* Servicio de Oncología, Hospital Carlos Van Buren, Valparaíso, Chile. Cátedra de Oncología, Escuela de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Valparaíso. Valparaíso, Chile. Correspondencia: Servicio de Oncología, Hospital Carlos Van Buren, Hontaneda 2560, Valparaíso, Chile. Teléfono: 056-32-2204518. Fax: 056-32-2204631. Correo electrónico: jose.solis@uv.cl

** Servicio de Oncología, Hospital Carlos Van Buren, Valparaíso, Chile.

*** Servicio de Ginecología y Obstetricia, Hospital Carlos Van Buren, Valparaíso, Chile. Cátedra de Ginecología y Obstetricia, Escuela de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Valparaíso, Valparaíso, Chile.

**** Alumno Interno, Escuela de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Valparaíso, Valparaíso, Chile.

RESUMEN

Objetivo: analizar retrospectivamente resultados y factores pronósticos de pacientes con cáncer cérvico uterino estadios IIB-IIIB tratados con radioquimioterapia concomitante.

Materiales y métodos: desde septiembre 1999 a diciembre del 2002, 164 pacientes ingresaron con el diagnóstico de cáncer de cérvix, seleccionándose 83 en estadios IIB-IIIB, las que fueron tratadas con radioterapia y cisplatino semanal por cinco semanas.

Resultados: el 89,15% completó cinco ciclos de quimioterapia. La mediana de sobrevida global fue de 41 meses, con una sobrevida global (SG), sobrevida libre de enfermedad (SLE) y sobreviva libre de recurrencia loco-regional (SLRLR) a tres años de 68,8%, 66,3% y 83,1%, respectivamente. Factores pronósticos de sobrevida fueron etapa IIIB, diámetro tumoral clínico ≥ 7 cm, no realización de braquiterapia y enfermedad biparametrial.

Conclusiones: el tratamiento con radioterapia y quimioterapia concomitante con cisplatino en pacientes con cáncer cervicouterino estadios IIB-IIIB, es posible de realizar en el Hospital Carlos Van Buren perteneciente al sistema de salud público chileno, con buena tolerancia, resultados y factores pronósticos similares a los de la literatura internacional.

Palabras clave: cáncer cérvico uterino localmente avanzado, radio quimioterapia, cisplatino.

SUMMARY

Objective: a retrospective study analysed results and prognostic factors regarding patients suffering from stage IIB-IIIB cervical carcinoma treated with cisplatin-based chemotherapy concurrently with standard radiotherapy.

Material and methods: 164 patients were admitted to the hospital from September 1999 to December 2002 who had been diagnosed with cervical cancer; 83 patients suffering from stage IIB-IIIB were selected. Treatment consisted of radiotherapy plus weekly cisplatin-based chemotherapy lasting five weeks.

Results: 89.15% of the patients received 5 cycles of chemotherapy. Median overall survival rate was 41 months, with 68.8% 3-year overall survival, 66.3% disease-free survival and 83.1% loco-regional disease-free survival rates. Prognostic factors for survival

were: stage IIIB, ≥ 7 cm clinical tumour diameter, patients who had not undergone brachytherapy and biparametrial disease

Conclusions: a radiation treatment and concurrent weekly cisplatin therapy regimen in patients suffering from stage IIB-IIIB cervical carcinoma proved feasible in the Carlos Van Buren Hospital (Chilean public health system) having good tolerance, results and prognostic factors similar to those reported in the international literature.

Key words: locally-advanced cervical cancer, chemo-radiation, cisplatin.

INTRODUCCIÓN

El cáncer cérvico uterino es el segundo cáncer más frecuente en mujeres y una de las principales causas de muerte en mujeres de países en vías de desarrollo, donde la enfermedad frecuentemente se diagnostica en etapas avanzadas^1-3 y afecta a mujeres jóvenes (promedio 47 años) dando como resultado un elevado número de años de vida perdidos por cada paciente.^4,5 En Chile constituye la primera causa de muerte en mujeres en el grupo entre 20 y 44 años y la sexta en el grupo entre 45 a 64 años.⁶ La radioterapia ha constituido el tratamiento estándar para pacientes con enfermedad localmente avanzada;^7-10 sin embargo, la dosis de radioterapia necesitada para lograr alta proporción de control tumoral en lesiones de gran tamaño excede las dosis toleradas por tejidos normales en la pelvis, lo que conduce a complicaciones.¹¹ La recurrencia local es un problema significativo, con incidencia de falla pelviana de 35% a 90%.^7-10 Por lo anterior, los esfuerzos para mejorar resultados han consistido en estrategias que utilizan dos o más modalidades de manera sinérgica como son radioterapia y quimioterapia. Basado en los resultados colectivos de seis estudios aleatorizados^12-18 y dos metaanálisis^19,20 el tratamiento estándar del cáncer cérvico uterino localmente avanzado es radio quimioterapia concomitante basado en cisplatino. Luego de la publicación de los primeros cinco estudios prospectivos aleatorizados^12-16 y con la recomendación de National Cancer Institute de utilizar radio quimioterapia,²¹ basado en cisplatino en pacientes que requieran radioterapia, el servicio de oncología del Hospital Carlos Van Buren adoptó como tratamiento estándar en pacientes con cáncer cérvico uterino localmente avanzado radio quimioterapia concomitante basada en cisplatino semanal, por ser el esquema con mejor relación costo-efectividad, ²² desde septiembre de 1999.

