Introducción

Cada año, cerca de 300.000 niños entre 0 y 19 años de edad son diagnosticados con cáncer a escala global, siendo las leucemias, los linfomas y los tumores del sistema nervioso central las patolo gías más frecuentes ¹. En las últimas décadas, el porcentaje de supervivientes ha aumentado, llegando a 80 % en países desarrollados ² y 60 % en América Latina ³. Sin embargo, la calidad de vida y la supervivencia a mediano y largo plazo de estas personas pueden verse severamente comprometidas ante el desarrollo de cardiotoxicidad, un efecto adverso asociado al uso de algunos agentes antineoplásicos, como los antracíclicos. De hecho, la enfermedad cardiovascular prema tura secundaria a cardiotoxicidad es la principal causa no oncológica de morbimortalidad de los supervivientes de cáncer infantil ⁴.

Los antracíclicos, o antraciclinas, son un grupo de medicamentos de acción antineoplásica que actúa alterando la actividad enzimática en el ADN, inhibiendo la replicación y proliferación de células tumorales ⁵. Actualmente, antraciclinas como la doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, mitoxantrone y las antraciclinas liposomales hacen parte del esquema antineoplásico para el trata miento de leucemias, linfomas, neuroblastoma, tumor de Wills, rabdomiosarcoma, hepatoblastoma, osteosarcoma y sarcoma de Ewing ^4,6, por lo que se estima que más de la mitad de los niños con cáncer recibe antraciclinas. El efecto adverso de mayor importancia clínica es la cardiotoxicidad, con posterior desarrollo de miocardiopatía, insuficiencia cardíaca secundaria, pericarditis, alteraciones valvulares, arritmias y rigidez vascular ^7,8. A pesar de los riesgos existentes, el uso de antracicli nas sigue siendo frecuente por su alta efectividad antineoplásica. No obstante, a diferencia de otros medicamentos cardiotóxicos empleados en el tratamiento del cáncer, el daño miocárdico que causan las antraciclinas es de tipo irreversible ².

Hasta ahora no existe un concepto unificado de cardiotoxicidad. Por ello, esta entidad se reconoce como el conjunto de enfermedades o alteraciones cardiovasculares derivadas de los tratamientos oncológicos ⁹, o más específicamente, como la aparición de una disfunción cardíaca secundaria al tratamiento antineoplásico, con posibilidad de progresar a insuficiencia cardíaca ¹⁰. La cardio toxicidad puede presentarse de forma aguda durante el tratamiento con antraciclinas o crónica, manifestándose muchos años después de terminado el esquema antineoplásico ¹¹.

La cardiotoxicidad crónica es la forma más prevalente y se presenta como una cardiomiopatía sub-clínica y progresiva que se caracteriza por una pérdida irreversible de cardiomiocitos. Más del 50 % de los niños que recibe antraciclinas desarrolla disfunción ventricular izquierda asintomática a largo plazo y hasta un 16 % presenta insuficiencia cardíaca manifiesta ². La principal variable asociada al desarrollo de cardiotoxicidad crónica es una dosis acumulada de antracíclicos ≥ 250 mg/m^{2 (4,7,12,13}. Otras variables descritas son radioterapia en cabeza, cuello o tórax, edad temprana de exposición, predisposición genética, ser de género femenino ^2,6,13-15 y la administración combinada con otros agentes antineoplásicos cardiotóxicos ^2,4,6,15,16.

En los primeros 30 años después del diagnóstico de cáncer infantil, los supervivientes que recibieron antraciclinas en la infancia tienen entre 10 y 15 veces mayor probabilidad de desarrollar insuficiencia cardíaca ¹⁵, cardiopatía isquémica o un evento cerebrovascular ^15,17, en comparación con la población general, lo que aumenta la morbilidad, disminuye la calidad de vida y potencia el riesgo de muerte prematura en esta población ^{4,7,12,13,15,17,18}.

