Estructura Molecular

La variante Ómicron ha sido la última variante en ser declarada como VOC ^6,7 en el marco de la pandemia por SARS-CoV2; esto se debe a que ha demostrado ser cinco veces más infecciosa que la variante original y el doble que la variante delta. La nueva variante cuenta con una configuración similar a las anteriores variantes del virus, conformada por 4 proteínas principales: membrana (M), nucleocápside (N), envoltorio (E) y espiga (S) ⁸.

La proteína espiga juega un papel fundamental, debido a que es el sitio de acción de las vacunas y los anticuerpos; está formada por dos subunidades, denominadas S1, la cual está encargada de la unión al receptor de la célula huésped (RBD), y S2, que facilita la fusión de las membranas viral y celular. Entre estas subunidades se encuentra una hendidura que, tras la unión al receptor, fomenta cambios conformacionales irreversibles que optimizan la fusión de las membranas ^9,10.

Se han encontrado 36 mutaciones en la proteína espiga (S), lo que se traduce en una variabilidad importante con respecto a la capacidad de evasión inmunitaria ¹¹. Estas incluyen deleciones e inserciones, de las cuales 13 son totalmente nuevas y las restantes son rasgos previamente hallados en otras variantes preocupantes ^6,12,13, como la mutación en el residuo 484, en la que se sustituye un ácido glutámico por una lisina (E484K), la cual se ha encontrado en las variantes Gamma y Beta, pero en la variante Ómicron se sustituye por una alanina, es decir, se sustituye un aminoácido hidrofílico por uno hidrofóbico, lo cual altera la unión al RBD ¹⁴.

Así mismo, en la variante Ómicron también se describió la mutación N501Y, que sustituye una aspa-ragina por una tirosina, mutación ya descrita en las variantes Alfa, Beta y Gamma, por lo que ha sido previamente estudiada y se conoce su influencia en el aumento de la unión del virus al receptor ACE2 humano ¹¹. No obstante, se debe mencionar que la variante Ómicron tiene 5.5 a 11 veces mayor tasa de mutación en el sitio de unión al receptor, siendo las mutaciones más importantes las T478K, E484A, Q493R y N501Y, debido a que confieren mayor afinidad al receptor humano ¹⁴.

Las diferentes mutaciones de la nueva variante se distribuyen de la siguiente manera: 10 mutaciones en el dominio n-terminal de la proteína S 15 mutaciones en el dominio de unión al receptor de la misma proteína; 6 mutaciones en la subunidad S2 y 5 mutaciones más entre el sitio de unión al receptor y la hendidura entre S1/S2 ¹², como se observa en la tabla 1. Esto permite no solo mayor transmisibilidad, afinidad por el receptor diana, en este caso el receptor de la ACE2- y escape inmune ^6,12, sino también mayor expresión de la proteína S y menor capacidad de unión de los anticuerpos a las moléculas virales ¹².

Tabla 1 Mutaciones de la variante Ómicron y su ubicación 

Adicionalmente, desde la aparición de la variante Ómicron han emergido distintos sublinajes. Recientemente apareció la subvariante BA.2, identificada en Dinamarca, cuya prevalencia desde su idntificacion, ha aumentado de 0,1 a 89,2 %. No obstante, hasta el momento, no se han demostrado diferencias estadísticamente significativas en comparación con la subvariante BA.1 respecto a reinfección o muertes. Desde el punto de vista genético, se han encontrado 39 mutaciones en esta subvariante en comparación con la BA.1. Con respecto a la proteína S, específicamente, se hallaron 6 mutaciones y 3 depleciones, de las cuales 3 se encuentran en el RBD, exactamente en los residuos 371 y 142-145 ¹⁵.

Transmisibilidad

Aunque aún existe poca información concerniente a la variante Ómicron en la literatura, es necesario continuar realizando estudios para definir exactamente la complejidad de esta; hasta ahora se sabe que las mutaciones presentes y previamente mencionadas en este artículo, le confieren mayor transmisibilidad ¹⁶. Prueba de esto es la expansión importante que ha logrado esta variante en Sudáfrica a pesar de la rápida transmisión y los altos niveles de inmunidad natural dejados por la variante Delta ⁶.

Se cree que lo anterior ha estado influenciado por las partículas virales exhaladas durante la respiración por los pacientes infectados, que en el caso de Ómicron continúan siendo liberadas al ambiente hasta 2 semanas tras el inicio de los síntomas sin disminución en la cantidad de partículas de virus exhaladas ¹⁶.

Adicionalmente, se han realizado análisis del tropismo celular de Ómicron para evaluar cómo las mutaciones en la proteína espiga han influido en la interacción con las células huésped, lo cual permitió conocer el mayor tropismo de Ómicron por células pulmonares humanas, es decir, esta VOC se une de forma adecuada a los receptores humanos de la ACE2 y logra demostrar que las diferentes mutaciones no comprometen la interacción entre el virus y su receptor ¹².

