Caso clínico

Se valoró un hombre de 68 años en la consulta externa de infectología por un diagnóstico reciente de infección por VIH. Consultó 15 meses antes por pérdida no intencionada de peso (30 kg) asociada a astenia y adinamia. Aunado al cuadro, llevaba seis meses presentando tos con expectoración, sin disnea, sin otra sintomatología relacionada. Negó distermias, sudoración nocturna, disnea o síntomas gastrointestinales. No obstante, dos días previos a la consulta ambulatoria presentó fiebre no cuantificada, sudoración y diaforesis.

Tenía antecedente de diabetes mellitus tipo 2 diagnosticada tres meses antes con hemoglobina glicada de 10.1%; polineuropatía sensitiva desmielinizante en miembros inferiores de etiología no clara, estaba en estudio; lupus eritematoso sistémico (LES) desde hacía cuatro meses, diagnosticado al parecer por sospecha de nefritis lúpica sin estudio histopatológico y trombocitopenia inmune. Tomaba deflazacort de 30 mg (sin especificar el momento de inicio), enalapril 2.5 mg/día, atorvastatina 20 m/noche, y carvedilol 6.25 mg/cada 12 horas. También le habían indicado tomar hidroxicloroquina y micofenolato mofetilo para el tratamiento del lupus; además, metformina + sitagliptina e insulina (no recuerda dosis), el paciente no los había iniciado. No tenía antecedentes quirúrgicos, alérgicos, tóxicos ni exposicionales de importancia.

Al examen físico fue encontrado febril, taquicárdico, taquipneico y con saturación de oxígeno en límite inferior (88-90% a 2500 msnm), presentaba adenopatías axilares bilaterales menores a 2 cm, no dolorosas, sin otros hallazgos remarcables al examen físico. Su talla era de 1.73m y su peso de 60 kg. Ingresó a hospitalización para ampliar estudios.

Luego de ingresado el paciente aportó los paraclínicos ambulatorios registrados en la historia clínica, los cuales pueden observarse en la Tabla 1. Los paraclínicos tomados al ingreso de la hospitalización se encuentran en la Tabla 2. (Acta Med Colomb 2022; 48. DOI:https://doi.org/10.36104/amc.2023.3008).

Tabla 1 Paraclínicos previos al ingreso. 

Tabla 2 Paraclínicos de ingreso. 

Especialista

Se trata de un paciente de 65 años con pérdida no inten cionada de peso y sintomático respiratorio desde hace seis meses. Ingresó por presentar síndrome febril agudo con franca respuesta inflamatoria sistémica. Llama la atención el antecedente de debut de LES en un hombre mayor de 50 años y la ausencia de otra sintomatología cursando con trombocitopenia y enfermedad renal que aún no ha sido estudiada con biopsia, por lo que este diagnóstico es poco probable. De hecho, cuando se encuentra un paciente diagnosticado recientemente con LES y VIH se debe dudar del primer diagnóstico, toda vez que el curso del VIH en asociación a enfermedad autoinmune es inversamente proporcional; es decir, a medida que empeora la inmunosupresión por VIH, la enfermedad autoinmune se apaga; cuando mejora el estado inmune con el tratamiento, la enfermedad reumatológica puede presentar mayor sintomatología. De hecho, la com binación lupus con VIH no es frecuente: en una revisión de casos reportados hasta 2015 en literatura en inglés, se encontraron sólo 79 casos, con una prevalencia muy baja de diagnóstico simultáneo ¹. En adición a esto debemos tener en cuenta que algunas infecciones como el VIH ², la tuberculosis ³, y otras infecciones bacterianas o micóticas agudas pueden generar falsos positivos en exámenes de autoinmunidad como los anticuerpos antinucleares (ANAs) o anticardiolipinas y, eventualmente, en anticuerpos anti-DNA ⁴. Considerando entonces la ausencia de una clínica significativa de LES, este antecedente es poco probable.

Dada la edad y la pérdida de peso, además de la infección por VIH, las neoplasias linfoproliferativas deben estar entre las posibilidades diagnósticas, aunque en este paciente ex plicarían el cuadro crónico, dejarían un interrogante sobre los síntomas respiratorios y el cuadro febril agudo debido a que estos síntomas orientan más a una enfermedad infecciosa en donde dado el pronóstico a corto plazo es indispensable buscar activamente estas patologías.

