Introducción
El uso de la toxina botulínica intravesical en el manejo de pacientes con detrusor hiperactivo fue reportado por primera vez por Schurch et al.1 en el 2000, y se ha convertido en la opción de tratamiento de pacientes refractarios al tratamiento con antimuscarínicos. (2 Por otra parte, el detrusor hiperactivo, según su etiología, se divide en idiopático, o no neurogénico, y neurogénico. El detrusor hiperactivo neurogénico es secundario a una lesión a cualquier nivel del sistema nervioso central suprasacro. (2) En la población pediátrica, entre las principales causas se encuentran, en primer lugar, las mielodisplasias como el mielomeningocele, con una presentación clínica variable, así como trauma o neoplasias, siendo estas últimas menos frecuentes en la población pediátrica. (3 El tratamiento de primera línea de los pacientes pediátricos con detrusor hiperactivo neurogénico consiste en inicio temprano de cateterismos limpios intermitentes asociado a manejo con antimuscarínicos. (3
En pacientes refractarios al tratamiento con antimuscarínicos, ya sea por intolerancia al medicamento, por efectos adversos o por no respuesta, la aplicación intravesical de toxina botulínica es la siguiente opción de manejo, con diversos estudios que han demostrado su efectividad, (4,5 aunque su uso en población pediátrica por guías de práctica clínica sigue siendo off label. ( 3 Hasta el momento, hay pocos estudios realizados en Latinoamérica6,7) que evalúen la efectividad de la toxina botulínica intravesical en esta población, y no encontramos literatura sobre la experiencia con su uso en Colombia. En el presente estudio, describimos nuestra experiencia con la administración de toxina botulínica tipo A en pacientes pediátricos con detrusor hiperactivo neurogénico refractarios al tratamiento con antimuscarínicos y cateterismos limpios intermitentes.
Materiales y Métodos
Este es un estudio observacional descriptivo tipo serie de casos, en el cual se realizó una revisión de las historias clínicas de los pacientes con vejiga hiperactiva neurogénica sometidos a la administración de toxina botulínica tipo A (BOTOX, Allergan plc, Dublin, Irlanda) intravesical en nuestro centro entre enero del 2015 y marzo del 2021. Dichos pacientes presentaron falla terapéutica al manejo con anticolinérgicos (persistencia de escapes de orina, urgencia urinaria, infecciones urinarias a repetición) o no tolerancia a estos que afectaba la adherencia a este manejo, además de presiones intravesicales que excedían los 40cmH2O. Se registró una base de datos de 74 pacientes, de los cuales solamente 14 cumplían con los criterios de inclusión. Se incluyeron 6 niños y 8 niñas con diagnóstico uro dinámico de detrusor hiperactivo neurogénico. Dichos pacientes debían tener registro en la historia clínica del seguimiento postoperatorio.
Tratamiento con Toxina Botulínica
El tratamiento se llevó a cabo con guía cistoscópica, y se realizaron en total 20 punciones (intradetrusor con 1 mL por cada sitio) con una separación entre uno y otro de 1 cm, con un rango de dosis calculada de 10 U/Kg de peso (dosis máxima de 200 U). Después de terminar el procedimiento, se realizó evacuación vesical y posterior egreso. El seguimiento tuvo en cuenta las variables clínicas, la ecografía renal y de las vías urinarias, y solo se consideró el control uro dinámico para aquellos pacientes que no presentaran mejoría clínica o lesión del tracto urinario superior.
Definición de los Desenlaces
Como desenlaces, se definieron: respuesta completa cuando se resolvieron los síntomas urinarios (escapes de orina); respuesta parcial, con una disminución del 50% de los escapes de orina; y no respuesta cuando no se observó ninguna mejoría clínica. Adicionalmente se evaluaron los episodios de infección del tracto urinario (ITU) posteriores a la colocación de la toxina, así como la evolución de la hidronefrosis.
Para el análisis estadístico, la información fue procesada con el paquete estadístico Epi Info (Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, Estados Unidos); se reportaron frecuencias absolutas y porcentajes para las variables cualitativas globales. Para las variables cuantitativas, se aplicó la prueba de normalidad de Shapiro Wilk para determinar la distribución normal o no normal, y se reportaron las medidas de tendencia central y de dispersión correspondientes.