Un estudio realizado por Zhang et al. demuestra que Ómicron presenta disminución significativa en la sensibilidad frente a la neutralización por anticuerpos generados por infecciones previas, excediendo los resultados de las VOC que la anteceden, probablemente debido a la capacidad de evasión inmunológica aumentada con respecto a las variantes Beta y Delta ¹⁷; por otro lado, existe evidencia que sugiere que las dosis de refuerzo de las vacunas pueden mejorar la protección contra la nueva variante, pero sin datos concretos sobre su efectividad ⁷, lo cual implica cambios importantes en el enfoque de la salud pública, con el fin de mantener a raya y/o evitar una nueva ola de contagios masivos.

Patogénesis

La patogenia del SARS-Cov-2 inicia desde la unión a la proteína S, la cual permite la fusión de membranas y posterior liberación del ácido ribonucleico monocatenario (ARNmc), lo que conlleva a la liberación de poliproteínas llamadas pp1a y pp1b; estas proteínas son divididas para la formación de proteínas no estructurales, y así iniciar la transcripción y traducción viral ¹⁸. Con respecto a Ómicron se ha encontrado que esta variante posee características definitorias respecto a las demás.

Fahadul Islam y colaboradores descubrieron que mutaciones en RBD y NTD juegan un papel fundamental en la gravedad e infecciosidad del SARS-Cov-2 ¹⁹. Además, que el escape de anticuerpos se debe a las mutaciones V445E y K444 Q/R/N en RBD y K150 T/Q/R/E con N148S en NTD (20). Por otro lado, se ha demostrado que Ómicron RBD puede evadir el reconocimiento de un gran número de anticuerpos derivados de MBC (células B de memoria; para esto se comparó la afinidad de unión que presentaban los anticuerpos hacia Ómicron Hu-1 RBD ancestral y Ómicron RBD y se observó una reducción de la afinidad en este último ²¹.

El dominio de unión al receptor RBD, que se encuentra en la proteína S presente se une al receptor ACE2 para ingresar a la célula ²². Las mutaciones de la proteína espigan han mostrado tener una amplia compatibilidad con el receptor RBD, además de otorgar resistencia a diferentes anticuerpos neutralizantes producidos por el organismo. Característica evidenciada ante la no respuesta de Ómicron al 85 % de los anticuerpos neutralizantes ²³.

Se han encontrado algunas variaciones en la proteína S específicas que resultan importantes de mencionar, pues promueven la patogénesis; por ejemplo, la sustitución P681H le da a Ómicron más estabilidad de unión con el receptor de ACE (r-ACE) ¹². Por otro lado, mutaciones como la K417N presentes en el dominio de unión al receptor fomentan la evasión a anticuerpos y mayor infección ²⁴. El dominio amino termina de la proteína espiga, se convierte en objetivo para los anticuerpos neutralizantes, sin embargo, este se ve dificultado, ya que en la variante Ómicron existen mutaciones de este dominio en los bucles N3 (mutación A143-145) ²⁵.

Como sitio molecular de interés en la variante Ómicron también encontramos el sitio de escisión asociado a la furina. La proteína S, al unirse a su receptor en el huésped, pasa por una serie de procesos de escisión sobre sí misma. La inserción de ciertos aminoácidos en el enlace de las subunidades de la proteína S genera el llamado sitio de inserción asociado a la furina, que se ha descrito que aumenta la infectividad y el tropismo del virus. Esta reacción es modulada por la glicosilación O mediada por enzimas humanas llamadas N-acetilgalactosamil-transferasa (GALNT). Tanto las mutaciones en el sitio de escisión de la furina, habiendo tres de ellas descritas en la variante Ómicron, así como las mutaciones de las GALNT en las células respiratorias tienen influencia en la infectividad del virus ²⁶.

A pesar de esto, múltiples estudios llevados a cabo en Sudáfrica han concluido que tiende a afectar a la población más joven que aquellas afectadas por brotes anteriores , y adicionalmente se ha encontrado que la enfermedad originada por esta variante tiende a ser menos severa que aquella causada por sus predecesoras; aunque no existen hasta el momento datos concluyentes que indiquen si es debido a la disminución de los factores de virulencia intrínsecos del patógeno o por la evolución de los mecanismos de evasión inmunitaria ²⁶.

Un estudio publicado en The Lancet en marzo de 2022 demostró que Ómicron presenta una menor tasa de hospitalización y muerte respecto a la variante Delta en pacientes no vacunados, y disminución del riesgo relativo de las mismas variables de Delta respecto a Ómicron, en relación con inefectividad de las vacunas y ausencia de la dosis de refuerzo. En el mismo estudio concluyen que Ómicron presenta un 59 % menos admisiones hospitalarias, 44% menos de pacientes hospitalizados y 69 % menos muertes respecto a Delta, debido a la disminución en la presentación severa en mayores de 50 años ^27-29.

