Introducción
La hepatitis viral se considera un problema de salud pública a nivel mundial, principalmente por: alta morbimortalidad, los múltiples serotipos del virus, las diversas vías de transmisión, la coinfección con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), el uso de otros medicamentos para tratar complicaciones o comorbilidades y el limitado acceso a métodos diagnósticos y tratamientos efectivos y seguros 1,2,3. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), se estima que en América la prevalencia de infectados con el virus de la hepatitis C (VHC) es del 1,0 % (7 millones de la población); por su parte, algunos autores establecen que a nivel mundial existen aproximadamente 185 millones de infectados 4,5.
El VHC se caracteriza por la presencia de dos fases de infección: la primera es una fase aguda asintomática, en la que solo un 15 % a 45 % de los pacientes elimina el virus espontáneamente en un plazo de 6 meses; es decir, no progresan a la siguiente fase. Por su parte, el 55 % al 85 % de los pacientes podrían pasar a la fase de infección crónica 3 y, con ella, sufrir la aparición de sus complicaciones (fibrosis hepática, cirrosis y carcinoma hepatocelular) 4.
En los últimos años, el tratamiento para el VHC ha sufrido cambios considerables. En 2011 la aparición de los primeros antivirales de acción directa (AAD) boceprevir y telaprevir (inhibidores de la proteasa NS3/4A) 4 permitió un aumento en la respuesta viral sostenida (RVS), alcanzando respuestas del 60 % a 75 % en pacientes sin tratamiento previo 6. A partir de estos, se han desarrollado nuevos AAD (inhibidores de la proteína viral NS5A, inhibidores de la polimerasa NS5B análogos de nucleósido e inhibidores de la polimerasa NS5B no análogos de nucleósido), que atacan la replicación del virus mediante la inhibición de diferentes proteínas y logran mejores tasas de RVS (>90 % a 95 %), aumento de la tolerabilidad del tratamiento, menos eventos adversos asociados y menos interacciones medicamentosas 3.
Sin embargo, algunos de los nuevos AAD y otros medicamentos ampliamente usados en la práctica clínica convergen en el metabolismo a través de las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) y algunos transportadores como la glucoproteína-p (Gp-p), el transportador aniónico orgánico polipeptídico (TAOP) y la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP) 7; esto hace necesario actualizar la información previamente sistematizada sobre interacciones medicamentosas en pacientes con VHC genotipo 1 8, teniendo en cuenta la gravedad y la probabilidad de ocurrencia 9.
Método
Se realizó una búsqueda en PubMed/MedLine de artículos publicados desde el 1 de enero de 2015 hasta el 30 de marzo del 2017, que estuvieran en idioma español o inglés, utilizando los siguientes términos Mesh: Hepatitis C AND drug interactions OR herb-drug interactions OR food-drug interactions.
Criterios de inclusión
Para la revisión se tuvieron en cuenta las revisiones sistemáticas, los metaanálisis, estudios multicéntricos, ensayos clínicos aleatorizados controlados, estudios cuasiexperimentales (no aleatorizados), estudios observacionales, guías, cartas y reportes de caso; en humanos, en español o inglés y con acceso al texto completo. Se tuvieron presentes los artículos de interacciones medicamentosas entre fármacos utilizados en la terapia para el VHC con otros medicamentos y, en algunos casos, se recurrió a las referencias utilizadas en dichos artículos con la finalidad de aumentar el contexto y soporte de los resultados.
Criterios de exclusión
Artículos que desarrollaron métodos in vitro o en animales, con fármacos en fase experimental y los que no abordaron interacciones medicamentosas para el tratamiento de la VHC.
Métodos de revisión
Los artículos incluidos fueron seleccionados por 3 investigadores de forma independiente. Para ello, se revisaron los títulos y resúmenes de todos los artículos identificados para decidir su elegibilidad. Los artículos seleccionados se analizaron conjuntamente y por consenso se definió su inclusión o exclusión.