Resultados
Durante el periodo de estudio, se incluyeron 14 pacientes, 6 (42,9%) niños y 8 (57,1%) niñas, con una media de edad al momento de realización del procedimiento de 10,1 (desviación estándar [DE]: ±4.4) años. Respecto a las características clínicas (►Tabla 1), todos tenían diagnóstico de detrusor hiperactivo neurogénico establecido por estudio uro dinámico previo, con una media de presión de seguridad de 53cmH2O (DE: ± 25.1 cmH2O). Antes de la inyección de toxina botulínica, todos los pacientes presentaban escapes de orina, con una media de uso de 2.8 (DE: ± 1.0) pañales al día.
Como primera línea de manejo, todos los niños del estudio fueron sometidos a cateterismo limpio intermitente más anticolinérgico (oxibutinina), a 1 de ellos se le realizó cambio de oxibutinina a tolterodina (4 mg), en otro se suspendió la medicación por empeoramiento del estreñimiento, y en 5 se aumentó la dosis (10 mg, 20 mg); sin embargo, no tuvieron éxito en cuanto al control de los síntomas. En cuanto a la función renal, el valor medio de la creatinina era de 0,5 (DE: ± 0,2 mg/dl.). En total, 11 (78,5%) pacientes tenían antecedente de ITU recurrente, 12 (92,8%), de estreñimiento, y 2 (14,2%), de incontinencia fecal. En la ecografía renal y de vías urinarias previa al procedimiento, 7 (50,0%) niños presentaban engrosamiento de las paredes vesicales, y 6 (42,8%), hidronefrosis.
Resultados Posteriores al Tratamiento
Se reportaron como complicaciones inmediatas 1 episodio de infección de vías urinarias febril que requirió hospitalización. El seguimiento en promedio fue de 29 meses, en el cual se evaluó la respuesta clínica, y el 42,8% presentaron respuesta completa, dada por la resolución de los escapes de orina y de los síntomas urinarios, el 50% presentaron una respuesta parcial, y 7,2% no presentaron respuesta con la primera inyección (►Figura 1) con un tiempo promedio efectivo de la terapia de 8 (DE: ± 6,3) meses.
En total, 6 (46.1%) pacientes requirieron una segunda inyección con una mediana de 15 (rango intercuartílico [RIC] = 8-27) meses entre la primera y la segunda dosis, de los cuales 3 (50%) presentaron una respuesta completa, y 3 (50%) requirieron una tercera inyección, pues que presentaron una respuesta parcial (►Figura 2). Ninguno de los pacientes requirió realización de cistoplastia de aumento durante el seguimiento del estudio, y de los 11 pacientes que tenían antecedente de ITU recurrente previa a la administración de toxina botulínica, solo 3 (21,4%) presentaron ITU durante el seguimiento (1 a los 3 meses, otro, al año, y el otro a los 2 años). Finalmente, de los 6 pacientes que presentaron hidronefrosis antes de la inyección de toxina botulínica, 1 persistió con el mismo grado, 3 presentaron disminución, 1 presentó aumento, y 1 paciente no tuvo su desenlace reportado durante el seguimiento.
Discusión
Según la Sociedad Internacional de Continencia Infantil (International Children's Continence Society, ICCS), el detrusor hiperactivo se define como la aparición de contracciones involuntarias del detrusor durante la fase de llenado en la cistometría; estas contracciones producen una onda de duración y amplitud variables que puede asociarse a síntomas como urgencia o incontinencia urinaria de urgencia. Si el paciente presenta una patología neurológica de base, se hablará de detrusor hiperactivo neurogénico, y en ausencia de estas, el término más adecuado es detrusor hiperactivo idiopático. (8 Por otra parte la vejiga hiperactiva se define como urgencia urinaria, acompañada de aumento de la frecuencia diurna y/o nocturna, con incontinencia (vejiga hiperactiva húmeda) o sin ella (vejiga hiperactiva seca), en ausencia de ITU o de otra enfermedad detectable. (8) Actualmente, el tratamiento de primera línea para pacientes con vejiga hiperactiva neurogénica es la realización de cateterismos limpios intermitentes y la administración de antimuscarínicos. (3 Por otra parte, se ha descrito en la literatura que la eficacia de los antimuscarínicos orales se ve afectada principalmente por la falta de adherencia al tratamiento (adherencia del 75% reportada al año en la población pediátrica), (9 siendo el principal factor asociado los efectos adversos, que incluyen resequedad de mucosas, estreñimiento, así como falta de respuesta al tratamiento y/o falla terapéutica hasta en el 17,85% de los casos. (10
