Introducción
El alcohol etílico o etanol es un líquido incoloro de olor agradable que habitualmente se usa con fines recreativos y se considera una sustancia psicoactiva aceptada en distintos ambientes sociales, religiosos, culturales y legales en todo el mundo (1). Diversas bebidas contienen diferentes grados de alcohol etílico con rangos de entre el 4 % y el 60 % (2). Adicionalmente, existen preparados para su aplicación intravenosa que se utilizan con fines terapéuticos y concentraciones cercanas al 100 %.
El etanol es un compuesto químico inflamable y de fórmula química C2H5OH, sabor etéreo y soluble en el agua. Se obtiene, principalmente, a partir de dos métodos: la fermentación de azúcares y la síntesis a partir del etileno. Se usa en ámbitos como la medicina, la industria de fabricación de cosméticos, las bebidas y los perfumes (3).
El uso reconocido en medicina en labores de antisepsia ha mostrado eficacia similar a otros antisépticos (4); sin embargo, existen otras aplicaciones más allá de esta, objeto de la atención en los servicios de urgencias (tabla 1). Su uso con fines terapéuticos suele reconocerse como etiloterapia.
En el servicio de urgencias, la etiloterapia ha sido útil durante muchos años y sigue siendo empleada a pesar del desarrollo de inhibidores competitivos como el fomepizol, y de los cuales se describen algunas de las características principales (tabla 2). El objetivo de esta revisión es describir el uso de la etiloterapia en el servicio de urgencias, así como aspectos importantes del fomepizol.
Aspectos de la farmacocinética y farmacodinámica del alcohol etílico
El etanol por vía oral se absorbe principalmente en el intestino delgado y su concentración es directamente proporcional a la concentración de alcohol presente en la bebida. Las concentraciones superiores al 40 % no muestran correlación y, al contrario, ocurre el enlentecimiento de la absorción derivada de una menor velocidad de vaciamiento gástrico (11). Esto explica el porqué de las altas concentraciones de etanol utilizadas en el tratamiento de las intoxicaciones.
Al ser absorbido, se distribuye uniformemente en los tejidos, con máxima concentración en los tejidos de alto contenido de grasa (volumen de distribución [VD]: 0,57). La eliminación sin transformación es de aproximadamente el 2 % a través de la orina y los pulmones (12). La eliminación pulmonar del etanol tiene muy poco interés clínico; solo es relevante en casos de pruebas judiciales.
Su metabolismo principal es hepático, a través de tres enzimas: la alcohol deshidrogenasa, el sistema microsomal de oxidación (citocromo P450 2E1) y la catalasa (13). La vía metabólica a través de la alcohol deshidrogenasa es importante, en términos de explicar su utilidad en la intoxicación por otros alcoholes tóxicos, teniendo en cuenta que en estos casos actúa como inhibidor competitivo de la enzima y previene la formación de los metabolitos tóxicos. El alcohol es transformado de etanol a acetaldehído y, posteriormente, a acetato, el cual se puede utilizar, a su vez, para fabricar ácidos grasos o metabolizarlo mediante el ciclo de Krebs (14).
De forma aguda, el alcohol produce varios efectos fisiológicos (tabla 3). Ellos explican, al menos parcialmente, los eventos negativos que podrían presentarse durante la etiloterapia: confusión, estupor, somnolencia, depresión del estado de conciencia, hipotonía e hiperreflexia, náuseas y vómito, insuficiencia cardiaca, edema pulmonar, dificultad respiratoria, oliguria, dolor abdominal, necrosis tubular aguda, hematuria, proteinuria e insuficiencia renal aguda (15,16).
Uso en intoxicación por alcohol metílico-metanol
El metanol es un líquido volátil e incoloro, pero sus metabolitos conducen a la toxicidad en el humano. La vía más frecuente de intoxicación es la oral, generalmente producto del consumo de bebidas alcohólicas adulteradas (26).
La toxicidad se genera como consecuencia de la oxidación del metanol a formaldehído y, posteriormente, a ácido fórmico (sustancia tóxica para el ser humano). La velocidad con la que se metaboliza el metanol, dependiente a su vez de la coingestión de etanol, modifica el tiempo de expresión sintomática de la intoxicación por metanol, la cual puede aparecer entre los 40 minutos y las 72 horas (27). Se ha documentado que la dosis mínima capaz de producir toxicidad es de 30 ml. La mortalidad de la intoxicación por alcohol metílico se encuentra entre el 10 % y el 30 % (28); además, se ha descrito que luego de la inhalación o exposición cutánea, estos dos últimos casos suelen ser un reto diagnóstico para el médico tratante (29).
