Introducción
La química de aminopirazoles se ha investigado ampliamente. La considerable actividad biológica y el gran potencial farmacológico de los pirazoles y los azolopirazoles, cuyos precursores preferidos son los aminopirazoles, han servido de estímulo para estas investigaciones. Recientemente, el interés por la síntesis y la química de los aminopirazoles ha venido resurgiendo gracias a la bioactividad del zaleplon (1) (Kumar, V, et al, 2013), el Viagra (2) (Elmaati, T. M. A., et al., 2004) y el alopurinol (3) (Anwara, H. F., et al., 2009), tres pirazoles de reconocida importancia farmacológica (Figura 1).
La síntesis de los 5-aminopirazoles
Los derivados de los 5-aminopirazoles (8) se han sintetizado mediante la reacción de nitrilos a,p-funcionalizados (4,9) con hidracina (Sadek, K. U., et al., 1993) (Furukawa, M., et al., 1973) (Cai, J., et al., 2006) (Figura 1S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2524). Sin embargo, existen otras metodologías que han permitido acceder a dichos compuestos, algunas de las cuales se mencionan a continuación.
Otro método para la síntesis de los 5-aminopirazoles consiste en la interacción de hidracinas con 3-oxoalcano-nitrilos (10) (Pask, C. M., et al, 2006) (Elnagdi, M. H., et al., 1976). Una modificación de este método consiste en utilizar 3-iminoalcanonitrilos (11) en lugar del oxonitrilo (Figura 2S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2525) (Riyadh, S. M., et al., 2008) (Grandberg, I. I. et al, 1961). Los derivados de 1-aroil- o (1-heteroaroil)-5-aminopirazoles se obtienen de manera simple mediante la reacción de p-aminocrotononitrilo con diferentes hidracinas (4) (X = ArCO (12) (Quiroga, J. et al., 2008a).
Por otro lado, la reacción de beta-clorocinamonitrilos (13) con hidracinas también es un método eficiente para la síntesis de los 5-aminopirazoles (8) (Figura 3S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2526). Los beta-cloronitrilos se obtienen fácilmente a partir de acetofenonas (Hartmann, H., et al., 1984) (Quiroga, J., et al., 1997).
Además de los métodos ya descritos, la síntesis de aminopirazoles utilizando los métodos tradicionales en solución se ha aplicado en fase sólida. Por ejemplo, se han obtenido 5-aminopirazoles (15) mediante la reacción de 3-oxoalcanonitrilos (14) anclados a una resina con hidracinas (Figura 4S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2527) (Furukawa, M., et al., 1973) (Watson, S. P., et al., 1997).
Otra aplicación de la fase sólida en la síntesis de 5-aminopirazoles consiste en la interacción de arilacetoni-trilos (16) anclados a una resina con DMF-DMA (i), hidrólisis ácida (ii), y ciclación con hidracinas (iii) (Figura 5S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2528) (Wilson, R. D., et al, 1998) (Tupper, D. E., et al., 1997).
Las ditiohidrazidas ancladas (21) sobre la resina de Merrifield también reaccionan de manera eficiente con acri-lonitrilos beta-funcionalizados para formar aminopirazoles (Figura 6S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2529) (Hwang, J. Y., et al., 2005).
En nuestro grupo hemos desarrollado una ruta para la modificación química de los 5-aminopirazoles (25) mediante la reacción de 5-aminopirazoles NH-no sustituidos (8) con 4-fluorobenzoatos activados (24) mediante una reacción de sustitución nucleófila, la cual se ha llevado a cabo en solución y en fase sólida con buenos rendimientos (Figura 7S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2530) (Portilla, J., et al., 2008).
La reactividad de aminopirazoles
Los aminopirazoles son sistemas n-excedentes y se consideran como 1,3-dinucleófilos de alta reactividad (Figura 2). En el caso de los NH-5-aminopirazoles aparece un tercer centro nucleófilo, lo que incrementa las posibilidades de reacción con diferentes bi-electrófilos (Figura 2b) (Hartmann, H., et al., 1984) (Quiroga, J., et al, 1997).