Respecto a las opciones de tratamiento de pacientes con vejiga hiperactiva refractarios al manejo con anticolinérgicos, las guías europeas3 actualmente recomiendan el uso de la toxina botulínica intravesical como una indicación off label, así como la neuroestimulación (únicamente aprobada dentro de ensayos clínicos) y, en casos en los cuales el tratamiento con toxina botulinica falla, está indicada la cistoplastia de aumento. La toxina botulínica es una neurotoxina producida por la bacteria anaerobia gram positiva Clostridium botulinum, que actúa como un bloqueador presináptico neuromuscular de manera selectiva y reversible; su uso clínico ha mostrado efectos terapéuticos locales según el sitio de aplicación. Han sido identificados 7 subtipos antigénicos de la toxina botulínica: A, B, C1, D, E, F y G; sin embargo, actualmente, los tipos A y B son los que tienen uso clínico, siendo el tipo A más potente y de duración más prolongada, por lo cual es lo más usada en la industria. (11
La toxina botulínica tipo Aes un bloqueador selectivo de la liberación de acetilcolina de las terminales nerviosas; así, inhibe la transmisión neural de señales cuando inyectada en el músculo detrusor, y también inhibe otros neurotransmisores excitatorios, incluyendo la sustancia P y el glutamato, y reduce la expresión del receptor axonal, de los receptores suburoteliales balanoide TRPV1, capsaicina, y el receptor purinérgico P2 x 3, obteniendo como resultado final la inhibición de las vías de respuesta aferente y eferente responsables de la patogénesis del detrusor hiperactivo. (12 En niños, las dosis usuales de toxina botulínica para vejiga hiperactiva neurogénica descritas son de 10 U/Kg a 12 U/Kg con dosis máximas entre 200 U y 360 U. (13
En el 2000, Schurch et al., (1 en un estudio prospectivo no aleatorizado en adultos, reportaron por primera vez el uso intravesical de la toxina botulínica, y observaron una respuesta significativa dada por aumento de la capacidad vesical y disminución significativa de la presión máxima del detrusor. Posteriormente, en la población pediátrica, se han realizado estudios como el de Schulte-Baukloh et al., (13 una serie de casos de 17 niños con detrusor hiperactivo neurogénico con mielomeningocele. Los pacientes se encontraban en manejo con cateterismos limpios intermitentes, eran refractarios al manejo con anticolinérgicos, y fueron sometidos a aplicación intravesical de toxina botulínica con dosis entre 85 U y 300 U. Los autores13 observaron una mejoría de la incontinencia, la cual se redujo en un 39,4%, un aumento significativo en la capacidad vesical máxima del 56,5%, una disminución en la presión máxima del detrusor del 32,6%, y un aumento en la adaptabilidad del 121,6%.
La efectividad de la toxina botulínica intravesical ha sido confirmada en diferentes estudios, (6,7,13-18 con tasas de respuesta completa que van desde el 32% hasta el 86,6% en detrusor hiperactivo neurogénico, así como respuestas parciales del 13,3% al 39,4% (ver ►Tabla 2). En este estudio, se observó una respuesta completa después de la primera aplicación en 6 pacientes (42,8%), y una respuesta parcial en 7 pacientes (50,0%). Se ha reportado mejoría de los hallazgos urodinámicos posteriores al tratamiento con toxina botulínica; en una revisión sistemática del 2016, Hascoet et al. (14 observaron un aumento en la capacidad cistométrica máxima entre el 27% y el 162%, un aumento en la adaptabilidad vesical entre el 28% y el 180%, y una disminución de la presión del detrusor máxima entre el 52% y el 54%.
