Introducción
El cáncer colorrectal representa el 10 % de la incidencia general anual de cáncer global y la segunda causa de muerte por enfermedad oncológica a nivel mundial 1. El órgano más frecuentemente comprometido con metástasis a distancia es el hígado (25-30 % de los pacientes) 2,3, constituyendo un factor determinante en la sobrevida global de esta enfermedad 4. La resección quirúrgica oncológica reglada es la herramienta de mayor impacto en la sobrevida y es el objetivo final de todos los esfuerzos terapéuticos disponibles hasta la fecha. A lo largo de la historia, se ha presentado una evolución progresiva de los criterios de resecabilidad de estas lesiones, siendo considerado en la actualidad, el volumen residual hepático 5-8 y la ausencia de enfermedad tumoral extra-hepática irresecable 9, los factores determinantes para esta decisión.
Estudios recientes han evidenciado diferencias en términos de sobrevida y el patrón metastásico del cáncer colorrectal según la localización del tumor primario, mostrándose el cáncer colorrectal derecho como el de peor sobrevida global al compararlo con el izquierdo 10-16. De igual manera, se ha notado una diferencia en términos de resecabilidad de las metástasis hepáticas de origen colorrectal en función del momento de aparición de las mismas, emergiendo como un factor pronostico positivo para la resecabilidad la presencia de lesiones metacrónicas. Poco se ha estudiado acerca del impacto que tiene la lateralidad del tumor primario en función de la posibilidad de resección de las lesiones metastásicas y la temporalidad de las mismas, limitándose a algunas series de casos 17,18.
No encontramos en Colombia datos del comportamiento clínico e histopatológico de las metástasis hepáticas en neoplasias colorrectales de estadio avanzado, el impacto de la lateralidad del tumor primario ni la temporalidad de las lesiones metastásicas en términos de resecabilidad y características generales. Dada la idiosincrasia y epidemiología divergente en nuestro medio respecto a publicaciones y guías internacionales, se hace necesario describir las características anatómicas e histológicas en correlación con el contexto de las enfermedades neoplásicas de origen colorrectal. Es así como el objetivo de esta investigación fue describir los patrones metastásicos y su relación con los hallazgos clínicos, endoscópicos e histológicos de las neoplasias primarias colorrectales e identificar la incidencia y los factores predictivos asociados con las metástasis hepáticas.
Métodos
Se llevó a cabo un estudio observacional de corte transversal, a partir de una fuente secundaria de información, basado en una cohorte retrospectiva, empleando los datos disponibles en la base de datos del sistema de las Clínicas CES y SOMER, en la ciudad de Medellín, Colombia.
La población referencia fueron pacientes adultos con cáncer colorrectal y metástasis hepáticas que consultaron a las instituciones participantes entre los años 2015 a 2020. Como criterios de inclusión se tomaron pacientes mayores de 18 años, con diagnóstico o sospecha diagnóstica de cáncer colorrectal y enfermedad metastásica hepática documentada, a quienes se les realizó biopsia hepática en las instituciones participantes. Se definieron los siguientes criterios de exclusión: pacientes en estado de embarazo, pacientes con neoplasias en otras partes del tracto gastrointestinal diferente al colon y recto, pacientes con inconsistencias en los registros de historia clínica o datos incompletos y aquellos con más de una neoplasia en el momento del estudio.
Los reportes de histología donde se establecía la presencia o ausencia de enfermedad metastásica hepática debían haber sido revisados por un patólogo institucional. Los datos de las variables a ser evaluadas fueron obtenidos del registro de historia clínica de la misma hospitalización en la que se realizó el estudio de biopsia hepática.
Se definieron las neoplasias colorrectales derechas como aquellas en las que el tumor primario estaba ubicado en el colon ascendente y transverso, y las izquierdas aquellas donde la neoplasia afectaba el colon descendente, sigmoides y recto. De igual manera, se definieron las lesiones metastásicas en función del tiempo de aparición con referencia al tumor primario colorrectal como sincrónicas, aquellas lesiones que fueron identificadas durante los estudios de extensión del cáncer colorrectal al momento del diagnóstico, durante el procedimiento quirúrgico inicial de resección y/o aquellas lesiones que aparecieron en los primeros 6 meses posteriores a la colectomía inicial, mientras que las lesiones metacrónicas, se consideraron como aquellas lesiones metastásicas hepáticas que se presentaron 6 meses después de la cirugía índice.
Se definió un tamaño de muestra no probabilística, por conveniencia, a partir del registro de las historias clínicas. Se tomó como fuente de información el sistema correspondiente a cada institución, ISIS y Dinámica, respectivamente, los cuales recogen los datos e intervenciones de los pacientes atendidos en las instituciones durante la duración del estudio.