Medidas de resultado y valoración de la relevancia clínica de las interacciones
La evaluación de la relevancia clínica de las interacciones medicamentosas se definió utilizando la gravedad y la probabilidad de ocurrencia de la interacción 9. Para el caso de la gravedad se tuvieron en cuenta 3 categorías:
Grave: la interacción puede causar daño o lesión al paciente; la consecuencia del resultado clínico negativo de la farmacoterapia puede causar o generar en el paciente la muerte, riesgo para la vida, hospitalización, una incapacidad permanente o significativa, anomalías congénitas o malformaciones al nacer, al igual que otros efectos que, a juicio médico, puedan comprometer la integridad del paciente y generar la necesidad de realizar una intervención quirúrgica para evitar la muerte, hospitalización o anomalías congénitas.
Moderada: la interacción genera la necesidad de realizar un seguimiento del paciente. La consecuencia del resultado clínico negativo de la farmacoterapia puede causar una modificación (cambio o interrupción) de la farmacoterapia o el empleo de nuevos fármacos para tratar el problema relacionado con los medicamentos o la prolongación de la hospitalización.
Leve: la interacción no causa daño al paciente. La consecuencia del resultado negativo de la medicación no requiere la modificación (cambio o retiro) de la farmacoterapia o el empleo de nuevos fármacos para tratar el problema relacionado con los medicamentos ni prolonga la hospitalización del paciente.
La probabilidad de ocurrencia de las interacciones se estableció en 3 categorías, a partir del tipo de estudio que documenta la interacción y que ha sido publicado en revistas con revisiones previas e indexadas, de la siguiente manera:
Definida: interacción documentada en metaanálisis, revisiones sistémicas o ensayos clínicos aleatorizados o no aleatorizados.
Probable: interacción documentada en estudios analíticos o por la descripción de 3 o más casos clínicos.
Posible: interacción documentada por la descripción de menos de 3 casos clínicos.
A partir de las combinaciones posibles de gravedad y probabilidad de aparición, las interacciones pueden agruparse en 4 categorías:
Nivel 1 (riesgo muy alto): resulta de la combinación de grave y definida, o grave y probable. La utilización simultánea de los medicamentos se considera contraindicada de forma absoluta.
Nivel 2 (riesgo alto): resulta de la combinación de grave y posible, moderada y definida, o moderada y probable. La utilización concomitante de los medicamentos requiere el ajuste de dosis de la pauta posológica y la valoración de signos y síntomas de efectividad y seguridad de la farmacoterapia, idealmente de forma cuantitativa.
Nivel 3 (riesgo medio): resultante de la combinación de moderada y posible, leve y definida, o leve y probable. La utilización simultánea de los medicamentos requiere el ajuste de la posología o valorar signos y síntomas de efectividad y seguridad del tratamiento, idealmente de forma cuantitativa.
Nivel 4 (riesgo bajo): resultante de la combinación de leve y posible. La interacción es de escasa relevancia clínica.
Evidencia de ausencia de interacción: resultante de las combinaciones seguras de medicamentos que no generan modificaciones en la magnitud y el efecto de los fármacos implicados.
Formato de recolección de la información
Con el uso de Excel 2016 para Windows® se diseñó un formato para la recolección y la tabulación de los datos identificados sobre las interacciones medicamentosas relacionadas con medicamentos para el tratamiento de la VHC, con la siguiente estructura: grupo farmacológico del medicamento concomitante; clase de interacción (medicamento-medicamento, medicamento-fitoterapéutico, medicamento-alimento, medicamento-enfermedad); pareja de medicamentos que presentan la interacción; nivel, gravedad y probabilidad de ocurrencia de la interacción; bibliografía; mecanismo de interacción (farmacocinética o farmacodinámica); detalle del mecanismo de interacción; observaciones; y recomendaciones.