Debido a que la cardiotoxicidad es un evento adverso demostrado y frecuente en los supervivientes de cáncer infantil de todo el mundo ^2,6,12-18, y que se trata de una entidad de inicio subclínico, evolución tórpida y desenlace fatal en ausencia de tratamiento, es fundamental brindar un manejo oportuno e integral. Así, el objetivo de esta reflexión es resaltar los aspectos clínicos relevantes para la prevención, detección oportuna, tratamiento y seguimiento de la cardiotoxicidad secundaria a la administración de antraciclinas en la infancia, permitiendo guiar las acciones para el cuidado de la salud cardiovascular de los supervivientes a cualquier edad.

Prevención

La prevención primaria de la cardiotoxicidad por antraciclinas se centra en implementar algunas medidas antes y durante su administración (Figura 1). De momento, la única estrategia farmaco lógica aprobada en la población pediátrica que ha demostrado ser efectiva es la administración de dexrazoxane ^2,19, un medicamento que se une al hierro antes que los antracíclicos, evitando así la formación de radicales libres y el daño de cardiomiocitos, sin comprometer la eficacia de la terapia antineoplásica ¹⁹. Un estudio de costo-efectividad demostró que el dexrazoxano es una terapia rentable para la prevención de la cardiotoxicidad por antraciclinas en pacientes pediátri cos europeos con sarcoma o neoplasias hematológicas, independiente de su sistema de salud. Adicionalmente, estos beneficios persisten cuando los pacientes que reciben dosis de antraciclina > 250 mg/m² permanecieron incluidos en el modelo ²⁰.

Fuente: elaboración propia.

Figura 1 Acciones de prevención, detección, seguimiento y control de la cardiotoxicidad en supervivientes de cáncer infantil 

La prevención secundaria inicia una vez finaliza el tratamiento antineoplásico y comprende todas las acciones de detección oportuna, control y seguimiento de las alteraciones de la función cardíaca y los factores de riesgo cardiovascular (Figura 1), siendo fundamental el trabajo multidisciplinar de oncología, cardiología y enfermería ². Al respecto, en 2015, el grupo internacional para la vigilancia de la miocardiopatía en supervivientes de cáncer infantil recomendó hacer seguimiento ecocardiográfico con un intervalo no mayor a 5 años durante toda la vida a todos los pacientes que hayan recibido antraciclinas, considerando como grupo de alto riesgo a quienes recibieron más de 250 mg/m², riesgo medio de 100-250 mg/m² y riesgo bajo menos de 100 mg/m², haciendo además especial énfasis en que no existe una dosis segura y que todos los supervivientes están en riesgo ¹² (Figura 1). Por su parte, la dosis acumulada se calcula tomando como base la doxorrubicina. Así, cuando la persona recibe daunorrubicina la dosis acumulada se debe ajustar multiplicando por 0,83, a fin de realizar una correcta estimación del riesgo ¹³.

Vincular a los supervivientes a los programas de seguimiento de manera oportuna es crucial, por lo que el seguimiento de la función cardíaca a largo plazo debe iniciarse a más tardar en los dos primeros años de finalizado el esquema antineoplásico, incluyendo la identificación y tratamiento de otros factores de riesgo cardiovascular, como hipertensión arterial, diabetes, dislipidemia y obesidad ^9,12 (Figura 1). Además, se debe tener en cuenta que el riesgo de obesidad es mayor en los supervi vientes de tumores cerebrales o leucemias y se relaciona con la radioterapia craneal, la disfunción endocrina secundaria al trasplante de médula ósea y el uso de corticoides ^21,22. Otra conside ración importante es que para el diagnóstico de obesidad en los supervivientes de cáncer infantil, es más confiable la medición del pliegue cutáneo que el cálculo del índice de masa corporal ²³.

De otro lado, la prevención terciaria se centra en el control de la enfermedad y el manejo farmaco lógico mientras se da continuidad a las acciones de prevención secundaria. Una vez sea identificada la miocardiopatía sintomática o asintomática se recomienda manejo y seguimiento por cardiología, así como que el paciente sea vinculado a un programa de rehabilitación cardíaca ¹² (Figura 1).

