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Introducción
La vía de señalización Notch es una vía conservada evolutivamente, la cual está involucrada en el control de diversos eventos durante el desarrollo de las células eucariotas como la proliferación, el crecimiento, la migración y la muerte celular programada 1. Esta vía se compone de receptores y ligandos Notch, así como de proteínas intracelulares encargadas de transmitir la señal Notch al núcleo de la célula 2.
Los receptores Notch en las células de los mamíferos tienen cuatro de estos receptores (Notch1-4), los cuales van a interactuar con cinco ligandos específicos presentes en células que guardan una estrecha relación con las células que expresan Notch. Estos ligandos pertenecen a la familia Jagged (Jagged 1-Jagged 2) y a la familia homóloga a Delta (DLL1-DLL3-DLL4) 2,3.
Los genes Notch tiene la capacidad de codificar receptores transmembranales de aproximadamente 300 kilodaltons (KDa) 4.
Inicialmente, estos genes codifican un polipéptido precursor o pre-receptor Notch, el cual sufre un primer procesamiento proteolítico en el aparato de Golgi, mediado por una convertasa de furina. Posteriormente, es transportado a la membrana de la célula donde se pueden distinguir tres dominios: extracelular, intracitoplasmático y transmembranal,;este último permite la adhesión del receptor a la membrana de la célula 4,5).
La interacción de receptores Notch con ligandos específicos en otras células, induce la degradación proteolítica del dominio transmembranal. Esta degradación está mediada por la familia de proteasas (ADAM) y por gamma secretina del complejo multiprotéico de la presinilina 6 que permite la liberación de dominio intracitoplasmática del Notch, el cual se transloca al núcleo para unirse a factores transcripcionales, como el complejo transcripcional mediador RBPJ y a la proteína MAML1, formando así un complejo que induce la expresión de factores de transcripción que tienen actividad sobre múltiples promotores de genes, que permiten la generación de proteínas que promueven la expansión y diferenciación celular 7.
Vía de señalización Notch en el proceso de diferenciación de células inmunes
El proceso de diferenciación de las células inmunes inicia en la médula ósea con el paso de las células hematopoyéticas a células progenitoras pluripotenciales, las cuales se diferencian en dos líneas celulares que son: células progenitores linfoides comunes (CPL) y células progenitoras mieloides comunes (CPM) 8.
Las células progenitores linfoides comunes migran al timo para convertirse en linfocitos T CD4 y CD8, y para esto es necesario la interacción del receptor Notch1 presente en las células linfoides con ligandos DLL-4 ubicados en las células epiteliales del timo 9.
Esta interacción permite la activación de la vía de señalización Notch 1, que evita que estas células linfoides inmaduras pueda diferenciarse en células dendríticas (DC), en linfocitos B o en células mieloides 4; además, la activación de esta vía de señalización es crítica para que las células linfoides doblemente negativas puedan sobrevivir al proceso de β-selección, ya que Notch tiene una mayor actividad sobre las células T que expresan cadenas alfa (α) y beta (β), las cuales presentan el pre-receptor de las célula T (TBR) 10,11, que debe ser reconocido en esta etapa de selección negativa para que se continúe con el proceso de diferenciación celular.
Una vez finaliza la β-selección hay un cese en la actividad de esta vía de señalización para que Notch no genere nuevos reordenamientos en las cadenas β y evitar su actividad oncogénica. De esta manera, las células linfoides pueden seguir su proceso de maduración para convertirse en células linfoides doblemente positivas y luego diferenciarse en linfocitos TCD4 y TCD8 12,13. (cuadro 1) que muestra el proceso de diferenciación de las células inmunes y el papel que juega la vía de señalización Notch.