Cao et. al. caracterización junto a su grupo de investigación poco menos de 250 anticuerpos neutralizantes contra el dominio de unión al receptor, y los clasificaron en 6 grupos (A-F). Los primeros 4 (A-D) coinciden con los grupos 1 y 2 de clasificación de anticuerpos y los E y F con los grupos 3 y 4. Concluyeron que mutaciones como K417N, G446S, E484A y Q493R, afectan a los grupos A-D y que mutaciones como G339D, N440K, S371L y S375F disminuyen la efectividad de aquellos anticuerpos en los grupos E y F ²³.

Gracias a todas estas mutaciones su detección en las pruebas como rastreo del gen de la proteína espiga se ha vuelto menos efectiva, probablemente por cambios en la proteína en las posiciones 69-70 ³⁰. Para compensar esto se ha optado por buscar genes como E484K/Q, L452R, y N501Y ³¹.

Vacunas

Con la aparición de la variante Ómicron surgió la necesidad de crear rápidamente una vacuna para controlarla. Las vacunas y sus dosis de refuerzo aumentan o mejoran la respuesta inmunitaria, proporcionando una protección adicional ³². Sin embargo, las mutaciones en el RBD de la variante Ómicron afectan el patrón de unión a los anticuerpos y, por tanto, afectan la eficacia de las vacunas. También se ha estudiado los cambios en la energía liberada por la unión entre la proteína S y los anticuerpos humanos, y se encontró en esta variante una mayor cantidad de cambios negativos que positivos y, por ende, mayor probabilidad de eludir la unión del anticuerpo a su receptor. Se ha descrito que la mutación K417N es la que más afecta significativamente la unión de los anticuerpos, sin embargo, las E484A y Y505H también son dignas de mencionar ¹¹.

Por otro lado, la respuesta de los anticuerpos y la eficacia de las vacunas disminuye a medida que el tiempo postvacunación aumenta, y es afectada por la aparición de nuevas variantes, como es el caso de la variante Ómicron, pues tiene un gran potencial de escapar a la respuesta humoral inducida por las vacunas. Así mismo, se han propuesto estrategias al respecto. García et al. realizaron un estudio para determinar el papel que juega el refuerzo con una vacuna ARN mensajero (ARNm) adicionada al esquema previo, evaluando la eficacia de la unión de anticuerpos al administrar un pseudovirus. Los resultados mostraron que la vacunación primaria era insuficiente para neutralizar al virus. Sin embargo, la adición de la vacuna ARNm generaba una respuesta cruzada que bien podría aumentar la afinidad de anticuerpos preexistentes o afectando nuevas dianas en el virus ³³. En el momento, las vacunas ARNm son la mRNA-1273 (Moderna) y la BNT162b2 (Pfizer-BioNTech). Esta última ha demostrado tener una eficacia leve contra la variante Ómicron, pero ayuda al individuo a evitar complicaciones graves. Un estudio hecho por Discovery Ltd. demostró que Ómicron redujo del 80 al 33 % la efectividad de la vacuna para la variante Delta y que personas infectadas con otras variantes tenían más posibilidades de contraer la variante Ómicron; por ejemplo, aquellos que tuviesen la variante Beta tenían un riesgo mayor equivalente al 60 % de tener Ómicron y los infectados con la variante Delta un 40 % ³⁴.

Hongjie Xia y colaboradores hicieron un estudio para probar la neutralización de los anticuerpos de la vacuna BNT16b2 contra la variante Ómicron; para esto se comparó la capacidad que tenían los individuos para neutralizar SARS-CoV-2 de tipo salvaje (USA-WA1/2020) y un USA-WA1/2020 diseñado a partir de la glicoproteína de pico Ómicron. Demostraron que los títulos medios geométricos (GMT) de neutralización contra Ómicron-espiga después 3 dosis de BNT16b2 estuvo en rangos muy parecidos al GMT de neutralización contra USA-WA1/2020 después de 2 dosis, por lo que se llegó a la conclusión de que 3 dosis ayudan a disminuir el impacto que tenga esta variante en la salud ³⁵. Por otro lado, BioNTech & Pfizer confirmaron que tres dosis de esta vacuna ayudan a tratar la variante Ómicron-espiga, aumentando el número de anticuerpos 25 veces; sin embargo también se concluyó que tras la aplicación de dos dosis es posible neutralizar la variante. ³⁶.