Las variables cuantitativas se describieron mediante medidas de tendencia central (promedio o mediana) y de dispersión (desviación estándar y rangos intercuartílicos), según su distribución. Las variables cualitativas se describieron como porcentajes con intervalo de confianza del 95 %. La recolección y análisis de datos se realizó en Google sheets y IBM SPSS Statistics versión 22.
Resultados
De un total de 459 biopsias hepáticas realizadas en las instituciones participantes y revisadas, se captaron 83 pacientes con enfermedad oncológica primaria del tracto gastrointestinal superior y metástasis hepáticas; posteriormente, se seleccionaron únicamente los pacientes con neoplasias de origen colorrectal, quedando un total de 54 pacientes que cumplían con los criterios de inclusión para el estudio (Figura 1). Finalmente, los 54 pacientes con neoplasia primaria colorrectal y metástasis hepáticas confirmadas por biopsia se dividieron en pacientes con neoplasias colorrectales derechas (n=21; 39 %) e izquierdas (n=33; 61 %).
De los 54 pacientes incluidos en el estudio (Tabla 1), 32 eran mujeres y la edad promedio general fue de 61,5 años, sin diferencias estadísticamente significativas entre ambos sexos (F:60,9 años vs. M:62,6 años). Al realizar el análisis por grupos, se encontró una mayor cantidad de casos de neoplasias izquierdas (33/54) que derechas (21/54). No se identificó variación en la tendencia de la edad de presentación global, en donde la edad promedio de los pacientes con cáncer primario en el colon derecho fue de 62 años, muy similar a la reportada en los pacientes con tumores del colon izquierdo, que tuvieron un promedio de edad al momento del diagnóstico de 62,1 años. Lo que si se mantuvo estable fue la dominancia femenina en ambos grupos, que alcanzó el 57 % (12/21) en los pacientes con tumores derechos y del 60 % (20/33) en los izquierdos.
El tamaño del tumor primario según los reportes macroscópicos de la patología fue similar en ambos grupos, derechos o izquierdos, o en los diferentes segmentos del colon y el recto. En cambio, sí hubo diferencia en cuanto al tamaño y la cantidad de las metástasis cuando se compararon los tumores derechos e izquierdos, pues los pacientes con tumores derechos presentaron lesiones metastásicas hepáticas más grandes (4,9 vs 4,2 cm) y en mayor cantidad (3,1 vs 2,4) que los pacientes con tumores izquierdos.
Al realizar una revisión más detallada del tamaño de las metástasis, se logra evidenciar cómo a mayor tamaño de las lesiones, menor probabilidad de resección oncológica, siendo el punto de corte con impacto estadístico un diámetro de la lesión metastásica de 5 cm (Tabla 2). De igual manera, al revisar el comportamiento de la posibilidad de resección de las metástasis en relación con el número de las metástasis, se aprecia que, a mayor número de metástasis hepáticas, menor probabilidad de resección de dichas lesiones, teniendo como punto de corte estadístico la presencia de tres metástasis o más como predictor de mal pronóstico para la resección. Al realizar un comparativo de estos hallazgos con la lateralidad del tumor primario del colon, se observó un comportamiento similar en ambos grupos, pero con porcentajes de resección francamente inferiores en los tumores colorrectales derechos (Figura 2).
Respecto a la temporalidad de las metástasis hepáticas, la inmensa mayoría en los pacientes con cáncer colorrectal derecho, fueron diagnosticadas de manera sincrónica (19/21; 90 %), mientras que, en los pacientes con cáncer colorrectal izquierdo, si bien las lesiones sincrónicas fueron las más frecuentes (24/33; 73 %), hay una proporción mayor de lesiones metacrónicas que en el cáncer colorrectal derecho (9/33; 27 %) (Figura 3).
Al evaluar la tasa de resecabilidad de las lesiones metastásicas hepáticas con respecto a la lateralidad del tumor primario, a 9 de los 21 pacientes con tumores derechos se les pudo realizar una resección quirúrgica oncológica, para una tasa de resección del 43 %, mientras que, de los 33 pacientes con tumores colorrectales izquierdos, solo seis tuvieron lesiones irresecables, para una tasa de resecabilidad de estas lesiones del 82 %.