Dada esta propiedad de los 5-aminopirazoles, estos actúan como importantes bloques de construcción de una gran variedad de sistemas heterocíclicos fusionados, entre los que se destacan las pirazolopiridinas, las pirazoloquinolinas, las pirazolopirimidinas, las è/s-pirazolopiridinas y las pirazoloquinazolinas. Los compuestos que contienen estos bloques han presentado interesantes propiedades biológicas (Figura 3).
Los aminopirazoles en la reacción con compuestos bi-electrófilos
Los aminopirazoles reaccionan con componentes bi-electrofílicos como las chalconas (26) y con compuestos 1,3-dicarbonílicos (27) para dar pirazolopiridinas (31). El uso de las chalconas (26) permite obtener las pirazolopiridinas parcialmente hidrogenadas (30) (dihidropirazolopiri-dinas). Estos productos son estables y se pueden aromatizar mediante el tratamiento con un agente oxidante. El uso de otros bi-electrófilos como las α,(-dibromo- (28) y α,(-epoxichalconas (29) en la reacción también lleva a la obtención de pirazolopiridinas (30) (Orlov, V. D., et al., 1987) (Insuasty, B., et al, 1997) (Figura 4).
La interacción de 5-amino-1-arilpirazoles (8) con (-dimetilaminopropiofenonas (32) (bases de Mannich) también conlleva la formación de dihidropirazolopiridinas (30). Cabe agregar que las (-dimetilaminopropiofenonas son precursores de cetonas α,(-insaturadas, las cuales son análogas de las chalconas (Figura 5) (Quiroga, J., et al., 1998a).
En el caso de los 5-aminopirazoles NH-no sustituidos en la reacción con compuestos carbonílcos α,(-insaturados, se obtuvieron dihidropirazolo[1,5-α]pirimidinas (33) (Figura 5) (Quiroga, J., et al, 1994) (Orlov, V. D., et al., 1988). La reacción mostró ser regioselectiva y la orientación se determinó fácilmente mediante el análisis del espectro de 1H RMN. En estos se observó la señal característica del protón en posición 4 del anillo pirazólico desplazada a campo alto. Estos compuestos se pueden aromatizar al tratarlos con NBS en etanol. Cuando se utilizaron las (-dimetilaminopropiofenonas (bases de Mannich) (32) en lugar de las chalconas se obtuvieron resultados idénticos (26) en la reacción con Mf-aminopirazoles, obteniéndose también las dihidropirazolo[1,5-α]pirimidinas (33) (Figura 5) (Quiroga, J., et al., 1999a). Las a-cianochalconas también reaccionan con los Mf-aminopirazoles llevando a la formación de cianodihidro-pirazolopiridinas (Figura 8S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2531) (Quiroga, J., et al., 2001a).
Los 5-aminopirazoles (8) se comportan de manera análoga en la reacción con otros sistemas α,(-insaturados. Por ejemplo, la reacción entre 5-aminopirazoles con bencili-denderivados del malonodinitrilo (35) y el cianoacetato de etilo (36) conlleva la formación de aminopirazolopiridinas (37) y oxopirazolopiridinas (38a), respectivamente (Figura 9S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2532) (Quiroga, J., et al, 1999b).
La reacción de aminopirazoles (8) con bencilidenderi-vados del ácido de Meldrum (39a) también conllevó la formación de pirazolopiridonas (38b) (Quiroga, J., et al., 1998b). Esta reacción presentó una alta regioselectividad. Los Mf-aminopirazoles también reaccionan con los benci-lidenderivados del ácido de Meldrum formando pirazolo-piridonas (38b) con la participación del carbono C-4 (Figura 10S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2533) (Quiroga, J., et al, 1999c).
Resulta interesante destacar que los sistemas carbonílcos α,(-insaturados que incluyen un heterociclo en su estructura también participan en la reacción de ciclocondensación con 5-aminopirazoles (8). Por ejemplo, el sistema α,(-insaturado (39b) que presentaba el anillo benzofuránico reaccionó con los Mf-5-aminopirazoles (8f) mediante un proceso de adición y eliminación con apertura del anillo furánico (Quiroga, J., et al., 2007a). Este procedimiento permitió la síntesis de nuevas pirazolo[1,5-α]pirimidinas altamente funcionalizadas (40) (Figura 6a). Un comportamiento similar presentó el 4-oxocromeno-3-carbaldehído (41) en la reacción con aminopirazoles (Quiroga, J., et al., 2002). La ciclocondensación transcurre con la apertura del anillo croménico y la formación de pirazolo[1,5- α]pirimidinas funcionalizadas (42) (Figura 6b). Lo mismo se observó en el caso de la 3-benzoil-2-metil-cromen-4-ona (43) (Quiroga, J., et al., 2008b) en la reacción con aminopirazoles (8), obteniéndose también nuevas pirazolo[1,5-a]pirimidinas (44) funcionalizadas (Figura 6c).