La vacuna ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca), desarrollada en la Universidad de Oxford, y la cual se basa en un vector de adenovirus no replicante de chimpancé, puede producir inmunogenicidad contra COVID-19 en una sola dosis ³⁷. Se conoce que tiene una baja eficacia en la variante Ómicron durante la vacunación primaria, pero una eficacia de hasta el 75 % tras la administración de dosis de refuerzo ³¹. Por otro lado, diferentes estudios sobre el uso de la vacuna ChAdOx1 mostraron que tiempo después de recibir la vacuna, los pacientes presentaban signos clínicos como trombosis en diferentes sitios, trombocitopenia trombótica autoinmune, dímero D y títulos elevados de IgG contra PF4, que generaban un fenotipo plaquetario pro coagulante, asociado a otros problemas de salud que deberán ser tenidos en cuenta ^38,39

Por último, un estudio hecho por Tianhong Xie y acompañantes demostró que tres dosis de vacuna prototípica del SARS-CoV-2 inactivada KMS-1 (VacKMS1) con anticuerpos neutralizantes podrían brindar protección cruzada contra sus variantes de preocupación (VOC) y que además podrían disminuir la transmisión y replicación de estas solo si está presente el nivel óptimo de anticuerpos neutralizantes ⁴⁰.

Manejo

En cuanto al tratamiento, dado la creciente investigación en anticuerpos monoclonales y que su sitio de acción se vea sujeto a constantes mutaciones, determinar su rol se ha convertido en un reto para distintos estudios clínicos. Los anticuerpos monoclonales han sido usados para pacientes con enfermedad leve a moderada con títulos de anticuerpos negativos o alto riesgo de complicación como método de prevención de hospitalización y muerte ⁴¹. Estos anticuerpos son clasificados en 4 grupos dependiendo del lugar donde hagan su efecto, siendo los primeros dos específicos para competir por el dominio de unión de ACE2 humano. El 3 y 4 interaccionan lejos de este dominio en el mismo ACE2 humano. Las mutaciones de Ómicron afectan a los cuatro grupos de anticuerpos, haciéndolos a todos menos efectivos ³¹.

De los anticuerpos monoclonales aprobados por la FDA, se ha encontrado los producidos por Eli Lilly: LY-CoV555 (bamlamivimab) y LY-CoV016 (etesevimab) son poco efectivos ante la variante BA.1 y BA.2, individualmente o en combinación, mientras que los producidos por Regeneron: REGN10987 (imdevimab) y su combinación con REGN10933 (casirivimab) tienen más actividad para la BA.2 que para la BA.1, y han demostrado menor efectividad in vitro contra Ómicron ⁴². Sin embargo, el FRNT₅₀ (Títulos de anticuerpos requeridos para inhibir el 50 % del foco infeccioso) es mucho mayor en la variante BA.2 que en otras VOC ⁴³. En contraste, la Vir-7831 (producido por GlaxoSmithKline) y la mezcla producida por AztraZeneca: AZD8895 y AZD1061 (cilgavimab - tixagevimab), tienen mejor actividad neutralizante contra dichas variantes, pero en menor proporción respecto a las variantes Delta y D614G ⁴⁴. El Sotrovimab ya había tenido un rol en variantes anteriores, sin embargo, a pesar de tener actividad considerable en la variante BA.1, no tiene actividad frente a la BA.2 ⁴⁵. Por último, respecto al LY-CoV1404 (Bebtelovimab), su unión al RBD no parece ser afectada por las mutaciones de la variante BA.2, por lo que es potencialmente efectivo frente a los sublinajes de Ómicron ⁴⁶. Si bien los anticuerpos monoclonales han demostrado ser efectivos en la reducción de la carga viral, y la evidencia sugiere la prevención de desarrollo de complicaciones, hasta el momento no han demostrado beneficio en pacientes hospitalizados y la evidencia es escasa respecto a desenlaces clínicos en enfermedad grave por las nuevas variantes. Así mismo, su difícil acceso, el requerimiento de aplicación intravenosa y la necesidad de aplicarla poco tiempo después del inicio de los síntomas limitan aún más su uso.

En cuanto a las terapias antivirales orales, se pueden encontrar dos tipos de fármacos: el primero corresponde a un análogo ribonucleótido que inhibe la replicación del SARS-Cov-2, y el segundo es un inhibidor que actúa sobre la proteasa y el ARN polimerasa. Sin embargo, la evidencia es insuficiencia sobre su efecto en la variante Ómicron ⁴⁷.

Finalmente, la Organización Mundial de la Salud, debido a la poca efectividad que han tenido tratamientos como los mencionados, ha reportado la posibilidad del uso de bloqueadores de los receptores IL-6 y corticosteroides como tratamiento en aquellos pacientes que cursan con estadio grave del COVID-19 y con diagnóstico previo de infección por la variante Ómicron ⁴⁸. En medio de esta situación se sigue sugiriendo la aplicación de medidas sanitarias para reducir el riesgo de infección por COVID-19 con las variantes emergentes, mientras se evalúan nuevas opciones terapéuticas ⁴⁹.