Detección oportuna

La cardiotoxicidad crónica suele ser asintomática durante años, por lo que su diagnóstico en fases iniciales se restringe principalmente a la evaluación ecocardiográfica periódica. Sin embargo, es prudente que en cada consulta los profesionales de la salud eduquen, valoren e indaguen en busca de signos y síntomas que revelen alteraciones de origen cardiovascular. En la entrevista es nece sario indagar por síntomas específicos como fatiga, disnea, dolor torácico, palpitaciones, mareo o síncope y durante la valoración física prestar especial atención a signos de insuficiencia cardíaca como dificultad respiratoria, cianosis, auscultación pulmonar sugestiva de edema, auscultación cardíaca con presencia de S3 o ritmo de galope, ganancia o pérdida de peso, ingurgitación yugular, edema bimaleolar y otros signos de congestión vascular ²⁴ (Cuadro 1). Es recomendable evaluar la clase funcional en cada consulta para menores de 14 años con la escala modificada de Ross ²⁵ y en adolescentes y adultos con la clasificación NYHA (New York Heart Association) ^26,27.

Cuadro 1 Cardiotoxicidad crónica por antraciclinas: aspectos clave 

Notas: SLG: strain longitudinal global; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

Fuente: elaboración propia.

El medio diagnóstico primario para la detección de la cardiotoxicidad es la ecocardiografía 2D ^9,12, puesto que esta permite la medición de la función ventricular y la identificación de alteraciones estructurales o funcionales de forma no invasiva y precisa, aún en fases asintomáticas. Antes de dar inicio a la terapia con antraciclinas es indispensable la realización de un ecocardiograma para descartar insuficiencia cardíaca previa u otras condiciones que aumenten el riesgo de cardiotoxicidad y, adicionalmente, obtener mediciones del estado basal del paciente que servirán como referencia para la interpretación de los ecocardiogramas de seguimiento. Así mismo, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) es el parámetro ecocardiográfico más utilizado para el monitoreo de la función sistólica, siendo indicativo de cardiotoxicidad una reducción de la FEVI > 10% con respecto a la medición inicial, o una FEVI inferior a 53 % ⁹ (Cuadro 1). Sobre este tema, un estudio de casos y controles que evaluó el momento de los cambios en los parámetros ecocardiográficos seriados en supervivientes de cáncer pediátrico y su asociación con el desarrollo de cardiomiopatía (412 ecocardiogramas, casos = 181 y controles = 231), determinó que los cambios longitudinales en los parámetros funcionales ecocardiográficos pueden ocurrir tempranamente en los supervi vientes de cáncer infantil y se asocian con el desarrollo de cardiomiopatía ²⁸.

Además de lo anterior, en los últimos años ha cobrado importancia clínica medir la deformación miocárdica o strain, que a través del pos-procesamiento de imágenes ecocardiográficas permite eva luar la contractilidad ventricular por segmentos durante todo el ciclo cardíaco ⁸, lo cual resulta de gran utilidad para detectar la cardiotoxicidad secundaria a antraciclinas debido a su capacidad para identificar el daño miocárdico en estado subclínico ^29-31, en una fase más temprana y con mayor precisión, en comparación con la FEVI ^9,32-34. Un strain longitudinal global (SLG) se considera alterado cuando es menor de -21 % en adultos ³⁵, o según el parámetro del software específico que se utilice, puesto que este puede variar en función de la edad y el género de la persona. En niños (≤ 17 años) es indicativo de cardiotoxicidad un SLG indexado con un valor Z igual o menor a -2 desviaciones estándar ^11,25,37, como se muestra en el Cuadro 1.

Las troponinas cardíacas (I y T) han demostrado ser útiles para la identificación y el seguimiento de la lesión miocárdica secundaria a cardiotoxicidad aguda por antraciclinas ³⁸. Estas pueden elevarse después de la primera dosis como reflejo de un proceso inflamatorio o de necrosis de cardiomiocitos, demostrando daño miocárdico, aun en ausencia de alteraciones ecocardiográficas ²⁴. Sin embargo, no se ha demostrado una relación entre estas alteraciones agudas y el desarrollo de miocardiopatía crónica ⁵, ni los valores de troponinas han resultado útiles en el diagnóstico o monitoreo de la cardiotoxicidad crónica ^2,29. Por lo tanto, el seguimiento de la miocardiopatía por cardiotoxicidad crónica se realiza con el péptido natriurético cerebral (BNP), o de preferencia con el péptido N-terminal de BNP (NT-proBNP), el cual tiene una vida media más larga ¹⁴. Los péptidos natriuréticos son especialmente útiles para el seguimiento en supervivientes con miocar diopatía asintomática que presentan cambios ecocardiográficos en la función sistólica o que tienen insuficiencia cardíaca sintomática en tratamiento ^12,39.