Al comparar la temporalidad de las lesiones metastásicas con la resecabilidad de dichas lesiones, se estimó una tasa de resección del 100 % (2/2) de las lesiones metacrónicas y del 36 % de las lesiones sincrónicas (7/19) en los casos con cáncer colorrectal derecho, mientras que, en los izquierdos, la resección oncológica fue del 87 % (7/8) en las lesiones metacrónicas y del 80 % (20/25) en las lesiones sincrónicas. De igual manera, se encontró una mayor frecuencia de lesiones sincrónicas que metacrónicas (44 vs 10 pacientes), aunque estas últimas tuvieron una mayor tasa de resecabilidad (90 % vs 61 %).
Al analizar el grado de diferenciación histológica según la lateralidad del tumor primario, se observó en las neoplasias derechas un compromiso por tumores bien diferenciados en 62 % (13/21), moderadamente diferenciados en el 33 % (7/21) y mal diferenciados en 5 % (1/21). Por su parte, en los tumores izquierdos se encontraron neoplasias bien diferenciadas en el 57 % (19/33), moderadamente diferenciados en 33 % (11/33) y mal diferenciados en 9 % (3/33).
Correlacionando estos hallazgos con la resecabilidad de las lesiones metastásicas, se apreció en el grupo con cáncer colorrectal derecho una tasa de resecabilidad en los tumores bien diferenciados del 46 % (6/13), mientras que los moderadamente diferenciados tuvieron una tasa de resecabilidad del 38 % (2/7) y los mal diferenciados del 100 % (1/1). De igual forma, la resecabilidad de las metástasis hepáticas en el cáncer colorrectal izquierdo varió según el grado de diferenciación, siendo en esta serie del 74 % (14/19) en los tumores bien diferenciados, del 90 % (10/11) en los moderadamente diferenciados y del 100 % (3/3) en los mal diferenciados.
Discusión
Este estudio brinda una información detallada de las características poblacionales de los pacientes con cáncer colorrectal y metástasis hepáticas en dos centros referentes de la ciudad de Medellín, Colombia. Al realizar el análisis general y por grupos de la población estudiada, se evidencia una edad media de presentación de 61 años, acorde con lo reportado en la literatura, que determina la edad como un factor de riesgo para la aparición de cáncer de colon, presentándose un crecimiento exponencial del riesgo a partir de los 60 años, en donde la incidencia aumenta hasta 50 veces con respecto a los pacientes menores de 40 años 19.
Por su parte, uno de los parámetros más llamativos, tanto en la medición general como por grupos de lateralidad, es la mayor afectación de mujeres con enfermedad colorrectal avanzada, teniendo en cuenta que la incidencia global de cáncer colorrectal reportada en la literatura es mayor en el sexo masculino. Sin embargo, recientemente numerosos artículos han reportado un aumento significativo del riesgo de cáncer colorrectal, particularmente del lado derecho 20, en las mujeres posmenopáusicas 21, explicado por la disminución de la concentración de estrógenos en sangre, que, al parecer, juega un papel protector a lo largo de la vida reproductiva femenina contra la aparición, no solo de las neoplasias colorrectales en general, sino también de la inestabilidad micro-satelital en estas 22.
Si bien dentro de las variables recolectadas en nuestro estudio no se logró determinar el estado reproductivo de las pacientes al momento de la inclusión, la edad promedio de presentación de nuestro grupo poblacional permite catalogarlas como tal. Esto respalda la información reportada, en donde se evidencia un mayor compromiso de enfermedad oncológica colorrectal derecha y avanzada en el sexo femenino y podría emerger como un factor pronóstico determinante de esta patología.
Está claro que el tamaño del tumor primario es un factor pronóstico de la enfermedad oncológica en general, sin embargo, de manera adicional, en el cáncer colorrectal se ha descrito como un parámetro diferencial según la lateralidad del mismo, reportándose en la literatura un mayor TNM en los tumores colorrectales derechos 23,24. Sin embargo, nuestro estudio no arrojó diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la medición del tumor primario con respecto a la lateralidad, aunque no contamos en nuestra base de datos con el estadio completo de la enfermedad al momento del diagnóstico para realizar un análisis al respecto.
Algunos estudios de lateralidad en cáncer colorrectal y metástasis hepáticas han mostrado una mayor proporción de metástasis en los tumores izquierdos comparativamente con los derechos, sin embargo, al correlacionar la resecabilidad de las lesiones metastásicas hepáticas entre ambos grupos, la evidencia revela una mayor tasa de resecabilidad de las metástasis provenientes de los tumores colorrectales izquierdos que derechos 10. Engstrand y colaboradores 15, demostraron que, a pesar de ser más frecuentes las lesiones metastásicas en los tumores primarios izquierdos, los pacientes con tumores derechos se asocian a un mayor compromiso metastásico hepático, tanto en número como en tamaño promedio, haciéndolas menos probables de resecar. Este hallazgo es de vital importancia, teniendo en cuenta el impacto oncológico que tiene en la sobrevida la resección de estas lesiones.