Resultados
La estrategia de búsqueda Hepatitis C AND drug interactions OR herb-drug interactions OR food-drug interactions coincidió con 184 artículos, de los cuales 90 cumplieron los criterios de inclusión. De ellos, 57 reportaban nuevas interacciones medicamentosas en el tratamiento del VHC y cumplieron los criterios de inclusión (Figura 1). Se identificaron 184 parejas de interacciones medicamentosas, de las cuales 155 aportaban nuevas interacciones o actualizaciones a la revisión previa realizada (Tabla 1): 34 (21,9 %) de nivel 1, 73 (47,1 %) de nivel 2 y 48 (31,0 %) de nivel 3. De las nuevas interacciones, 140 (90,3 %) fueron parejas de interacciones medicamento con medicamento, 5 (3,2 %) de medicamentos con fitoterapéuticos, 8 (5,2 %) de medicamentos con condiciones especiales y 2 (1,3 %) de medicamentos con alimentos. De las 155 parejas, 154 reportaron interacciones de mecanismo farmacocinético, en especial por inhibición enzimática (70; 45,2 %), inducción enzimática (25; 16,1 %), cambios en la biodisponibilidad (56; 36,2 %) e inhibición en la excreción (3; 1,9 %). En este caso se evidenció que en los pacientes con insuficiencia renal grave el daclatasvir (DCV) aumenta su exposición hasta 2 veces, sigue estando en el rango de seguridad terapéutica y no requiere ajustes 7,10; el simeprevir (SIM) aumenta el 62 %, requiere monitorización y ajuste de dosis 11,12,13; y el sofosbuvir (SOF) en pacientes con depuración de creatinina >30 mL/min está contraindicado por el aumento en los niveles plasmáticos de SOF y el metabolito inactivo circulante GS-331007 4,6,7,10,11,14-20. Solo 1 (0,6 %) fue una interacción por mecanismo farmacodinámico, entre DCV y el antiarrítmico amiodarona, que resultó en bradicardia grave asintomática 21.
ASV: asunaprevir; DNV: danoprevir; DSB: dasabuvir; EBR: elbasvir; FDV: faldaprevir; GZR: grazoprevir; IFN: interferón; LDV: ledipasvir; OMB: ombitasvir; PTV: paritaprevir; RTV: ritonavir; RBV: ribavirina; VEL: velpatasvir.
Con respecto al nivel de relevancia clínica, 108 interacciones (69,7 %) se valoraron con mayor riesgo de generar problemas de efectividad y seguridad de los medicamentos AAD: 53 (34,2 %) por inhibición enzimática (Tabla 2), 17 (11,0 %) por inducción enzimática (Tabla 3) y 34 (21,9 %) por cambios en la biodisponibilidad (Tabla 4). Por su parte, se identificaron 29 parejas de medicamentos con evidencia de ausencia de interacciones clínicamente relevantes, de las cuales 8 estuvieron relacionadas con el ASV, 6 con LDV, 3 con DCV, 3 con OMB, 2 con DSB, 2 con SIM, 2 con SOF, 2 con PTV/RTV y 1 con SOF/LDV (Tabla 5).
ABC: área bajo la curva; ALT: alanina transaminasa; ARV: antirretroviral; ATV: atazanavir; BCC: bloqueante de los canales de calcio; c: cobicistat; CCR5: quimiocina receptora de tipo 5; Cmax: concentración máxima; Cmin: concentración mínima; CP: concentración plasmática; CSA: ciclosporina; CYP: citocromo P450; CYP2C8: citocromo P450 2C8; CYP3a4: citocromo P450 3A4; DRV: darunavir; EE: etinilestradiol; GFB: gemfibrozilo; Gp-p: glucoproteína p; IP: inhibidor de la proteasa; ITINN: inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido; KCZ: ketoconazol; LPV: lopinavir; MDL: midazolam; MVC: maraviroc; NG: norgestrel; NGMN: norelgestromina; NOR: noretindrona; RFP: rifampicina; SRL: sirolimus; TAC: tacrolimus; t1/2: tiempo de vida media; TDF: tenofovir; 3D: PTV/RTV/OMB + DSB.