Los sistemas α,(-insaturados incluidos en un anillo heterocíclico también se presentan como materiales de partida versátiles en la reacción con los 5-aminopirazoles. La reacción de bencilidenderivados de la rodanina (45) con 5-aminopirazoles (8e) conllevó la formación de sistemas tricíclicos tiazolopirazolopiridínicos (46) (Sortino, M., et al., 2007) (Delgado, P., et al., 2005), los cuales presentaron una importante actividad antifúngica in vitro (Figura 11S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2534). Como en todas las interacciones estudiadas, la reacción transcurrió a través de la formación de un (-aducto intermedio.
Las cetonas α,(-insaturadas heterocíclicas, análogas de las chalconas, también reaccionaron con los 5-amino-pirazoles. Por ejemplo, las chalconas indólicas (47) reaccionaron con el 5-amino-1-fenilpirazol (8e) para formar indolilpirazolopiridinas (48) (Quiroga, J., et al., 2009a), reacción que fue inducida por radiación de microondas. Los mismos indolilderivados se obtuvieron mediante la interacción tricomponente del aminopirazol (8e), el 3-cianoace-tilindol (49) y diversos benzaldehídos (50) (Quiroga, J., et al., 2009a) (Quiroga, J., et al., 2009b). (Figura 12S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2535).
Aminopirazoles en reacciones de ciclación tricomponentes
Las reacciones multicomponentes son una clase importante de reacciones orgánicas en tándem; son procesos de una sola etapa con mínimo tres componentes diferentes conjugados para formar un solo producto que incorpora la mayoría o, incluso, la totalidad de los materiales de partida (Isambert, N., et al., 2011) (Domling, A. 2006) (Simon, C., et al., 2004). Debido a estas ventajas, en nuestro grupo se llevó a cabo el estudio de la reacción tricomponente entre aminopirazoles (8), aldehídos (50) y compuestos con metileno activo (51) (la interacción entre aldehídos y compuestos con metileno activo es un método para la formación de diferentes compuestos α,(-insaturados ampliamente utilizados en nuestra investigación). Este procedimiento permitió llevar a cabo procesos de ciclocondensación, con el fin de obtener sistemas piridínicos (52) fusionados al anillo del pirazol, lo que evita la etapa previa de obtención del sistema α,(-insaturado (Figura 13S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2536).
La interacción de la 5-aminopirazolona (53) con alde-hídos (50) y benzoilacetonitrilo (54) llevó a la formación de cianodihidropirazolopiridinas (55). La reacción se realizó en una atmósfera inerte (Quiroga, J., et al., 2000). El calentamiento de los productos (55) en dimetilformida (DMF) y en contacto con el aire permitió la aromatización de los dihidroderivados a cianopirazolopiridinas (56), las cuales se obtuvieron en un solo paso cuando la reacción fue asistida por microondas (Figura 14S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2537) (Quiroga, J., et al., 2000).
Este tipo de reacciones tricomponentes, en las cuales el compuesto con metileno activo presenta una estructura cíclica, permitió obtener sistemas más complejos. Por ejemplo, la reacción entre 5-amino-1-fenil-3-metilpirazol (8), aldehídos (50) y dimedona (57) conllevó la formación de tetrahidropirazoloquinolinas (58) (Quiroga, J.; et al., 1998c). (Figura 7a). Igual fue el comportamiento de los Mf-aminopirazoles, obteniéndose el sistema tricíclico lineal (59) (Figura 7b) (Quiroga, J., et al., 2001b). En esta misma reacción tricomponente la indandiona (60), como compuesto con metileno activo, presentó el mismo comportamiento y llevó a la formación de indenopirazolopiridinas (61) (Figura 7c) (Quiroga, J,; et al., 2008c). Estas reacciones tricom-ponentes también mostraron una gran regioselectividad.
