INTRODUCCIÓN
La Organización Mundial de la Salud considera que la epilepsia es un problema de salud pública, con más de 50 millones de personas afectadas en todo el mundo, 80 % de las cuales habitan en países de bajos o medianos ingresos económicos1)(2)(3)(4. Tanto los pacientes como sus familias suelen tener menores niveles de calidad de vida comparados con la población general o con personas que sufren otras enfermedades crónicas5)(6)(7)(8)(9)(10. Es una enfermedad que con frecuencia se asocia a dolencias psiquiátricas como depresión, que contribuyen al deterioro de la calidad de vida11)(12)(13. Además, la estigmatización social, limita con frecuencia el ejercicio de los derechos humanos y civiles de las personas afectadas14. Varios estudios clínicos han demostrado un efecto benéfico de la actividad física sobre el control de las crisis convulsivas y la disminución de las descargas epileptiformes en los trazados electroencefalográficos15)(16)(17)(18)(19. Otros artículos señalan la mejoría en la comorbilidad psiquiátrica y en el nivel de calidad de vida en los pacientes con epilepsia que realizan actividad física20)(21)(22. Estos resultados han promovido la actividad física regular como terapia complementaria, que está disponible en todo el mundo a un bajo costo23)(24)(25. El propósito de este artículo es el de explicar partiendo de las bases neurobiológicas los mecanismos por los cuales la actividad física incide en la epileptogénesis y en las manifestaciones psiquiátricas de la enfermedad.
¿ES POSIBLE QUE EL EJERCICIO FÍSICO PUEDA PREVENIR LA EPILEPTOGÉNESIS?
Un estudio poblacional en Suecia26 describe cómo un estado físico cardiovascular bajo o moderado a los 18 años de edad está relacionado con una mayor probabilidad de aparición de epilepsia en las siguientes décadas frente a un buen estado físico; los riesgos descritos fueron de 1,79 (IC95 %:1,57-2,03) y 1,36 (IC95 %: 1,27-1,45), respectivamente. Estos hallazgos permiten inferir que la actividad física regular ejerce un efecto protector para la aparición de epilepsia. ¿Cuáles serían las bases neurobiológicas que pudieran explicar este fenómeno?
Arida y colaboradores27 estudiaron la aparición de convulsiones en ratas bajo el modelo epileptogénico de kindling, al compararlas en estado de inactividad frente a un programa de ejercicio físico agudo y crónico. Este método de epileptogénesis consta de cinco etapas, en las que se aplica corriente sobre zonas cerebrales previamente determinadas, hasta que el área estimulada genere espontáneamente descargas epileptiformes28. El estudio encontró, frente al grupo control sin actividad física, que las ratas entrenadas requerían: a) mayor número de estímulos eléctricos para llegar a la etapa 1 de kindling; b) prolongación de dicha etapa para pasar a la siguiente; c) las descargas eléctricas cerebrales espontáneas fueron de menor duración. Los hallazgos demuestran una mayor dificultad para el desarrollo de la epileptogénesis en los animales con acondicionamiento físico. Los autores atribuyen la demora de la aparición de epilepsia en este modelo al efecto inhibitorio tónico que ejerce la noradrenalina liberada por el ejercicio; también se propone que el estrés y la ansiedad generados por el deporte incrementan tanto la noradrenalina como el GABA en el cerebro, lo cual produciría un fenómeno inhibitorio cerebral en la aparición de crisis29)(30)(31)(32.