Un estudio de cohorte con seguimiento de 10 años evaluó parámetros clínicos, de laboratorio y de imagen de enfermedad cardiovascular subclínica en supervivientes de cáncer infantil ¹¹. Los resultados de esta investigación mostraron que un aumento de la dosis acumulada de antraciclinas se correlaciona directamente con disfunción cardíaca subclínica detectada por biomarcadores séricos cardíacos elevados, disminución de la capacidad en la prueba de ejercicio cardiopulmonar y anormalidades en el seguimiento ecocardiográfico con strain e imagen doppler tisular ¹¹.

Tratamiento

De momento, no existe una terapia estándar para la cardiotoxicidad inducida por quimioterapia o radioterapia, y el objetivo del tratamiento es prevenir o retrasar la remodelación del VI ²⁰. El tratamiento actual se basa en investigaciones con población adulta para quienes el manejo de la disfunción sistólica se realiza con diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), como fármacos clase I, y los betabloqueadores y antagonistas de los receptores de aldosterona, como clase I I a ^2,14. Los estudios de estos fármacos en población pediátrica son limitados por la baja frecuencia de insuficiencia cardíaca a temprana edad ^40,41.

Por otra parte, se han reportado efectos secundarios como hipotensión, fatiga, teratogenicidad y mayor riesgo de malignidad con el uso de IECA ¹⁹, a pesar de que el consenso de expertos en el manejo de la insuficiencia cardíaca en pediatría recomienda adoptar el esquema empleado en adultos, incluyendo el uso de IECA, betabloqueadores (nivel de evidencia B) y agonistas de los receptores de aldosterona (nivel de evidencia C) ⁴² (Figura 1). El tratamiento farmacológico con enalapril y carvedilol ha demostrado buenos resultados en niños y adultos jóvenes, al prevenir, relentecer e incluso revertir la disfunción progresiva del ventrículo izquierdo ⁴³. No obstante, su uso profi láctico, es decir, en ausencia de evidencia de miocardiopatía, no es recomendado ².

En estadios avanzados de la insuficiencia cardíaca, los dispositivos de asistencia ventricular y el trasplante cardíaco ortotópico son una alternativa terapéutica, reportando tasas de supervivencia al primer, segundo y quinto año de 100, 92 y 60 %, respectivamente, según datos de un estudio con trasplante a pacientes con miocardiopatía relacionada con antraciclinas ⁴⁴. Asimismo, una investigación reciente evidenció que la supervivencia a largo plazo después de un trasplante car díaco por miocardiopatía secundaria a antraciclinas no presenta diferencias en comparación con los pacientes con cardiomiopatía dilatada de otras etiologías ⁴⁵.

El tratamiento farmacológico, la rehabilitación cardíaca, los dispositivos de asistencia ventricular y el trasplante cardíaco son acciones de prevención terciaria que constituyen el último eslabón de un grupo de intervenciones que inician incluso antes de la administración de la primera dosis de antraciclinas, tal como se presentó en la Figura 1. Las medidas preventivas son fundamentales para mejorar la calidad de vida e incrementar los años libres de enfermedad secundaria al tratamiento oncológico en los supervivientes del cáncer infantil ^2,4,8,12.

Seguimiento

Diferentes estudios en adolescentes y adultos que recibieron antraciclinas durante su infancia han demostrado que a mayor tiempo de seguimiento, mayor cantidad de alteraciones cardiovasculares son reportadas ^4,7,15,46. Además de la insuficiencia cardíaca, se ha descrito la aparición temprana de isquemia miocárdica ^7,15,16,18, isquemia cerebral ^18,47,48 e incremento de la rigidez vascular ^49,50, siendo estos eventos más frecuentes en los supervivientes con factores de riesgo cardiovas cular tradicionales como hipertensión ^48,51, diabetes ⁵⁰, dislipidemia y obesidad ^6,12,18,23.