El propósito de este estudio fue evaluar los resultados de radio quimioterapia concomitante basada en cisplatino, así como identificar factores pronósticos de sobrevida y control local en pacientes con cáncer cérvico uterino estadios IIB-IIIB de la FIGO (Internacional Federation of Gynecology and Obstetrics, por sus siglas en inglés)²³ tratados en el servicio de oncología del Hospital Carlos Van Buren desde septiembre de 1999 hasta diciembre del 2002.

MATERIALES Y MÉTODOS

Diseño: estudio de cohorte retrospectiva de pacientes con cáncer cérvico uterino estadios IIBIIIB de la FIGO²³, atendidos entre septiembre de 1999 y diciembre del 2002, derivados al servicio de oncología del Hospital Carlos Van Buren, que es el centro de referencia de radioterapia oncológica de pacientes del sistema público de salud (nivel socioeconómico bajo y medio) de la IV y V región (país dividido geopolíticamente en regiones) que corresponden a la zona centro-norte del país.

Criterios de exclusión: comorbilidad asociada, fallecimiento antes de iniciar tratamiento, otro cáncer y recidiva datos incompletos. Los pacientes fueron inicialmente evaluados con examen físico y pelviano, hemograma, perfil bioquímico, función renal, radiografía de tórax y pielografía endovenosa. Cistoscopia, rectoscopia y enema baritado se utilizaron dependiendo de la sintomatología del paciente. TAC de abdomen y pelvis se obtuvo en la mayoría de los pacientes. Se realizó valorización del estadio clínico en forma conjunta por médicos del servicio de oncología y del servicio de ginecología en reunión multidisciplinaria. Los casos fueron seguidos periódicamente por miembros del servicio de oncología del Hospital Carlos Van Buren y médicos del hospital de origen por al menos 3 años o hasta la muerte.

Se planificó radioterapia externa, braquiterapia intracavitaria y concomitantemente quimioterapia endovenosa semanal basada en cisplatino, según esquemas que se detallan a continuación. Los pacientes recibieron radioterapia pelviana externa utilizando equipo cobalto-60 o acelerador lineal de 6 MV, 4 campos, fracciones de 1,8 a 2 Gy/día, cinco días a la semana por cinco semanas hasta completar dosis de 45 a 50,4 Gy. El campo pelviano AP-PA se extendió por cefálico hasta unión L4-L5, por caudal 4 cm distal al margen tumoral y 2 cm por fuera de la pared pelviana en forma lateral. Para los campos laterales los límites cefalo-caudal fueron los mismos que en los campos AP-PA, siendo el límite anterior 1 cm anterior a la sínfisis pubiana y el posterior incluyó todo el sacro. Una sobreimpresión adicional a parametrios de hasta 10 Gy fue agregada dependiendo de la extensión de la enfermedad, administrándose a través de campos AP-PA paralelos opuestos con un bloque rectangular en línea media.

Se efectuó braquiterapia con baja tasa de dosis en una aplicación intracavitaria, utilizando aplicadores de Fletcher-Suit-Delclos con fuentes de cesio 137, 1 a 2 semanas luego de completar radioterapia externa. La carga estándar de cesio-137 fue de 15-10-10 mgRaEq en el tándem central y 15 mgRaEq en colpostatos vaginales de 2 cm de diámetro. Se realizó dosimetría computacional de braquiterapia desde el 2001. En caso de no poder realizar braquiterapia se dio sobreimpresión de 61 a 65 Gy al tumor central con radioterapia externa. Se planificó dosis total de 85 Gy a punto A.

