INTRODUCCIÓN
Desde la descripción de la enfermedad de Parkinson en 1817, por James Parkinson, se han propuesto múltiples modelos y desencadenantes de dicha enfermedad 1, incluyendo el parkinsonismo inducido por fármacos que interfieren en la síntesis, el almacenamiento y el bloqueo dopaminérgico. En la actualidad está descrita la fisiopatología de la enfermedad, la cual, en contraste con los múltiples mecanismos de acción farmacológica, explica la interacción de estos a nivel nigroestriado y de la sustancia gris periacueductal, sitio de aislamiento de la enzima convertidora de angiotensina.
El parkinsonismo inducido por fármacos es un síndrome clínico, caracterizado por temblor, rigidez y bradicinesia simétrica en los movimientos, los cuales tienen sustrato a nivel gangliobasal, específicamente a nivel nigroestriado y receptores dopa D1-D2 2. Los fármacos representan el 10-54% de los casos de parkinsonismo, según la población estudiada, y se estima que representan el 4% de los pacientes atendidos en consulta ambulatoria de neurología 3.
Presentación del caso
Hombre de 78 años, con antecedentes de enfermedad Parkinson de dos años de evolución, que mantiene control sintomático con levodopa/carbidopa tabletas 250/25 mg cada cuatro horas, pramipexol ER tabletas 4,5 mg cada veinticuatro horas, amantadina capsulas 100 mg vía oral cada veinticuatro horas, además de manejo antidepresivo con escitalopram 20 mg vía oral cada veinticuatro horas. Además, presenta diabetes mellitus tipo 2 en manejo con insulinoterapia basal, y recientemente fue diagnosticado con hipertensión arterial, por lo que hace 15 días inició tratamiento con telmisartán 40 mg vía oral cada veinticuatro horas. Tiene antecedentes de isquemia de arteria cerebral posterior izquierda hace cuatro años. Ingresa al servicio de urgencias por empeoramiento del parkinsonismo en las dos semanas previas; al examen neurológico se encuentran mioclonías, disartria hipocinética moderada, bradicinesia y rigidez simétrica severa en las cuatro extremidades, lo que limita su marcha. Dentro de las impresiones diagnósticas se considera nuevo evento vascular isquémico cerebral vs. parkinsonismo inducido por fármacos; previamente se descartaron etiologías infecciosas, metabólicas o hidroelectrolíticas. La tomografia cerebral simple evidencia cambios de encefalomalacia occipital izquierda, leucoaraiosis peri-ventricular y atrofia cortico-subcortical propia de la edad, sin lesiones isquémicas agudas. Se considera mantener la medicación sin cambios para sus comorbilidades, pero los síntomas parkinsonianos persisten; se exacerban cerca del horario de administración de telmisartán. Ante la sospecha del ARA II como probable causa de empeoramiento del parkinsonismo, se suspende, se inicia amlodipino 5 mg cada doce horas, con resolución de los síntomas.
DISCUSIÓN
El sistema renina-angiotensina (SRA) clásicamente se ha descrito como un sistema hormonal que regula la presión sanguínea, el volumen extracelular corporal y el balance de sodio y potasio 4. Con el tiempo se han puesto en evidencia variaciones de esta teoría; hoy se ha relacionado con múltiples funciones incluso neuroreguladoras, demostradas en su impacto sobre el envejecimiento y la neurodegeneración.
La clasificación de Martí-Massó divide los fármacos según su capacidad para inducir o agravar parkinsonismo 5 y los identifica por grupos. Un primer grupo está constituido por fármacos que regularmente producen parkinsonismo en la mayoría de los pacientes, de forma invariable, y agravan los síntomas motores de pacientes con enfermedad de Parkinson. Un segundo grupo incluye a los fármacos que solo producen parkinsonismo en un pequeño número de individuos susceptibles, entre los que se describen los IECA y ARA II. Y un tercer grupo lo componen aquellos fármacos que han demostrado un agravamiento en los pacientes con enfermedad de Parkinson y que estaban recibiendo tratamiento con levodopa 6. Adicionalmente, se han observado diferentes componentes del SRA en varias regiones del cerebro como los ganglios basales y, particularmente, el sistema nigroestriatal dopaminérgico 7.
Se han identificado receptores ATI y AT2 en neuronas dopaminérgicas y células gliales en cultivos celulares primarios de la sustancia nigra y varias líneas celulares neuronales gliales 8. En contraste, la regulación ascendente anormal de la angiotensina II local induce especies reactivas de oxígeno y media la inflamación a través de su receptor ATI, que es un activador principal del complejo NADPH-oxidasa 9.
Diferentes estudios han demostrado el papel del SRA cerebral en la degeneración de las neuronas dopaminérgicas y la enfermedad de Parkinson. Por otro lado, la disregulación entre el aumento proporcional en los receptores AT1 (proinflamatorios) y la disminución de la actividad proan-tiinflamatoria de los receptores AT2, asociados a la edad, puede conducir al aumento de los derivados de óxido nítrico, y por ende la susceptibilidad de las células dopaminérgicas a la degeneración 10.
Es contundente el terreno a favor del uso de ARA II para detener la progresión de algunas enfermedades neurodegenerativas 10,11; sin embargo, en el contexto del caso descrito de parkinsonismo inducido por telmisartán en adulto mayor, se plantea que el bloqueo del receptor AT1 por parte del antihipertensivo y la nula respuesta antiinflamatoria mediada por el receptor AT2 condicionaron el bloqueo dopaminérgico y la degeneración parcial transitoria del sistema nigroestriado, lo que fue causa de los fenómenos descritos; estos últimos desaparecieron tras la supresión de la noxa.
CONCLUSIÓN
El parkinsonismo inducido por fármacos se reconoció por primera vez a inicios de la década de 1950 como una complicación común de la terapia neuroléptica 12 A menudo es reversible tras la retirada del fármaco causante, pero su curso clínico, sin embargo, no se comprende bien, ya que la mayoría de los casos son causados por medicamentos recetados por departamentos ajenos a neurología 13.
El telmisartán es uno de los bloqueadores AT1 más efectivos en cruzar la barrera hematoencefálica, a dosis que no afectan la tensión arterial sistémica, pero sí puede inducir efectos sobre el SRA cerebral in vivo, tanto antiinflamatorios como proinflamatorios 14, condicionando al mismo tiempo la posibilidad de desencadenar parkinsonismo o incluso ser neuroprotector en enfermedades relacionadas con el envejecimiento.