AVA: atorvastatina; DIG: digoxina; FMT: famotidina; GCR: glicirricina; IBP: inhibidor de la bomba de protones; ITIAN: inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido. OMZ: omeprazol; PRA: pravastatina; RAL: raltegravir; RFB: rifabutina; RVS: rosuvastatina; TFG: tasa de filtración glomerular; UGT: uridinadifosfato glucuroniltransferasa; 2D: PTV/RTV.
Discusión
Algunos pacientes infectados por el VHC podrían presentar comorbilidades que comprometen su estado de salud, entre ellas se destacan por su similitud en sus vías de infección el VIH y el virus de la hepatitis B (VHB), además de dislipidemia, hipertensión arterial, diabetes, artritis propias del paso de la edad, entre muchas otras 28,61. De este modo, con la aparición de los nuevos AAD los profesionales de la salud deben estar atentos a la identificación de posibles interacciones medicamentosas, puesto que los AAD involucran en su perfil farmacocinético isoenzimas, transportadores y mecanismos que comparten con otros medicamentos, que podrían contribuir a la aparición de problemas relacionados con el uso (PRUM) y aumentar el riesgo de presentar eventos adversos. Por tanto, la revisión permanente de las interacciones clínicamente relevantes con AAD para el tratamiento del VHC es importante para prevenir factores de riesgo que alteren la seguridad y efectividad del tratamiento 62.
En este sentido, la presente revisión identificó un total de 155 parejas de interacciones: 34 (21,9 %) de nivel 1, 73 (47,1 %) de nivel 2 y 48 (31,0 %) de nivel 3. De estas, 154 (99,4 %) fueron de carácter farmacocinético, hallazgo que se relaciona en revisiones similares en las que más del 90,0 % de las interacciones medicamentosas reportadas fueron por este proceso, de igual manera, los mecanismos predominantes obedecen a la inhibición e inducción enzimáticas 37, lo cual muestra la necesidad de que el clínico evalúe la farmacoterapia concomitante en los casos en los que se emplean fármacos con capacidad de afectar la actividad enzimática del complejo CYP450. La valoración de la relevancia clínica se fundamenta en un método basado en la gravedad y la probabilidad de ocurrencia de la interacción 9; este método se considera una fortaleza en la presente revisión con respecto a otras similares 10,59,63, ya que permite identificar y discriminar por niveles la gravedad de la interacción medicamentosa. Además, se identificaron 29 parejas de medicamentos con evidencia de ausencia de interacción clínicamente relevante.
De acuerdo con la revisión anterior de interacciones medicamentosas en pacientes infectados con el VHC 8, se identificó un aumento de 27 parejas de interacciones medicamentosas, debido al desarrollo y comercialización de nuevos AAD. Por su parte, el proceso predominante de las interacciones medicamentosas fue el farmacocinético (93,7 %) enmarcados en inhibición (64,0 %), inducción (27,3 %) y cambios en la biodisponibilidad (2,4 %); y 8 (6,3 %) interacciones farmacodinámicas. Al comparar con los resultados de esta revisión, se encuentra una disminución de 12 interacciones medicamentosas identificadas por el mecanismo de inhibición enzimática y una disminución de 10 interacciones medicamentosas identificadas por el mecanismo de inducción enzimática; sin embargo, estas fueron atribuidas a diferentes AAD, puesto que el boceprevir y el telaprevir se encuentran en desuso. Por su parte, los cambios en la biodisponibilidad tuvieron un aumento del 33,8 %, debido a que los AAD poseen en su perfil farmacocinético transportadores como el TAOP, la Gp-p y la BCRP 7,29,36,50,53,64. En relación con las interacciones farmacodinámicas, se tiene una disminución de 5,7 %; debido a que en la revisión anterior (8 se identificó un mayor número de interacciones con RBV asociados a toxicidad mitocondrial, acidosis láctica y toxicidad hematológica durante su uso concomitante con ITIAN, telaprevir, boceprevir e IFN.