Cuadro 1 Proceso de diferenciación de las células inmunes y papel de la vía de señalización Notch
| Progenitor | Órgano | Interacción ligando-receptor Notch | Papel de la activación Notch | Célula inmune expresada |
|---|---|---|---|---|
| CPL | Timo | Notch 1 + DLL-4 | Expresión TBR. Evitar la diferenciación en otras células inmunes. Superar el proceso de β -selección | Linfocitos T CD4 + CD8 |
| CPL | Bazo | Notch 2 + DLL-1 | Expresión del factor transcripcional RBPJ del NF-KB | Linfocitos B |
| CPM | Bazo | Notch 2+ DLL-1 | Expresión de los factores CD8-CD11-ESAM | cDC-pDC |
CPL: célula linfoide progenitora-CPM: célula mieloide progenitora-DLL: ligando Delta like-NF-B: factor nuclear -Kappa Beta- cDC: célula dendrítica clásica- pDC: célula dendrítica plasmocitoide. Tomado de refs. 4, 6,17
En el bazo también se evidencia la actividad de esta vía de señalización, dado que a este órgano llegan las células B inmaduras que logran superar el proceso de selección negativa que ocurre en la médula ósea, en donde se eliminan aquellas células que expresan receptores de linfocitos B (BCR) que sean autorreactivos 14.
En el bazo, estas células van interactuar a través de su receptor Notch 2 con ligandos DLL-1 presentes en las células esplénicas de la zona marginal y en la zona folicular madura. Esto permite la activación de la vía de señalización Notch-2 y la activación de factor transcripcional RBPJ y el factor nuclear kappa beta (NF-KB), lo cual facilita la diferenciación de esta células inmaduras en células B foliculares o marginales 15,16 (cuadro 1).
Las células dendríticas se derivan en células progenitoras mieloides comunes, que inicialmente dan lugar a células progenitoras de macrófagos y, posteriormente, a células pre-dendríticas (pre-DC, por sus siglas en inglés) en la médula ósea, las cuales posteriormente viajan al bazo, en donde interactúa el receptor Notch 2 pre-DC con ligandos DLL-1 presentes en las células estromales de la zona marginal esplénica, lo que permite la expresión de los factores CD8, CD11, ESAM, fundamentales para la diferenciación de estas células pre-DC en células dendríticas clásicas (cDC) y células dendríticas plasmocitoides (pDC).
Además, en la lámina propia del intestino también ocurre la activación de la vía de señalización Notch 2, lo que permite que las células dendríticas adquieran un fenotipo CD11b y CD 103, convirtiéndose de esta manera en células pre-dendríticas altamente especializadas en la captura y transporte de antígenos a los ganglios linfáticos mesentéricos que permite la expresión de linfocitos TCD4 secretores de IL-17(17) (cuadro 1).
Vía de señalización Notch en el proceso de diferenciación de células inmunes innatas
La expresión de las células linfoides innatas (CLI) parece estar influenciada por la vía de señalización Notch. A partir de célula linfoide progenitora se generan tres grupos de células linfoides innatas, las cuales son dependientes de patrón inmune que expresan Th1, Th2 o Th17 18,19. Las células natural killer (NK) son células linfoides innatas del grupo 1 y son células citotóxicas fundamentales en la expresión de la respuesta Th1. DeHart et al. 20, demuestran in vitro que la vía de señalización Notch es capaz de inducir el desarrollo de células NK; sin embargo, Nozad et al.21, evidencian, in vivo, que la células NK se desarrollan independientemente de la señalización Notch; aunque algunos investigadores han evidenciado que Notch puede mejorar la expresión de interferón gamma (IFN-γ) por parte de las células NK, lo que sugiere que esta vía de señalización juega un rol importante en la activación de los mecanismos efectores de las células NK maduras 22 (cuadro 2).
Cuadro 2 Diferenciación de las células inmunes innatas
| Célula progenitora | Factores asociados | Célula inmune innata |
|---|---|---|
| CPL | No está dilucidado el papel de Notch | Natural Killer |
| CPL | ROR-α-Notch | Nuocitos |
| CPL | ROR-γτ-ARH-Notch | Células secretoras IL-17. NKp46. Células inductoras de tejido linfoide |
CPL: célula progenitora linfoide- ARH: receptor aril-hidrocarburos. Referencias (20, 22,25)
En el grupo 2 de células linfoides innatas están los nuocitos, que son células innatas que aumentan dramáticamente su número en respuesta a IL- 25 e IL-33, juegan un papel crítico en las infecciones por helmintos y están involucrados en procesos inflamatorios de origen alérgico en la vía aérea. En la expresión de estas células innatas juegan un rol preponderante los receptores huérfanos ROR-α, y se ha demostrado que la vía de señalización Notch juega un papel clave en la expresión de estas células innatas 23,24 (cuadro 2).