Estos datos son reproducidos por nuestro estudio, en donde se aprecia un mayor número de casos de metástasis provenientes de los tumores izquierdos, sin embargo, al analizar las características específicas de estas lesiones, se evidencia un mayor compromiso en términos de cantidad y tamaño promedio individual en los tumores colorrectales derechos. Esto podría explicar la diferencia en el porcentaje de resecabilidad de las lesiones entre ambos grupos, siendo francamente inferior en los pacientes con cáncer colorrectal derecho (42 vs 82 %). Al realizar un análisis detallado de los datos arrojados por nuestro estudio en cuanto a la cantidad y tamaño de las lesiones hepáticas, se evidencia una relación inversa entre la posibilidad de resección de dichas lesiones y el tamaño y numero de las mismas, observándose un claro punto de inflexión cuando hay 3 o más lesiones metastásicas o cuando el diámetro de las mismas alcanza los 5 cm, emergiendo como factores pronósticos fuertes de resecabilidad en nuestro estudio. Esto podría ser explicado por la posibilidad de garantizar un adecuado volumen funcional residual hepático posterior a la resección de las lesiones, haciéndose más difícil de garantizar cuando estas son múltiples o tienen un gran tamaño 25.
De igual manera, la correlación entre la lateralidad del tumor primario, la temporalidad de las metástasis y la posibilidad de resección, nos reporta datos bastante relevantes en los que se evidencia una mayor tasa de resecabilidad de las lesiones cuando estas son metacrónicas, independientemente de la lateralidad, lo cual les confiere un mejor pronóstico oncológico. Estos datos también fueron reportados en algunas series, en donde la tasa de resecabilidad y pronóstico de las lesiones metacrónicas colorrectales fue mayor que en las lesiones sincrónicas en general 18. En un estudio realizado por Garajova y colaboradores, las lesiones metacrónicas tenían mejores pronósticos oncológicos en términos de recurrencia y sobrevida tanto en los tumores izquierdos como derechos 26. De igual forma, este artículo reportó el impacto de la lateralidad y la temporalidad en la sobrevida global de los pacientes, evidenciando un mejor pronóstico global en las lesiones metacrónicas izquierdas, seguidas en orden descendente por las metacrónicas derechas, sincrónicas izquierdas y, finalmente, las sincrónicas derechas.
Mientras tanto, la resecabilidad disminuye cuando las lesiones son sincrónicas, aunque no de manera tan significativa en el colon izquierdo (80 %) como lo hace el derecho (36 %). Esto también impacta de manera directa en la sobrevida de los pacientes, postulándose como factores de riesgo claros, no solo en términos de resección quirúrgica, sino también en términos oncológicos.
En los últimos años, gran parte de la literatura internacional ha planteado la hipótesis de que el pronóstico oncológico en general es diferente en el cáncer colorrectal según la localización del tumor primario. Se ha reportado una sobrevida global significativamente inferior en los tumores colorrectales derechos al compararlos con los izquierdos 23. Incluso algunos las han considerado como dos entidades completamente diferentes desde el punto de vista fisiopatológico y embriológico, con múltiples factores que interactúan entre sí para generar esta diferencia pronóstica tan significativa, entre los que se han planteado el origen embriológico, la exposición intestinal a la materia fecal, el perfil molecular tumoral, la respuesta a la quimioterapia y el estado de la enfermedad al momento de la detección 11,27,28.
Numerosos estudios han publicado que el diagnóstico de los tumores colorrectales derechos se realiza, en promedio, en un estado más avanzado que los izquierdos, lo que se ha planteado como una posible explicación de los resultados oncológicos de ambas entidades 29,30. Sin embargo, un metaanálisis realizado por Petrelli y colaboradores, en el que se analizaron 66 estudios con más de 1 millón de pacientes, demostró que la sobrevida global de los tumores colorrectales derechos es peor, independientemente del estadio tumoral, sugiriendo que otras explicaciones diferentes a retraso en el diagnóstico, característico de las neoplasias del lado derecho, intervienen en el pronóstico de la enfermedad 31.
Embriológicamente hablando, el colon descendente y recto se desarrolla en su totalidad a partir del endodermo, mientras que los dos tercios proximales del colon transverso y el colon ascendente derivan del intestino medio, y las porciones más distales lo hacen a partir del intestino caudal. Esto podría desencadenar diferentes vías fisiopatológicas a partir de las cuales se podrían desarrollar los tumores colorrectales y explicar de cierta manera las diferencias epidemiológicas y oncológicas reportadas 32. En términos generales, la inestabilidad cromosomal, que ocasiona el 60-70 % del cáncer colorrectal, es más frecuentemente observada en los tumores izquierdos, cuyos genes mayormente involucrados son el gen de la poliposis familiar, HER2, K-ras y p53; estos tumores usualmente se generan por medio de la secuencia adenoma-carcinoma 33,34.