El diagnóstico está basado en la sospecha clínica y los hallazgos en los exámenes de laboratorio (30); pero el diagnóstico de certeza se realiza mediante la detección y la cuantificación de las concentraciones plasmáticas (31). El tratamiento indicado incluye la administración de etanol o fomepizol, por su actividad inhibitoria sobre la alcohol deshidrogenasa, con el objeto de disminuir la producción del metabolito tóxico, ácido fólico y diálisis (32-34).
Etanol
La dosis de etanol utilizada varía según el antecedente o no de consumo prolongado de alcohol por parte del paciente (35). El uso combinado del etanol y la hemodiálisis se considera un método seguro y efectivo para controlar la intoxicación por metanol (36). Existen esquemas de manejo sugeridos para la etiloterapia que se presentan en la tabla 4.
La dosis de carga del etanol se encuentra entre los 600 y los 800 mg/kg y la dosis de mantenimiento es de 110 mg/kg/h. Cuando se posee alcohol absoluto (96 %), es posible diluir 50 ml de este en 450 ml de dextrosa en agua destilada para obtener una concentración del 10 %. Cuando no se dispone de este, se puede utilizar la siguiente fórmula para estimar el volumen de bebida alcohólica que debe suministrarse (38):
Volumen de alcohol = Alcoholemia deseada (mg/dl) × volumen distribución × peso
% de la solución × gravedad específica (0,79)
Etanol. Las concentraciones de etanol deben ser superiores a 100 mg/dl. Para lograrlo se utiliza una dosis de carga de 1 ml/kg diluidos en solución salina o dextrosa y, posteriormente, una infusión de 0,16 ml/kg/h. Su utilidad deriva de la competencia por la acción con la alcohol deshidrogenasa, que disminuye la formación de metabolitos tóxicos (37). Con el uso del etanol, la vida media del etilenglicol llega a ser de 17 h (con fomepizol es de 14 h) (54). No existe evidencia científica de suficiente calidad que permita determinar con exactitud su eficacia contra el placebo o contra otro comparador.
Fomepizol
El fomepizol es un inhibidor de la enzima alcohol deshidrogenasa hepática (8000 veces más afín que el etanol y 80.000 veces más afín que el metanol) implicada en la transformación del alcohol metílico a ácido fórmico. Su mayor eficacia es en la administración temprana en la intoxicación, cuando los metabolitos activos aún no se han formado. El uso del fomepizol ha aumentado en los últimos años (mientras disminuye el del etanol), en buena medida por su mejor perfil de seguridad. El pronóstico y desenlaces logrados luego de su uso son dependientes del tiempo en el cual se haya administrado. El esquema de administración en los casos en los cuales no se utiliza la diálisis inicia con una carga de 15 mg/kg luego 10 mg/kg cada 12 h y después de las 48 h de 15 mg/kg cada 12 h (39,40). Recientemente, un estudio de cohorte encontró que el uso de fomepizol se relaciona con una menor proporción de eventos adversos que el etanol (Hazard Ratio [HR] = 0,16; IC 95 %: 0,06-0,40), la proporción de eventos severos fue también menor (5 % en fomepizol vs. 20 % en etanol) con una media de horas similar para el inicio (3 h) (41).
No es claro si el fomepizol es superior al etanol (42,43); pero hay tener en cuenta que el fomepizol está incluido en la lista de la Organización Mundial de la Salud de medicaciones esenciales (44).
El uso del fomepizol ofrece dos ventajas sobre el etanol: menor carga de trabajo del equipo de salud, sin monitoreo sanguíneo del etanol (45). Estudios futuros deberán evaluar si desde el punto de vista de la costoefectividad se trata de una intervención superior. Un estudio reciente en República Checa mostró que el tratamiento con fomepizol incrementa el costo del tratamiento hasta en tres veces, comparado con el etanol (46); por supuesto, deberán realizarse comparaciones en cuanto a costoefectividad para el escenario local para una mejor comprensión de estas conclusiones.
Fomepizol. El principio terapéutico de su uso es similar que el del etanol; sin embargo, el fomepizol tiene mayor afinidad por el etanol y no requiere mediciones continuas para reajustar las dosis terapéuticas. Al igual que lo referido para la intoxicación con el metanol, el uso del fomepizol, comparado contra el etanol, se relaciona con una menor proporción de eventos adversos, aunque su eficacia es reportada como similar. Como ventajas del fomepizol se han documentado menores errores en la administración del tratamiento y la no necesidad de realizar monitoreo continuo; como desventaja se ha indicado la falta del tratamiento en algunos centros de salud (55). Suelen utilizarse como dosis de tratamiento (al igual que con la intoxicación por metanol) una dosis de carga de 15 mg/kg, seguido por infusión durante al menos 36 h de 10 mg/kg (27).