Artículo | Año | Tipo de estudio | Resultados | Efectos adversos/Complicaciones |
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Schulte-Baukloh13) (n = 17) | 2002 | Prospectivo | Reducción de incontinencia 39,4% | Sin complicaciones |
Riccabona et al. (15) (n = 15) | 2004 | Prospectivo | RC (Repuesta Completa): 86,6%; RP (Repuesta Parcial): 13,3%; duración: 10,5 meses | Sin complicaciones |
Altaweel et al. (17) (n = 20) | 2006 | Prospectivo | RC: 65% (duración del efecto: 6-9 meses) | Sin complicaciones; cistoplastia de aumento: 35% |
Sager et al. (6 (n = 4/26) | 2014 | Prospectivo | RC: 50%; reaparición de los síntomas: 3-11 meses; nueva aplicación a los 9 meses | Sin complicaciones |
Figueroa et al. (16) (n = 17) | 2014 | Prospectivo | RC: 53,8%; RP: 20,1%; aplicación con 6 meses | Sin ITU; cistoplastia de aumento: 12,5% (seguimiento: 4 años) |
Sager et al. (7 (n = 22/82) | 2016 | Prospectivo | RC: 45,5%; RP: 31,8%; duración de la respuesta: 912 meses | ITU: 2,43% |
Hascoet et al. (14 (n = 293) | 2017 | Revisión sistemática | RC: desde el 32% | ITU: 4-29% |
Hascoet et al. (18 (n = 53) | 2018 | Retrospectivo | RC: 4-29% RP: 66% | ITU: 2,1%; 3,7 años; 43,4%: cirugía (cistoplastia de aumento + Mitrofanoff) |
Bolaños et al. (presente estudio; n = 14) | 2021 | Retrospectivo | RC: 43% RP: 50% | ITU: 7,2% |
Abreviatura: RC (Repuesta Completa); RP (Repuesta Parcial); ITU, infección del tracto urinario.
La duración de la respuesta posterior a la inyección de toxina botulnica intravesical es de aproximadamente 6 a 9 meses para detrusor hiperactivo neurogénico, reportándose respuestas sostenidas después de 12 meses en algunos estudios. (6,7,13-18 Estos valores concuerdan con nuestros resultados, con un tiempo promedio de efectividad de la terapia de 8 meses. Con respecto a las aplicaciones repetidas de la toxina botulínica, con seguimientos a largo plazo se han observado en series de casos con respuestas similares a la aplicación de la dosis inicial de toxina botulínica, con tasas de continencia del 80% a los 5,7 años. (14 Es importante tener en cuenta que un porcentaje de pacientes será refractario al manejo con toxina botulínica, requirirá cistoplastia de aumento a largo plazo (entre el 12,5% y el 43,4% de los pacientes). (16-18 La aplicación intravesical de toxina botulínica intravesical conlleva a complicaciones, entre las cuales se describen en la literatura7,18 las infecciones de las vías urinarias, con tasas del 2,1% al 29% en detrusor hiperactivo neurogénico. En este estudio, observamos 1 (7,2%) episodio de ITU como complicación asociada al procedimiento.
En cuanto a las limitaciones, el estudio es retrospectivo, realizado en un único centro, y con un número de pacientes limitado. Dado que no se realiza rutinariamente uro dinamia en el seguimiento, no fue posible evaluar como desenlaces las variables uro dinámicas. Igualmente, se considera que se requiere de un seguimiento mayor para observar los pacientes que serán refractarios a largo plazo al tratamiento de primera línea y requerirán manejo quirúrgico con cistoplastia de aumento.
Como fortalezas, por lo que sabemos, este es el primer estudio que describe la experiencia con el uso de toxina botulínica intravesical en niños con detrusor hiperactivo neurogénico en Colombia, y solo hemos encontrado dos estudios publicados previamente en Latinoamérica, realizados en Argentina. (6,7 Con los resultados previamente observados, se considera que la aplicación de toxina botulínica intravesical es una terapia válida en esta población, pues es eficaz y segura para el tratamiento, con tiempos de respuesta de hasta ocho meses. Estos resultados son favorables en la práctica clínica debido a sus tasas de respuesta completa y parcial, siendo este un procedimiento seguro, que, aunque pueda requerir más de una dosis de tratamiento, conserva su efectividad, con la gran ventaja de evitar o posponer la realización de procedimientos más invasivos, como la cistoplastia de aumento, lo que mejora la calidad de vida de los pacientes y evita complicaciones como el deterioro de la función renal. Este estudio representa un punto de partida para futuras investigaciones prospectivas en nuestro país, con un mayor número de pacientes y mayores tiempos de seguimiento, que permitan evaluar a largo plazo los desenlaces de eficacia y la seguridad.
Conclusión
En este estudio, la inyección de toxina botulínica intravesical como terapia de segunda línea para pacientes con vejiga hiperactiva neurogénica refractarios al manejo médico obtuvo tasas de respuesta clínica favorables, con bajas tasas de complicaciones, lo mejoró la calidad de vida de los pacientes, y evitó complicaciones.