Los supervivientes de osteosarcoma, neuroblastoma y linfoma Hodking presentan una mayor inci dencia de insuficiencia cardíaca e isquemia miocárdica ^15,16. Los primeros, por recibir una dosis acumulada de antracíclicos de hasta 450 mg/m^{2 (19}, mientras que en los otros dos grupos el riesgo se incrementa por el uso de radioterapia en cabeza, cuello o tórax ⁴. Por otra parte, el evento cerebro vascular es más común en supervivientes de cáncer del sistema nervioso central (7,3 %), leucemia linfoide aguda (6,9 %) y leucemia mieloide aguda (6,8 %) en los 10 años siguientes a la terminación del tratamiento antineoplásico ⁴⁷.

La estimación del riesgo cardiovascular en los supervivientes expuestos a antraciclinas en la infancia se ha realizado aplicando las escalas tradicionales o evaluando de forma independiente los factores típicamente asociados a mayor riesgo cardiovascular ^{2,19,21,52,53}. Sin embargo, recientemente se han desarrollado modelos matemáticos específicos para esta población que estiman el riesgo de padecer insuficiencia cardíaca (IC), infarto agudo de miocardio (IAM) o un evento cerebro vascular (ECV), teniendo en cuenta variables como edad de diagnóstico de cáncer, género, dosis acumulada de antracíclicos, dosis de radioterapia, uso de otros antineoplásicos cardiotóxicos y la presencia de factores de riesgo cardiovascular tradicionales como hipertensión, diabetes y dislipidemia ^6,13,18. La ventaja de las calculadoras específicas es que incluyen además de los riesgos tradicionales los riesgos inherentes a la cardiotoxicidad por antraciclinas.

Según la calculadora de riesgo cardiovascular de Chow et al., desarrollada a partir de los datos de seguimiento a una cohorte de más de 20.000 supervivientes de cáncer infantil, los principales factores de riesgo para enfermedad cardiovascular (ICC, IAM, ECV) en esta población son dosis acumuladas de antracíclicos (> 250 mg/m²), radioterapia, diabetes e hipertensión ^13,18. Esta calculadora se encuen tra disponible para su uso gratuito en la página del centro de investigación del hospital St. Jude ⁵⁴.

A pesar de la abrumadora evidencia sobre el desarrollo de cardiotoxicidad y el aumento del riesgo cardiovascular en los supervivientes de cáncer, un estudio determinó que hasta el 36 % de los pro gramas de oncología no realiza un seguimiento integral o con la periodicidad requerida para detec tar estas complicaciones ⁵³. En contraste, una iniciativa efectiva ha sido la conformación de las unidades de cardio-oncología con profesionales en las áreas de oncología, hematología, cardiología, enfermería, nutrición y psicología, principalmente, que se encargan de prevenir, detectar o tratar de forma oportuna las complicaciones cardiovasculares asociadas o secundarias a las patologías oncológicas y su tratamiento ^55-57. No obstante, la configuración de estos grupos puede variar en función de los recursos y la disponibilidad de los diferentes profesionales en las instituciones de salud ⁵⁵. Particularmente, los grupos de cardio-oncología tienen entre sus funciones la atención integral de los pacientes en las diferentes etapas del tratamiento, la elección y modificación de la terapia oncológica, la prescripción de fármacos cardioprotectores, la detección y manejo de las complicaciones, la categorización individual del riesgo de cardiotoxicidad, el seguimiento a largo plazo, la elaboración de guías y protocolos y el desarrollo de procesos de investigación ^57,58.

En este contexto, el rol del profesional de enfermería es fundamental para articular el equipo inter disciplinario ⁵⁷ y realizar intervenciones que promuevan en los supervivientes la reducción de los factores de riesgo cardiovascular, la promoción del autocuidado y la adherencia al tratamiento ^59-61, ya sea a través del cuidado directo o haciendo uso de las tecnologías de la información y la comunicación. Estas últimas son una herramienta valiosa y un campo prometedor para llevar a cabo una intervención y un seguimiento eficiente de los supervivientes ⁶¹.