Una miríada a los síntomas y hallazgos paraclínicos del paciente puede ser confusa y sugerir varios diagnósticos; al reunirlos es posible evidenciar la presencia de inmunosupresión en progresión. La clínica de pérdida de peso hace pensar en un síndrome de desgaste en relación con el VIH; la hiponatremia es muy frecuente en pacientes que son hospitalizados con diagnóstico de SIDA [hasta 80% ⁵]; la neuropatía es también otro hallazgo relativamente frecuente, especialmente con CD4 entre 200-500; la enfermedad renal manifestada como proteinuria también se puede explicar por el VIH, aunque en este caso se considera un diagnóstico de exclusión. Por último, el paciente está recibiendo corticoide a dosis altas y tiene infección por VIH de la cual en el momen to desconocemos el estadio, por lo que muy probablemente se trate de un paciente severamente inmunosuprimido que con el síndrome febril y la sintomatología pulmonar crónica se debe sospechar principalmente tuberculosis y gérmenes oportunistas; en este caso histoplasmosis, neumocistosis y criptococosis aumentan su probabilidad. Otras infecciones oportunistas son menos frecuentes (blastomicosis, coccidioidomicosis) o configuran diagnósticos de descarte en inmunosupresión severa (citomegalovirus), pero en especial porque requieren de exposición con antecedente geográfico específico. Sopesando la incidencia, el diagnóstico más probable se ubica entre la tuberculosis y la histoplasmosis, el último siendo más probable en presencia de trombocitopenia, hallazgo frecuente en esta patología tanto en inmunosuprimidos ⁶ como en inmunocompetentes ⁷. No es raro encontrar en estos tipos de pacientes una cantidad de diagnósticos que casi iguala a sus síntomas, con muchos paraclínicos positivos que generan una gran confusión y, muchas veces, tienen un diagnóstico distinto dependiendo de la especialidad que los valore por el sesgo de disponibilidad de cada una de ellas ^8,9.

PRESENTADOR: se tomó una radiografía y tomografía de tórax, que se muestran en la Figura 1.

Figura 1 A) Radiografía de tórax de ingreso al hospital. B) TAC de tórax de alta resolución, nódulo sólido espiculado de lóbulo superior. C) TAC de tórax de alta resolución, micromódulo aleatorio difuso. 

Neumología

En la radiografía de tórax se observan opacidades in tersticiales y ensanchamiento mediastinal (Figura 1A); en pacientes inmunosuprimidos la radiografía no tiene buena especificidad ni sensibilidad para detección de patologías respiratorias y para discernir entre ellas. En la TACAR de tórax se encuentra micronódulo aleatorio o difuso (Figura 1C), aunque es más notorio el centrilobulillar, asociado a nódulos sólidos, particularmente uno de ellos espiculado en el lóbulo superior derecho (Figura 1B). Los micronódulos de esta distribución sugieren diseminación hematógena y generan el diagnóstico diferencial de tuberculosis miliar, histoplasmosis y otras micosis como la candidiasis y la blastomicosis diseminada; también se incluyen las metástasis hematógenas de tumores extrapulmonares, principalmente tiroides, melanoma, mama y riñón ¹⁰.

Por otro lado, nódulos como los observados son suges tivos de tuberculosis y de micosis, especialmente criptococosis; cuando se rodean de vidrio esmerilado, uno de los diagnósticos diferenciales es el sarcoma de Kaposi.

PRESENTADOR: durante la hospitalización el paciente tuvo una evolución estacionaria con tendencia a la mejoría, y fue llevado a fibrobroncoscopia con biopsia y biopsia de adenopatía axilar. Se muestran los resultados de los demás estudios diagnósticos y patologías en la Tabla 3.

Tabla 3 Laboratorios de serología avanzada, perfil de pruebas para enfermedades autoinmunes, al final resultados de estudios de patología. 

Experto

Los nuevos paraclínicos de autoinmunidad no aportan mucho en el sentido de que pueden verse alterados por el proceso infeccioso y la inmunosupresión actual. Hay elevación de las cadenas ligeras y en la electroforesis de proteínas existe un patrón policlonal, compatible con un proceso inflamatorio activo. La B2 microglobulina se usó al principio de la pandemia del VIH como un predictor sérico de progresión a SIDA ¹¹; esto explica la razón por la cual en este paciente estuviese cinco veces sobre el valor de corte.

El diagnóstico definitivo del paciente es coinfección de tuberculosis miliar con histoplasmosis diseminada en el contexto clínico de infección por VIH estadio SIDA. El antígeno urinario para Histoplasma tiene una buena sensibilidad y especificidad (alrededor del 90%) para el diagnóstico de histoplasmosis diseminada en pacientes con inmunosupresión por VIH ¹². Dadas las características diagnósticas del test de antígeno para Cryptococcus en suero, el resultado negativo nos permite descartar esta infección ¹³.

La coinfección tuberculosis - histoplasmosis no es in frecuente en pacientes con VIH estadio SIDA. Hay reportes de prevalencia en Guinea francesa y en Panamá que oscilan entre 8 y 15% de coinfección con tuberculosis en pacientes con histoplasmosis diseminada y VIH. En Latinoamérica la prevalencia varía notablemente, y existen dos estudios en Colombia que reportan prevalencias de 16% ¹⁴ y de 34% ¹⁵ de coinfección con tuberculosis en pacientes con histoplasmosis y VIH. En un estudio realizado en Medellín se estudiaron 14 pacientes con esta coinfección y se encontró que en su mayoría eran hombres (85%), con una mediana de edad de 36 años, mediana de conteo de CD4 de 70, carga viral mediana de 231 393 copias/mL, un tercio tenían otra infección oportunista y los síntomas más comunes (más de 60%) eran pérdida de peso, anemia, fiebre, infiltrados pulmonares en radiografía de tórax, linfadenopatías, hepatomegalia y elevación de LDH. Un tercio de los pacientes tenía trombocitopenia ¹⁶.