Para determinar el efecto de la natación en la epileptogénesis en ratas se usó el modelo de pentilentetrazol en un estudio realizado en Brasil33. Se dividió a los animales en ratas sedentarias y atléticas; este último grupo estuvo sometido a una exigencia física variable, al ponerles pesas en la cola durante las sesiones de ejercicio. Después del programa de acondicionamiento físico de seis semanas de duración, se sometieron ambos grupos a dosis diferentes de pentilentetrazol para la inducción de crisis epilépticas. Los resultados señalaron en los sujetos activos: a) latencia mayor para la aparición de la primera convulsión; b) menor duración de las crisis comiciales; c) disminución de las descargas epileptiformes; d) menor amplitud de las descargas paroxísticas. El entrenamiento físico se relacionó con el incremento de la actividad de la superóxidodismutasa, los niveles de sulfidrilos no proteicos y la atenuación en la generación de sustancias oxidativas. El estudio expuesto reafirma los hallazgos de otras investigaciones, planteando que el acondicionamiento físico incrementa los procesos antioxidantes, reduce la producción de oxidantes y disminuye el escape de radicales libres durante la fosforilación oxidativa34)(35)(36. La excitabilidad neuronal inducida por el pentilentetrazol puede relacionarse con la falla de la Na-K ATP-asa y la liberación de oxidantes durante el ejercicio. Sin embargo, en el modelo expuesto la actividad regular habría generado mecanismos de compensación con antioxidantes suficientes para atenuar la epileptogénesis37)(38)(39)(40.
En un estudio polaco41 con el modelo de epilepsia focal por inyección de pilocarpina en ratas, se encontró, en comparación con los controles sedentarios, que los animales sometidos a un programa de actividad física tenían mayor latencia para la aparición del estado epiléptico y que las crisis epilépticas eran de menor intensidad y duración. Los autores explican de manera hipotética esos hallazgos con las siguientes teorías: 1. Incremento de la densidad de nuevos vasos sanguíneos como respuesta a un aumento de la necesidad de energía provocado por el ejercicio, lo cual evitaría la excitotoxicidad neuronal por insuficiencia energética. Si no existiera ese mecanismo, habría una disminución en el suministro sanguíneo cerebral que induciría la isquemia y facilitaría a su vez la actividad epileptogénica42)(43)(44)(45)(46)(47. 2. El deporte libera factores tróficos neuroprotectores en la corteza motora, los ganglios basales y el cerebelo. Factores como el BDNF (por la sigla en inglés de brain derived neurotrophic factor) y el BDNFmRNA en el hipocampo aumentan el número de conexiones sinápticas, que en principio pueden ser excitadoras por transmisión glutamatérgica. Sin embargo, por la vía de la retroalimentación negativa, aumentan otros factores neurotróficos como el neuropéptido Y (NPY) y el NPYmRNA, que por su efecto inhibitorio evitarían la epileptogénesis48)(49)(50)(51)(52. 3. El acondicionamiento físico aumenta la expresión de factores de crecimiento neuronal implicados en la diferenciación neuronal y en la protección celular, que actúan frente a los estados de hipoglicemia y de excitotoxicidad provocada por el aumento del calcio intracelular. Además, las mismas moléculas amplifican los mecanismos de captación de radicales libres previniendo la lesión de las neuronas inducida por la pilocarpina53)(54)(55. 4. El entrenamiento físico eleva la expresión neuronal del factor de crecimiento similar a la insulina 1(insulin like growth factor - IGF- 1) llevando a un aumento del recuento celular en el hipocampo y en la expresión de cFos en dichas células; ambas situaciones mejorarían el metabolismo de la glucosa al estimular los transportadores respectivos y al modular la actividad enzimática de la glicólisis56)(57.
La fortaleza de los estudios básicos presentados radica en el control del laboratorio sobre la mayoría de las variables externas como los mecanismos de inducción de epileptogénesis, el rigor de la actividad física, las pruebas de medición y desenlace, la selección de los especímenes y el control sobre la nutrición, la temperatura y los ciclos circadianos, entre otros. Lo interesante de los hallazgos es que demuestra la existencia de diversos mecanismos que explicarían los procesos genéticos, moleculares, bioquímicos y anatómicos de protección ejercidos por la actividad física en la aparición de epilepsia. La principal falla de los estudios básicos consiste en su poca replicación para confirmar los hallazgos. Por otro lado, la confirmación de estos no suele atraer la atención de las revistas científicas por carecer de novedad.
¿CÓMO SE EXPLICA QUE EL EJERCICIO DISMINUYA EL NÚMERO DE CRISIS EN LA EPILEPSIA ESTABLECIDA?