En el grupo 3 destacan tres linajes celulares: las células secretoras de IL-17, las células NKp46 productoras de IL-22 y las células que inducen la formación de tejido linfoide. Estas células están ubicadas en pulmón e intestino, se encargan de reforzar la barrera epitelial y ayudan a mantener la homeostasis de la microbiota intestinal 25,26.
Para la expresión génica de las CLIs-3 es importante la expresión de genes que codifican la transcripción de los receptores huérfanos ROR-γτ, el receptor de aril hidrocarburos (ARH) y la activación de la vía de señalización Notch, los cuales permiten, no sólo la expresión de esta línea celular, sino una adecuada síntesis de citoquinas 27 (cuadro 2).
Vía de señalización Notch en el desarrollo de células T con patrón Th1, Th2 y Th17.
Las células T inmaduras a través de su receptor Notch 1 o 2 interactúan con ligandos Delta like (DLL1-DLL4) presentes en las células presentadoras de antígenos, lo cual induce la liberación y la translocación al núcleo del dominio intracitoplasmático del receptor Notch que se une al NF-KB y a la familia de proteínas (p50-p65), induciendo la expresión de INF- γ, y la diferenciación de esta célula T inmadura a una célula T con patrón Th1 4,28. Boonyatecha et al. evidencian que la activación de la vía de señalización Notch regula la expresión de IL-12, citoquina encargada de promover la respuesta inmune Th1 29.
La expresión de los receptores Notch 1 y 2 y su interacción con ligandos DLL-1, son fundamentales en la expresión de la respuesta Th1 y por ende juegan un rol importante en la defensa contra gérmenes intracelulares 30. Auderset el al. estudian un grupo de ratones infectados con Leishmania major, los cuales no expresaban los receptores Notch 1 y 2 en la superficie de sus células T, y evidencian que es necesario la presencia de algunos de estos receptores para la expresión de células T con patrón Th1 y de INF- γ, necesarios para eliminar los parásitos y curar las lesiones 31.
Para la expresión de células T con patrón Th2 es importante la interacción del receptor Notch 1 o 2 presentes en la célula T con ligandos Jagged 1 o Jagged 2 presentes en la CPA. Esta interacción promueve la liberación y la translocación al núcleo del dominio intracitoplasmática de Notch y su posterior unión al complejo transcripcional RBPJ, a co-activadores y a promotores la proteína de unión GATA 3 (exón 1a), permitiendo la expresión de esta proteína que es el regulador maestro de las células Th2, dado que esta proteína induce la expresión de los loci de IL-4 citoquina que es fundamental en la expresión de una célula T con patrón Th2 4,32,33.
En la diferenciación de linfocitos T vírgenes hacia un patrón efector Th17, la vía de señalización Notch también es relevante, dado, que la interacción del receptor Notch 1 o 2 ubicados en el linfocito T con ligandos DLL-4 en la CPA, favorecen la expresión en el linfocito T del factor transcripcional RORγt, facilitando así la diferenciación del linfocito T hacia un patrón Th17 secretor de IL-17, IL-21, IL-22 34.
Conclusiones
El estudio de esta esta vía de señalización ha jugado un rol importante para comprender los procesos de diferenciación y expresión de las células inmunes, por lo tanto, ahondar sobre las repercusiones inmunológicas de esta vía de señalización podrían ser claves para mejorar el entendimiento de las enfermedades infecciosas causadas, tanto por microorganismos intracelulares como extracelulares, y así poder relacionarlos con fallos inmunológicos que ocurren en el hospedero.