La terapia 3D compuesta por PTV/RTV, OMB + DSB presentó 34 interacciones medicamentosas. De estas, 24 (70,6 %) fueron por inhibición enzimática, 6 (17,6 %) por inducción y 4 (11,8 %) por cambios en la biodisponibilidad. Estas interacciones se debieron principalmente a los perfiles farmacocinéticos que presentan los medicamentos. En este sentido, los medicamentos que conforman la terapia 3D son sustratos e inhibidores de la Gp-p y de la BCRP; además, el PTV es sustrato del TAOP. En relación con su metabolismo, El PTV es sustrato del CYP3A4, el OMB se metaboliza por hidrólisis y el DSB por el CYP2C8 y, en menor medida, por el CYP3A4. Por su parte, el RTV se utiliza como potenciador farmacocinético del PTV 29,36.
Por una parte, el SOF es un profármaco que no inhibe ni induce el complejo CYP450 ni los transportadores; sin embargo, es sustrato de Gp-p y BCRP. Este se metaboliza en los hepatocitos a un nucleósido farmacológicamente activo (análogo de trifosfato GS-461203) y en mayor proporción (>78 %) al metabolito inactivo circulante (GS-331007) 50,53. Debido a su perfil farmacocinético, se esperan pocas interacciones clínicamente relevantes con el SOF, aunque se recomienda evitar su uso concomitante con fuertes inductores de la Gp-p como la RFP y algunos productos naturales como la hierba de San Juan. Por otra parte, SOF se puede administrar con seguridad con inmunosupresores 50. En combinación con LDV, el SOF puede usarse de forma segura con la mayoría de ARV, aunque existe cierto riesgo de hiperbilirrubinemia cuando se coadministra con ATV 37.
Los resultados de esta revisión sugieren que las interacciones clínicamente relevantes con los AAD se pueden relacionar con múltiples mecanismos. Entre ellos, se evidencia la interacción entre los AAD con ciertas morbilidades de interés clínico 32 como cirrosis, insuficiencia renal y procesos infecciosos inflamatorios 65; el daño hepático y renal altera el metabolismo y la excreción de los fármacos y sus metabolitos, lo que puede llevar a la acumulación de estos últimos en el torrente sanguíneo y a posibles efectos tóxicos no deseados. Por ello es importante realizar una monitorización constante a la terapia y promocionar el uso racional de los medicamentos para garantizar los mejores resultados de salud posibles.
Conclusiones
De acuerdo con los resultados obtenidos, en los pacientes infectados por el VHC que reciben terapia farmacológica, más del 99 % de las interacciones medicamentosas de relevancia clínica podrían ser farmacocinéticas, asociadas con la inducción o inhibición del metabolismo hepático y cambios en la biodisponibilidad de los fármacos por inhibición, inducción o ambas, de algunos transportadores (Gp-p, TAOP y BCRP). En pacientes polimedicados que reciben terapia concomitante para el tratamiento de otras enfermedades asociadas, cuando se utilizan SIM o terapias como la 2D y 3D (potenciadas con RTV) pueden ser frecuentes las interacciones clínicamente relevantes. Por ello, en pacientes con VHC en tratamiento con estos fármacos y con otras enfermedades asociadas, se pueden alterar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos concomitantes. Esta situación es más probable en los casos en que los AAD se administran simultáneamente con ARV, antituberculosos, hipolipemiantes, antiarrítmicos, inmunosupresores y anticonvulsivantes. En este sentido, se recomienda buscar en cada paciente la alternativa terapéutica más adecuada, que se ajuste a su condición de salud y que garantice efectividad y seguridad.
Limitaciones
La limitación principal de este estudio se debió a que la búsqueda se restringió a la base de datos PubMed/MedLine. Sin embargo, este efecto podría haber sido minimizado, debido a que la revisión se complementó con la búsqueda de referencias bibliográficas que se encontraron en los 90 artículos revisados.