La decisión terapéutica inicial en estos pacientes antes de tener los diagnósticos definitivos no es sencilla; ensombre ce el panorama el hecho de que incluso mediante estudios histopatológicos el diagnóstico de tuberculosis puede ser elusivo. Generalmente en un paciente con VIH de estas características y con esta sintomatología, que presenta una tomografía de tórax con los nódulos centrilobulillares o difusos, se puede iniciar el tratamiento antituberculoso de forma empírica. Dadas las características de los síntomas y los hallazgos imagenológicos no es usual que requieran manejo antibiótico empírico para gérmenes comunes; la decisión más dificultosa termina radicando en el inicio em pírico de tratamiento antifúngico, que debe hacerse según la probabilidad que exista de esta coinfección de acuerdo con la historia clínica y según los hallazgos de laboratorio como la trombocitopenia y otras citopenias.

Para finalizar, la coinfección tuberculosis/histoplasmosis no es sólo importante desde el punto de vista pronóstico y terapéutico inicial, sino que obliga al tratante a realizar una formulación antifímica y antifúngica concienzuda y que evite las interacciones medicamentosas; el problema es aún mayor cuando el paciente es apto para el inicio de antirretrovirales. Se consideran las siguientes potenciales interacciones:

Antituberculosos y antifúngicos: la rifampicina (uno de los cuatro medicamentos indicados en el tratamiento inicial de la tuberculosis en Colombia) interactúa con el itraconazol, que funge como terapia de mantenimiento para histoplasmosis; lo hace induciendo la actividad del citocromo P450 lo que aumenta el metabolismo del antifúngico, reduciendo sus niveles incluso hasta ser indetectables ¹⁷. La OPS recomienda considerar las siguientes opciones: prolongar la terapia de inducción con anfotericina, aumentar la dosis de itraconazol y vi gilar su concentración sanguínea, cambiar a otro azol, o sustituir la rifampicina por rifabutina (poco disponible); varios autores han propuesto el cambio de rifampicina por una quinolona ^16,18.

Antifúngicos y antirretrovirales: los inhibidores no nucléosidos de la transcriptasa reversa (INNTR) como el efavirenz y la nevirapina inducen el citocromo P450 disminuyendo la concentración de itraconazol. Los inhibidores de la proteasa como el lopinavir y ritonavir aumentan la concentración de itraconazol; estas con sideraciones deberán ser tomadas cuando se inicie el tratamiento antirretroviral ¹⁹.

El paciente recibió el tratamiento con anfotericina B para la inducción del manejo de histoplasmosis y se inició tetraconjugado RHZE como tratamiento de tuberculosis. Cuando se indicó terapia de mantenimiento con itraconazol se modificó el tratamiento antituberculoso, retirando la rifampicina e iniciando moxifloxacina. Egresó a su hogar finalizando el tratamiento antituberculoso y anti-fúngico, inició el antirretroviral, se descartó enfermedad reumatológica y desde entonces no ha requerido nuevas hospitalizaciones.

Figura 2 Biopsia de ganglio linfático, informe con ampliación (izquierda), sin ampliación (derecha); se observa Infiltrado inflamatorio linfo-histioplasmocitario difuso. Escasas estructuras redondeadas refringentes fagocitadas sugestivas de levaduras de Histoplasma (Flechas). (Foto tomada por Dr. Oscar Andrés Franco - Hospital Universitario Nacional) 

El curso y razonamiento clínicos aplicados al caso de este paciente es interesante no solo por todo el componente cognoscitivo que requiere para su resolución, sino por la integración e interpretación de gran cantidad de datos que existen y que necesariamente inclinan a confusiones. Como se mencionó anteriormente, se trataba de un paciente con una miríada de síntomas, signos y paraclínicos positivos, y asimismo aparentaba tener una miríada de diagnósticos. A propósito del caso se recuerda la tensión eterna de la medici na entre dos máximas contrarias e igualmente válidas; en este caso, entre la máxima extrapolada de la filosofía de Occam, o la navaja de Occam: "No se deben multiplicar las entidades (o proponer la pluralidad) más allá de lo necesario"; y entre la respuesta que se dio en el siglo XX y que fue adjudicada a Hickam: "el paciente puede tener tantas enfermedades como desee" o ley de la plenitud ^20,21. Como clínicos dedica dos al ejercicio diagnóstico, el internista debe ser flexible y oscilar entre estos dos extremos, y recordar que hay puntos medios como este caso, que satisfacen todas las máximas: visto desde el sentido estrictamente microbiológico, el pa ciente tiene tres enfermedades, o todas aquellas que desee; visto desde el sentido fisiopatológico, el paciente tiene una enfermedad -la infección por VIH en estadio avanzado- y el resto son explicadas por el curso biológico de esta y su resultante inmunosupresión.