Varios estudios demuestran que la actividad física disminuye las crisis epilépticas o los trazados electroencefalográficos paroxísticos en las personas con la enfermedad15)(16)(17)(18)(19)(58)(59)(60)(61)(62. En el modelo de epilepsia inducida por kainato en ratas, Hellier y Dudek describen cómo las crisis epilépticas se manifiestan en cerca de 80 % en los estados de inactividad frente a 18 % durante la vigilia activa63. En Brasil se compararon dos grupos de ratas con epilepsia focal inducida por pilocarpina en cuanto al efecto de la actividad física en la aparición de crisis. Se encontró, de manera estadísticamente significativa, que el grupo sometido a ejercicio físico tenía menos paroxismos que el grupo sedentario. Los autores no encontraron cambios importantes en las mediciones sanguíneas posteriores al ejercicio en el pH, pCO2, pO2, HCO3 y ácido láctico. En ese ensayo no se pudo confirmar que la acidosis metabólica causada por el ejercicio fuera un factor estimulante del ácido gama-amino butírico (GABA), ni que el ejercicio extremo fuera un inductor de las convulsiones60)(64. La reducción en las crisis epilépticas también fue evidente en el grupo de ratones expuestos a ejercicio tónico o de esfuerzo, como el levantamiento de pesas, frente a los grupos de control. Los dos estudios apoyan la hipótesis que tanto el ejercicio aeróbico como el tónico pueden ser beneficiosos en la reducción de las crisis epilépticas65. Se han planteado los siguientes mecanismos moleculares y plásticos inducidos por la actividad física en la regulación de las crisis epilépticas:
Liberación por el ejercicio intenso de beta endorfinas del sistema opioide con un efecto anticonvulsivante66)(67.
El estrés, como el ejercicio físico intenso, puede liberar esteroides, que ejercen una función inhibitoria sobre la epilepsia68)(69.
Incremento de la melatonina con la actividad física; esta hormona tiene un efecto antiepiléptico70)(71.
Las crisis epilépticas pueden causar la muerte neuronal por aumento del calcio intracelular. La parvoalbúmina podría revertir este proceso ejerciendo un efecto citoprotector. La actividad física puede incrementar la parvoalbúmina en las células afectadas evitando su muerte y ejerciendo un efecto antiepileptogénico72)(73.
El ejercicio puede disminuir la hiperreactividad de las células CA1 y generar cambios estructurales del hipocampo, que pueden ejercer una función inhibitoria de la aparición de descargas eléctricas anormales72)(74.
Existe una heterogeneidad de mecanismos experimentales por los cuales se puede explicar la observación clínica de disminución de las crisis epilépticas por la actividad física regular. Las debilidades de los estudios presentados consisten en que no se ha logrado determinar la preponderancia de un mecanismo regulador de las crisis sobre otro, la dificultad en trasladar los ensayos experimentales a un ambiente clínico y el bajo número de especímenes en los diferentes ensayos. No obstante las dificultades presentadas, se abren nuevas posibilidades de exploración en el área de la investigación traslacional.
¿CÓMO SE EXPLICA LA MEJORÍA DE LA COMORBILIDAD DEPRESIVA EN EPILEPSIA MEDIANTE EL EJERCICIO?
La depresión es la comorbilidad psiquiátrica más frecuente de la epilepsia. Se ha demostrado el efecto positivo que tiene en humanos la actividad física sobre el estado de ánimo y el control de las crisis epilépticas75)(76)(77. Ratas con depresión de la especie SwLo sometidas a actividad física se compararon con controles sin exposición al ejercicio. El primer grupo aminoró los síntomas negativos del ánimo y se demoró en desarrollar la epilepsia78. Los investigadores relacionan los efectos positivos inducidos por el ejercicio con el incremento de la galanina. Este es un neuropéptido que tiene efectos antidepresivos y anticonvulsivantes79)(80)(81)(82)(83.