Uso en intoxicación por dietilenglicol-etilenglicol
El dietilenglicol y el etilenglicol son similares al alcohol etílico, pero se diferencian por los grupos carboxilo presentes en su molécula. Se trata de líquidos inodoros, incoloros y volátiles, y principalmente se usan como solventes o anticongelantes en la industria; son tóxicos para el humano. Una vez consumidos, se produce una rápida absorción gástrica (< 1 h), tiene vida media de 3,5 h y su principal ruta de eliminación es a través de la orina (< 90 %) (47). En la mayoría de los casos, su consumo se da como consecuencia de un intento de suicidio, drogadicción, consumo de bebidas alcohólicas adulteradas o contaminación accidental. Se reconoce que son mal absorbidos por vía oral, por lo cual se requieren consumo relativamente importantes para que se produzca una intoxicación severa (48). La dosis tóxica del etilenglicol es de 1,5 ml/kg de peso y del dietilenglicol es de 0,17 mg/kg de peso. Otros glicoles como el trietilenglicol y tetraetilenglicol muestran un perfil clínico y toxicológico similar (49,50).
Estos compuestos son metabolizados por la alcohol deshidrogenasa, que conduce a la formación del ácido glicólico y ácido oxálico (51). El metabolismo y excreción de los metabolitos altera la función hepática y produce falla renal. Esta intoxicación se caracteriza por tres fases clínicas: neurológica (0,5-12 h luego de la ingesta), cardiopulmonar (12-36 h) y renal (24-72 h) (52,53). Como manifestaciones clínicas, en estos casos es detectable el desarrollo de euforia, náuseas y vómito; posteriormente, sobreviene la depresión del sistema nervioso central, confusión, alucinaciones, temblores y tetania, también se ha descrito dolor abdominal y hematemesis. Posteriormente, se presentan síntomas y hallazgos paraclínicos respiratorios, cardiovasculares y renales asociados con la acción de los metabolitos tóxicos (30).
Dentro de los estudios paraclínicos es necesaria la evaluación de electrolitos, gases arteriales, pruebas de función hepática y renal y monitoreo de la función cardiovascular (49). Dentro del tratamiento se utiliza la etiloterapia o el fomepizol, piridoxina, ácido fólico y tiamina, por los requerimientos del metabolismo de estos compuestos. La terapia con etanol o fomepizol se utiliza en casos en los cuales se documentan niveles mayores a 20 mg/dl o en los cuales exista historia de consumo con identificación de acidosis.
Uso en intoxicación por fluoroacetato de sodio
El fluoroacetato de sodio, altamente tóxico, está prohibido en muchos países del mundo, pero ocasionalmente es utilizado como componente de venenos para ratas (56). Se ha documentado que el fluoroacetato de sodio impide pasos metabólicos del ciclo de Krebs que implican la función de la enzima aconitasa y que conducen a la acumulación del citrato y ácido láctico, que alteran la función mitocondrial (57). Poco se conoce sobre su toxicocinética: el pico de concentración podría darse entre 0,5 y 2,5 h luego de su ingestión, pero se desconoce la dosis tóxica para exposiciones por vía respiratoria (58). La acumulación de los metabolitos tóxicos suele ocurrir en el corazón y el sistema nervioso. Desde el punto de vista clínico, en las primeras 6 h de la intoxicación es posible identificar sialorrea, náuseas, emesis, ansiedad y agitación. Luego sobrevienen agitación, temblores, hipotermia y acidosis láctica.
El tratamiento incluye gluconato de calcio, monoacetato de glicerilo y alcohol etílico a dosis de la intoxicación por metanol o etilenglicol. En estos casos, el etanol es utilizado como fuente de energía celular alternativa, teniendo en cuenta que el ciclo de Krebs se encuentra bloqueado por el agente tóxico; sin embargo, poco se conoce sobre su eficacia clínica medida a través de investigaciones objetivas (59).
Conclusión
Las intoxicaciones por algunos agentes, como el metanol, el etilenglicol y el fluoroacetato de sodio, se presentan con alguna frecuencia en los servicios de urgencias. Históricamente, se ha utilizado el alcohol etílico como tratamiento para ellas, por sus efectos sobre los agentes tóxicos o el funcionamiento metabólico celular. Hoy en día, existe el fomepizol como antídoto, pues su uso está relacionado con una menor proporción de eventos adversos aunque su costo es mayor y su disponibilidad es menor. En la actualidad, los centros de referencia han migrado a este tipo de tratamiento, por la menor necesidad de monitorización y proporción de eventos adversos; no obstante, los centros de atención en los cuales no se disponga de la tecnología tienen en el alcohol etílico una herramienta terapéutica útil y eficaz.