Se administró quimioterapia concomitante a radioterapia externa consistente en cisplatino 40 mg/m2 de superficie corporal, con una dosis máxima de 70 mg por ciclo. Se programaron cinco ciclos semanales, comenzando durante la primera semana de radioterapia externa. La quimioterapia fue suspendida transitoriamente cuando el control hematológico semanal mostraba reducción del recuento absoluto de leucocitos menor de 3.000 mm3 y/o reducción de neutrófilos menor de 1.500 mm3 y/o reducción de plaquetas menor de 100.000 y/o deterioro de función renal manifestada en clearence de creatinina inferior de 50 ml/min. En caso de persistencia de toxicidad grado 3 o mayor, por más de dos semanas, la quimioterapia fue suspendida en forma definitiva.

Se analizó en forma retrospectiva la toxicidad aguda y crónica producida por radioterapia, utilizando la escala de toxicidad del RTOG/EORTC.²⁴

A los pacientes se les registró el tiempo desde el diagnóstico con biopsia hasta la muerte o a la conclusión del estudio en febrero del 2005. Las recurrencias fueron calificadas como loco-regionales (pelvis) o a distancia (fuera de la pelvis). Llamamos sobrevida libre de enfermedad loco-regional (SLELR) al tiempo desde el diagnóstico hasta el último control o a la primera recurrencia locoregional y sobrevida libre de enfermedad (SLE), también incluyó el primer sitio de metástasis a distancia. Sobrevida global (SG) fue determinado como el tiempo desde el diagnóstico hasta la muerte o último control. Los factores pronósticos estudiados fueron: tipo de invasión parametrial y vaginal, tipo histológico, suspensión de quimioterapia, utilización de braquiterapia, edad, valor de hemoglobina, días en completar tratamiento, diámetro tumoral y estadio clínico. No se incluyó compromiso paraaórtico por falta de datos en descripción radiológica.

Los análisis estadísticos fueron realizados utilizando software STATVIEW, un valor de p < 0,05 fue considerado significativo. El test de Mantel-Cox²⁵ fue utilizado para realizar análisis univariable de factores pronósticos. Curvas de sobrevida de Kaplan-Meir²⁶ fueron generadas para analizar sobreviva global, sobrevida libre de enfermedad y sobreviva libre de enfermedad loco-regional.

RESULTADOS

De los 109 pacientes se incluyeron 83 con cáncer cérvico uterino estadios IIB- (42,1%) y IIIB (57,8%). Se excluyeron 26: por comorbilidad asociada, 14; muerte antes de iniciar el tratamiento, 5; otro cáncer y recidiva, 5; y datos incompletos, 2. La histopatología carcinoma escamocelular fue el tipo histológico más común con un 91,5% seguido de adenocarcinoma con un 7,2% y carcinoma adenoescamoso con 1,2%. La mediana de la edad fue de 46 años (rango de 23 a 77 años), el 62,6% eran menores de 51 años. El diámetro tumoral clínico previo al inicio de la terapia y el compromiso parametrial o vaginal se observan en la tabla 1. El diámetro promedio del cuello uterino fue de 5,09 cm. Se observó compromiso vaginal en el 80,7%, llegando a la mitad inferior de vagina en el 8,4%.

El promedio de dosis de radioterapia externa sobre pelvis fue de 48,5 Gy, con una mediana de dosis sobre parametrio derecho e izquierdo de 10 y 12 Gy, respectivamente. Se logró realizar braquiterapia en el 91,5% de los pacientes, administrando una dosis mediana de 4.095 mgRaEq/h. La mediana de dosis calculada a punto A fue de 80,05 Gy. La mediana de días en completar el tratamiento fue de 61 días. La tolerancia al esquema de quimioterapia mostró que se completó el curso planeado de tratamiento en el 89,15% de los pacientes (tabla 2), y al menos 4 ciclos de quimioterapia el 92,7%.

Al tiempo del análisis en febrero del 2005 el 33,73% de los pacientes habían fallecido. Con una mediana de seguimiento de 54 meses en pacientes vivos (rango de 38 a 66 meses), la mediana de sobreviva fue de 41 meses, con una SG a 3 años de 68,8%. El análisis univariable de factores pronósticos mostró que el estadio IIIB, un diámetro tumoral clínico ≥ 7 cm y la no realización de braquiterapia fueron factores asociados con mal pronóstico de SG (tabla 3).

El análisis univariable mostró que los factores de mal pronóstico de SLELR fueron diámetro tumoral clínico ≥ 7 cm infiltración vaginal mitad inferior (p = 0,0145) y no realización de braquiterapia (p = 0,006).