El hecho de que una opción terapéutica como el ejercicio pueda tener efecto tanto en el control de las crisis epilépticas como en la comorbilidad psiquiátrica depresiva puede reforzar la hipótesis de que en ambas enfermedades subyacen mecanismos bidireccionales y entrelazados. Es sorprendente observar cómo la actividad física puede evitar la aparición y disminuir los síntomas de depresión y epilepsia, tanto en animales de experimentación como en humanos. Por su amplio espectro de acción sobre la depresión y la epilepsia, el ejercicio puede superar los mecanismos de acción y el perfil de seguridad de muchos de los medicamentos antidepresivos y antiepilépticos. En comparación, los fármacos pueden ser antagónicos o suelen tener mecanismos de acción muy específicos, por lo que su margen de acción es estrecho o sus efectos secundarios se potencian al combinarlos.
¿PUEDE LA ACTIVIDAD FÍSICA INDUCIR CRISIS EPILÉPTICAS?
De manera excepcional se ha documentado que pocas personas con la enfermedad desarrollan crisis provocadas por la actividad física84)(85)(86)(87)(88)(89)(90. Arida y colaboradores91 relacionan la aparición de estos eventos con alteraciones homeostáticas asociadas a fatiga, estrés, hipoxia, hipoglicemia, hiperhidratación, hiponatremia o hipertermia. La hiperventilación induce con frecuencia las crisis de ausencias y en menor proporción las crisis focales en pacientes en inactividad. Se aduce que la hiperventilación en estado de reposo pudiera ser un mecanismo inductor de crisis epilépticas debido a la alcalosis respiratoria. Sin embargo, la hiperventilación durante la actividad física no produce dicho cambio en el pH sanguíneo, sino que es un mecanismo homeostático compensatorio de la acidosis metabólica producida por el ejercicio.
Con respecto a la infrecuente inducción de crisis por la actividad física, se ha de reconocer que no se han establecido los mecanismos por los cuales ocurre este fenómeno. La investigación en este campo podría dar indicios sobre estrategias para evitar la aparición de las convulsiones y facilitar el goce y las ventajas reconocidas del deporte. Los escasos informes de aparición de crisis epilépticas por el ejercicio no deberían llevar a la restricción universal de la actividad física en las personas afectadas por la epilepsia, máxime cuando se han descrito múltiples beneficios de tal actividad en dicha población.
CONCLUSIONES
Esta revisión demuestra que existen explicaciones desde la perspectiva de las ciencias básicas sobre el efecto de la actividad física en la epileptogénesis, el control o reducción de las crisis epilépticas y la comorbilidad psiquiátrica de la epilepsia. Los diversos resultados que incluyen cambios estructurales y moleculares, dan cuenta de que existen muchos mecanismos por los cuales se modifican positivamente la estructura y el funcionamiento cerebrales en compensación de los mecanismos epileptogénicos. Es interesante reconocer la enorme capacidad transformadora del sistema nervioso frente a estímulos como la actividad física, que involucra genes, neuropéptidos, neurotransmisores, mecanismos oxidativos, canales iónicos, hormonas y cambios anatómicos. Desde el punto de vista clínico es interesante reconocer cómo la actividad física regular tiene efectos benéficos en el estado cardiovascular, musculoesquelético y emocional, y hasta en el control de la epilepsia y la depresión. La actividad física puede ser una estrategia terapéutica en esta enfermedad disponible en todas partes y a un costo muy bajo, que podría ser empleada de manera regular en todos los pacientes. Al menos de manera sensata, se debe procurar que las personas con epilepsia participen en actividades físicas y deportes, rompiendo de manera progresiva las restricciones injustificadas. El alcance de los resultados obtenidos en los diferentes estudios descritos es limitado. El enlace traslacional ente las ciencias básicas y clínicas es incipiente; es decir, se tienen resultados en las ciencias básicas que pudieran explicar lo observado en los estudios clínicos. Sin embargo, ello no sustenta con suficiencia que dichas observaciones sean en realidad los mecanismos por los cuales el ejercicio actúa como antiepileptogénico o controlador de la epilepsia en humanos. Tampoco es evidente la preponderancia de un mecanismo que demuestre los efectos del ejercicio sobre esta enfermedad, sino que pareciera que la explicación desde el punto de vista del laboratorio fuera multifactorial. No obstante, es necesario incentivar la investigación en las áreas clínicas y básicas para lograr un mayor soporte científico, que favorezca con evidencia contundente la prescripción del ejercicio en las personas con epilepsia.