Con esta misma aproximación se hizo la reacción entre aminopirazoles (8e), aldehídos aromáticos (50) y la 2-hidroxinaftoquinona (62) (Quiroga, J., et al., 2014), la cual demostró una gran eficiencia y regioselectividad. La presencia de grupos receptores de electrones sobre el anillo del benzaldehído (50) favoreció la formación de las benzopirazoloquinolinas aromatizadas (63). En el caso de los grupos receptores sobre el aldehído, se obtuvieron los dihidroderivados (64) (Diaz, et al., 2010) (Figura 15S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2538).
Una de las ventajas de las reacciones de varios componentes es que se pueden llevar a cabo inducidas por microondas y sin disolvente, lo cual permite reacciones más limpias y amigables con el medio ambiente. Por ejemplo, la fusión directa de aminopirazoles (8e), aldehídos (50) y beta-tetralona (65) nos llevó a la formación de benzo-pirazoloquinolinas con alto rendimiento (66) (Figura 16S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2539) (Quiroga, J., et al., 2007b)
Cabe destacar que con la reacción tricomponente entre aminopirazoles (8), aldehídos y α-tetralona (67) no se obtuvieron las esperadas benzopirazoloquinolinas (68), pero sí las èis-pirazolopiridinas (69) (Figura 16S). Para la obtención de las benzopirazoloquinolinas (68), se preparó previamente el bencilidenderivado de la tetralona (70), el cual se sometió a fusión con los aminopirazoles (8) (Quiroga, J., et al., 2007b). Nuestro grupo ya había sintetizado anteriormente estas èis-pirazolopiridinas mediante la reacción inducida por microondas de dos moles de aminopirazoles (8) y uno de aldehído (50). Estos compuestos se caracterizan por presentar alta fluorescencia tanto en estado sólido como en solución (Quiroga, J., et al., 2005).
Por otro lado, los compuestos espiránicos son moléculas orgánicas que contienen dos anillos unidos por un solo átomo, por lo general de carbono (carbono espiro). Este tipo de compuestos es interesante en la síntesis orgánica, primero por su difícil obtención, ya que exhiben rigidez estructural debido a la tensión que presenta el carbono espiro, y segundo, porque proporcionan plataformas sobre las que se pueden organizar farmacóforos para la generación de nuevos compuestos útiles en el desarrollo de potentes y selectivas drogas, por lo que el estudio y el diseño de nuevas metodologías para la síntesis de heterociclos espiranos es de gran valor en áreas como la medicina. Recientemente se hizo la síntesis de compuestos espiránicos que contenían el sistema pirazolopiridínico. La reacción de N-bencila-minopirazoles (71) con cicloalcanodionas (72) (dimedona, 1,3-ciclohexanodiona, 1,3-ciclopentanodiona e indandiona) y exceso de formaldehído (73) llevó a la formación de pirazolopiridin-5-espirocicloalcanodionas (74) (Figura 17S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2540) (Quiroga, J., et al., 2010) (Quiroga, et al., 2013).
Continuando con la síntesis de sistemas espiránicos que contienen el núcleo pirazolopiridínico, se hizo la reacción tricomponente de aminopirazoles (8), compuestos con metileno activo (72) y derivados de la isatina (75) como componente carbonílico, la cual permitió sintetizar una amplia librería de espiranos derivados de pirazolopiridinas (76) que contenían el núcleo de la isatina y, además, un anillo adicional fusionado al sistema de base (Figura 18S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2541) (Quiroga, J., et al, 2011).
Conclusiones
En la presente revisión se reportan las contribuciones más recientes del autor y sus colaboradores en la línea de la síntesis de sistemas heterocíclicos fusionados que contenían el anillo pirazólico, en la cual se utilizaron como precursores los 5-aminopirazoles, moléculas sencillas y de una gran reactividad frente a los reactivos bi-electrofílicos. Las reacciones se llevaron a cabo utilizando calentamiento convencional y fuentes de energía no convencionales como la radiación de microondas y el ultrasonido. Algunos de los compuestos sintetizados presentaron una interesante actividad biológica, lo que abre la perspectiva de seguir investigando en esta área. Además, dada su alta y múltiple funcionalidad, los nuevos compuestos fusionados sintetizados se pueden usar como precursores para la síntesis de sistemas heterocíclicos más complejos.