Por su parte, los tumores derechos se han asociado a mayor inestabilidad micro-satelital y mutaciones en el RAS y BRAF 35-37, factores que le confieren una mayor agresividad biológica a este tipo de tumores y los hace más propensos a desarrollar enfermedad a distancia, particularmente con las mutaciones en el RAS, que se asocian al 35-45 % de las metástasis hepáticas de origen colorrectal, teniendo una tasa de resecabilidad y una sobrevida posterior a la resección, cuando es posible, marcadamente inferior 38-41. De hecho, algunos estudios han demostrado, que el cáncer colorrectal hereditario no poliposo es más propenso a producirse en el colon derecho, mientras que la poliposis adenomatosa familiar afecta principalmente el izquierdo 42,43. Toda esta información permite considerar a los tumores colorrectales derechos como una patología oncológicamente más agresiva, que se desarrolla por factores etiológicos y fisiopatológicos diferentes, al compararla con la enfermedad izquierda.
En nuestro estudio, los datos recolectados evidencian una tasa de resecabilidad de las lesiones metastásicas significativamente menor en los tumores colorrectales derechos, independientemente de la temporalidad de las mismas. De igual manera, no encontramos factores diferenciales en cuanto al tamaño del tumor primario ni el grado de diferenciación histológica, que orienten a pensar que el retraso en el diagnóstico o el grado histológico pudieran ser factores que determinaran esta diferencia en el porcentaje de resección. Por otro lado, como se mencionó anteriormente, observamos un aumento en el número y tamaño de las lesiones metastásicas hepáticas de los tumores derechos comparativamente con los izquierdos, hallazgos que están fuertemente relacionados con la posibilidad de resección, sugiriendo que factores intrínsecos de la neoplasia, propios de la biología tumoral, podrían explicar este comportamiento significativamente más agresivo en los tumores derechos.
Nuestro estudio es uno de los pocos estudios descriptivos en Colombia del comportamiento de la enfermedad metastásica hepática en el cáncer colorrectal y su relación con la lateralidad del tumor primario, que nos permite una aproximación a los diferentes factores que impactan en la posibilidad de resección oncológica de las metástasis hepáticas en la población, siendo esto de vital importancia para el pronóstico global de la enfermedad. Sin embargo, tiene algunas limitaciones, como el hecho de tratarse de un estudio observacional sujeto a sesgos, la no medición de la sobrevida de los pacientes posterior a la resección de las lesiones o el manejo paliativo para definir el pronóstico oncológico, el no contar con el estadiaje completo inicial, la información genética de los tumores al momento del diagnóstico ni la información fértil de las mujeres incluidas en el presente estudio, así como el hecho de limitar los casos de pacientes sometidos a biopsia en quienes se planteó una mayor expectativa de vida. Es necesario realizar estudios de seguimiento, idealmente de cohorte prospectiva, para definir el comportamiento de la enfermedad metastásica hepática y su pronóstico de acuerdo con el manejo disponible en nuestro medio
Conclusión
La resecabilidad completa de las lesiones metastásicas hepáticas es la única alternativa terapéutica de impacto, en términos de sobrevida y tiempo libre de enfermedad, de los pacientes con tumores colorrectales y secundarismo hepático. En nuestra serie, se evidenció una diferencia significativa en términos de resecabilidad de las lesiones metastásicas hepáticas en los tumores colorrectales según la lateralidad del tumor primario, siendo más propensos a la resección completa los tumores del lado izquierdo. De igual manera, se identificó que la presencia de enfermedad metastásica metacrónica y un menor compromiso hepático, manifestado por la cantidad de las lesiones (menos de 2) y el tamaño (menor de 5 cm) de las metástasis, se comportan como predictores pronósticos favorables para la resección oncológica reglada de las mismas. En nuestro estudio no se presentaron diferencias en el tamaño del tumor primario ni en el grado histológico de la enfermedad, orientando a que las razones de la tasa de resecabilidad tan diferente entre los tumores colorrectales derechos e izquierdos, podría estar en relación con factores biológicos y genéticos. Finalmente, se vio una preponderancia de enfermedad oncológica avanzada en las mujeres y podría plantearse como un posible factor de riesgo en el cáncer colorrectal, línea que podría ser utilizada para investigaciones futuras.