Se observaron recidivas loco-regionales en el 12,04% de los pacientes y metástasis a distancia en el 15,6%. Las recidivas loco-regionales fueron exclusivas en seis casos, concomitantes con metástasis a distancia en dos casos y dos casos tuvieron recidiva local y luego a distancia. El 90% de las recidivas pelvianas y el 61,5% de las metástasis a distancia se desarrollaron durante los primeros 24 meses. Los sitios de recurrencias loco-regionales fueron pelvis masiva en 5 pacientes, vagina en 4 pacientes y vejiga en 1 paciente. Los sitios de metástasis a distancia fueron: ganglios paraaórticos 4 pacientes, pulmonar 5, fosa supraclavicular 2, hepático 1 y óseo 1. La mediana de sobrevida desde el diagnóstico de metástasis fue de 2 meses y luego de recidiva local de 5,5 meses. Se registraron 3 casos de un segundo cáncer, siendo 2 casos de cáncer renal y 1 caso de cáncer de colon.

Registramos toxicidad aguda en el 13,4% de los pacientes y tardía en el 34,1% de los casos, con una mediana de tiempo de aparición de 36 meses (tabla 4).

Las curvas de sobrevida y la sobrevida libre de recurrencia loco-regional según el tamaño tumoral se observan en las figuras 1 y 2.

DISCUSIÓN

Nuestros resultados de SG, SLE y SLELR son similares a los informados en la literatura internacional.^14,15,27 La tolerancia al tratamiento es comparable a lo informado en la literatura nacional e internacional.^{11-13, 25-28} La toxicidad tardía del tratamiento fue gastrointestinal y genitourinaria leve a moderada, similar a lo reportado en los trabajos retrospectivos y aleatorizados.^{14,15, 29,30}

El promedio de edad,^15,16 subtipo histológico^12-16 y características del tratamiento tales como dosis de radioterapia y tiempo de tratamiento^12,13 son similares a los informados por algunos de los trabajos prospectivos aleatorizados.

Nosotros encontramos que un diámetro tumoral clínico ≥ 7 cm fue de mal pronóstico de sobrevida, lo que es un factor conocido en pacientes tratadas con radioterapia exclusiva.^9,31-34 Aunque impreciso, una evaluación clínica del diámetro tumoral podría reflejar más exactamente el volumen tumoral y, por lo tanto, predecir de manera más precisa la extensión de la invasión de la pared pelviana, lo cual es un hallazgo altamente subjetivo. Estudios quirúrgicos clásicos demostraron que muchos casos que se pensó por examen físico de tener infiltración de pared pelviana fueron fijados a estructuras adyacentes por tejido cicatricial, debido a infecciones antiguas o injurias obstétricas.³⁵ La importancia del diámetro tumoral fue reconocida en la revisión de la FIGO de 1995,³⁶ produciéndose una división de etapa IB a IB1 en lesiones menores de 4 cm e IB2 para lesiones ≥ 4 cm. Sin embargo, este concepto no se extendió a etapa II ó III, siendo una debilidad del sistema de estadificación FIGO,²³ que necesita ser compensado informando los diámetros tumorales clínicos cuando los resultados se reportan por etapas, permitiendo comparación entre publicaciones. Observamos que invasión biparametrial fue factor de mal pronóstico de SLE10,^33,37 y la invasión de tercio inferior de vagina fue factor de mal pronóstico de SLELR,³⁸ siendo los dos factores anteriores indicadores de gran volumen tumoral. Estos resultados enfatizan el valor de un cuidadoso examen pelviano para evaluar la extensión pelviana y el volumen de la enfermedad central. Aunque no se encuentran en la clasificación de la FIGO, imágenes  modernas incluyendo la resonancia nuclear magnética y el PET proveen una determinación más confiable del diámetro tumoral, pudiendo ser usado prospectivamente en todos los casos para calcular medidas y correlacionarlo con los resultados.^38,39

Otro factor pronóstico de sobrevida encontrado en nuestra casuística fue el uso de braquiterapia, lo que también es un factor pronóstico reconocido en trabajos de radioterapia exclusiva,^31,37,40 debiendo realizar el máximo esfuerzo para su utilización. La etapa clínica FIGO fue un factor pronóstico de SG y SLE, lo que es consistente con la mayoría de los estudios.^7-9

Es importante que continúen las investigaciones en los campos de imágenes como el FDG-PET, el rol de los diferentes esquemas de quimioterapia^41-44 y nuevas técnicas de radioterapia^45-49 para mejorar los resultados.

Nuestra experiencia demuestra que el tratamiento con radioterapia pelviana externa, braquiterapia y quimioterapia concomitante basada en cisplatino semanal (40 mg/m2) en pacientes con cáncer cérvico uterino estadios IIB-IIIB es posible de realizar en el Hospital Carlos Van Buren de Valparaíso, perteneciente al sistema de salud público chileno, con buena tolerancia y resultados comparables a los de la literatura internacional.

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Conflicto de intereses: ninguno declarado