Como se observa, la participación de la enfermería es notoria en la prevención de la enfermedad y en la promoción de la salud a nivel individual o colectiva ⁶², lo cual es primordial para la implementación de estrategias recientes, como la rehabilitación cardíaca para supervivientes de cáncer, propuesta por la American Heart Association (AHA), que incluye un enfoque multimodal de ejercicio estructurado, asesoramiento nutricional y evaluación de factores de riesgo cardiovas cular ⁶³. Desde el punto de vista asistencial, la contribución de la enfermería se deriva de las acciones de cuidado individualizado fundamentado en el conocimiento específico, con el fin de detectar precozmente las complicaciones y los efectos adversos (agudos o crónicos) secundarios al uso de terapias antineoplásicas que afectan el sistema cardiovascular ⁵⁹.

Un equipo de trabajo multidisciplinario, que incluye a los profesionales de enfermería, desarrolló en 2018 una estrategia que reúne de manera integral los aspectos relevantes que se han descrito a lo largo del presente artículo en relación con la atención y seguimiento ⁶⁴. La estrategia tiene en cuenta los siguientes aspectos: i) identificación del riesgo individual con respecto a la dosis acumulada y el tipo de antraciclina utilizada, área y dosis de radiación y edad al momento de la terapia; ii) factores de riesgo cardiovascular adicionales, por ejemplo, dislipidemia, hipertensión, obesidad, tabaquismos, historia familiar; iii) revisión detalla de los síntomas; iv) monitoreo de la función cardíaca, siempre con el mismo método; v) asesoramiento sobre estilo de vida; vi) moni-toreo de la función cardíaca durante el embarazo o anestesia general.

La experiencia positiva de diversos equipos multidisciplinares en el manejo integral del paciente oncológico con cardiotoxicidad ^57,65,66 permite dimensionar la importancia y la necesidad de sumar esfuerzos multisectoriales y realizar acciones coordinadas entre enfermería y los demás pro fesionales para la puesta en marcha de las unidades de cardio-oncología en todas las instituciones de salud responsables de la atención y el seguimiento de los supervivientes.

Conclusiones

Los supervivientes que recibieron antraciclinas en la infancia tienen mayor riesgo de enfermedad y muerte prematura que la población general, particularmente en presencia de factores tradicionales de riesgo cardiovascular. Ninguna dosis de antracíclicos es segura y la única estrategia efectiva de prevención primaria es la administración de dexrazoxano.

Se han podido identificar con claridad los principales factores de riesgo asociados al desarrollo de cardiotoxicidad, los cuales son: dosis acumulada ≥ 250 mg/m², radioterapia en cabeza, cuello o tórax, edad temprana de exposición, pertenecer al género femenino y la administración combinada con otros agentes antineoplásicos cardiotóxicos. De otro lado, el ecocardiograma es el medio diagnóstico esen cial y los biomarcadores séricos como los péptidos natriuréticos permiten el monitoreo a largo plazo.

El objetivo principal del tratamiento disponible en la actualidad es prevenir o retrasar la remo delación del ventrículo izquierdo. Sin embargo, cuando la insuficiencia cardíaca se ha instaurado, el manejo se centra en diuréticos, inhibidores de la ECA, betabloqueadores y antagonistas de los receptores de aldosterona. En estadios avanzados, los dispositivos de asistencia ventricular y el trasplante cardíaco son la única alternativa terapéutica con altas tasas de supervivencia.

En cuanto al seguimiento, lo más importante a tener en cuenta es que este debe iniciarse en los pri meros dos años de finalizado el esquema de antraciclinas y mantenerse durante toda la vida. Además, debe centrarse en la búsqueda activa de signos de cardiotoxicidad y el control de los factores de riesgo cardiovascular, siendo esencial para ello la consolidación de los servicios de cardio-oncología, donde los profesionales de enfermería son el eje articulador del equipo interdisciplinar, además de participar en la identificación del riesgo, el fomento de la adherencia al tratamiento y el seguimiento eficiente de los supervivientes.