecto de masa del tumor sobre el paren-quima cerebral, deficit neurológico focal y/o hipertensión intracraneana 14. En nuestra serie, 51 % de pacientes con gliomas de alto grado presentaron epilepsia comparado con 93 % de bajo grado. Un meta análisis (n: 2047 pacientes, 11 estudios) reporta que además del grado tumoral se ha reportado una relación entre la localización del glioma y la probabilidad de desarrollar epilepsia siendo el lóbulo frontal la estructura más frecuentemente afectada comparado con otras localizaciones (OR 1,5 95 % CI: 1,266-1,923; Z: 4,17; p=0,000) 15.
La epilepsia refractaria a monoterapia ha sido reportada más frecuentemente en pacientes con gliomas de bajo grado 16. En este estudio reportamos control de convulsiones con monoterapia en la mayoría de pacientes con gliomas de alto grado, contrastando con la alta frecuencia de epilepsia que requiere politerapia en el grupo de bajo grado (60 % bajo grado vs. 19 % alto grado, p=0,01).
La clasificación de la OMS de tumores del sistema nervioso central en la versión 2016 incluye la mutación isoci-trato deshidrogenasa IDH1-2 como elemento indispensable para separar los gliomas dependiendo del estado mutado o normal de dicha proteína 17. La mutación IDH está presente en 80 % de gliomas de bajo grado y en solo 10 % de glioblastomas 18. La presencia de la mutación IDH1 R132H produce una acumulación anormal del metabolito 2-hidroxiglutarato (2HG) que altera el funcionamiento celular y es considerado como un oncometabolito 19. Además de los efectos en las vías de proliferación celular se ha sugerido que dicha proteína anormal tiene efectos excitatorios análogos al glutamato con posible efecto en la epileptogénesis 20.
Un estudio prospectivo reporta la epilepsia como como factor pronóstico independiente de mejor supervivencia en pacientes de < 60 años con gliomas de alto grado 13. Además se relacionó la epilepsia con presencia de mutación IDH1 y sobre expresión de p53. Dicha diferencia pudiera explicarse por un diagnóstico precoz cuando la presentación es epilepsia, lo que lleva con mayor probabilidad a estudios con neuroimágenes comparado con otros síntomas como cefalea o cambios de comportamiento. Sin embargo, es probable que la presencia de mutación IDH tenga un impacto en la frecuencia de epilepsia adicional al mejor pronóstico relacionado en gliomas de alto grado.
Además del manejo de la epilepsia con anticonvulsivantes se ha reportado un efecto en la disminución de frecuencia de crisis convulsivas con los tratamientos oncológicos con radioterapia y quimioterapia 21. Actualmente se propone considerar el control de crisis convulsivas como un criterio de respuesta terapéutica al manejo oncológico en gliomas difusos de bajo grado dado que esto puede preceder a la respuesta radiológica y se ha relacionado con mejor pronóstico 9. En una serie retrospectiva la disminución de crisis se consideró un factor pronóstico independiente en pacientes con gliomas de bajo grado tratados con temo-zolomida (HR 0,39; 95 % CI 0,18-0,85; p = 0,018) 8. La radioterapia se recomienda como tratamiento en casos de resección incompleta o factores de alto riesgo para prolongar el periodo libre de progresión pero además para mejorar el control de convulsiones 22. Un estudio retrospectivo con 43 pacientes reporta 72 % de casos con disminución de más del 50 % de frecuencia de crisis a los 3 meses de la radioterapia y dicha mejoría fue independiente de las respuestas radiológicas en la resonancia magnética cerebral 23. Lo anterior sugiere un beneficio de dicha terapia no solo para el control oncológico pero también para lograr mejoría sintomática de la epilepsia.
Este estudio tiene limitaciones metodológicas intrínsecas a su diseño retrospectivo así como la ausencia de determinación del estado del gen IDH1 en las muestras tumorales. Sin embargo, es una aproximación al problema de la epilepsia asociada a gliomas de bajo grado en nuestro medio y constituye un aporte inicial para la realización de estudios prospectivos futuros.
CONCLUSIÓN
La epilepsia fue más frecuente en gliomas de bajo grado y este grupo requirió politerapia en la mayoría de casos comparado a gliomas de alto grado. Es necesario optimizar la terapia anticonvulsivante en pacientes con gliomas identificando los grupos de riesgo de pobre respuesta y evitando el uso de politerapia en aquellos con alta probabilidad de buena respuesta a la monoterapia.
