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INTRODUCCIÓN
El síndrome de Turner (ST) es un trastorno genético que consiste en la ausencia completa o parcial del segundo cromosoma sexual y se caracteriza por fenotipo femenino, talla baja, infantilismo sexual y amenorrea primaria sin afectación del cociente intelectual 1. El ST afecta a una de cada 2.500 recién nacidas 2, y constituye la anomalía de los cromosomas sexuales más frecuente y la única monosomía completa compatible con la vida, aunque solo sobrevive el 1 % de los embriones con este diagnóstico 3,4. El 60 % de las pacientes presentan una monosomía X completa, y se expresa con la fórmula 45X; entre el 10 y el 20 % presentan alteraciones estructurales como duplicaciones del brazo largo del cromosoma X, deleciones y cromosomas en anillo; y hasta el 40 % de las pacientes tienen mosaicismos, es decir, tienen dos o más poblaciones de células con distinto genotipo, originadas a partir de un mismo cigoto(45,X/46,X45,X/47,XXX/46,XX45,X/46,XY). Estos mosaicismos pueden estar limitados a algunos tejidos específicos sin incluir la sangre periférica, lo que hace difícil su diagnóstico a menos que se estudie el tejido afectado. Para establecer su diagnóstico se requiere la confirmación de la aneuploidía con un cariotipo estándar (de 30 metafases) que tiene la posibilidad de detectar mosaicismos de al menos un 10 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %) 5.
Aunque la disgenesia gonadal con pérdida acelerada de ovocitos es uno de los rasgos característicos del ST 6,7 hasta el 30 % de las niñas experimentan algún signo de desarrollo puberal y el 16 % presentan menstruaciones 8. Esto está directamente relacionado con el grado de afectación del apareamiento meiótico entre los cromosomas homólogos, por lo que las pacientes con menores porcentajes de mosaicismo Turner tienden a presentar, con mayor frecuencia, desarrollo espontáneo de características sexuales 9 como la telarquia espontánea en el 50 % de los casos 10 y menarquia en el 38,5 % 11. La presencia de al menos 10 % de células euploides en el cariotipo y una hormona folículo-estimulante (FSH) menor a 10 unidades internacionales por mililitro (UI/mL) a la edad de 12 años son factores predictivos de desarrollo puberal espontáneo y ciclos menstruales regulares 12,13.
Para la mayoría de las mujeres con ST la infertilidad es inevitable, únicamente entre el 2 y 7 % de las pacientes pueden concebir espontáneamente 6,14 y casi siempre esto se logra cuando el cariotipo exhibe un ST en mosaico, porque se relaciona con una menor afectación de la reserva ovárica 15. Sin embargo, estos embarazos tienen un alto riesgo de presentar desenlaces adversos como pérdida gestacional temprana en el 44 % de los casos 16, lo cual representa el doble del riesgo de la población general 17; y defectos congénitos hasta en el 20 % 18. Además, el ST es una condición heredable 19,20 que aumenta el riesgo de otras anomalías cromosómicas en la descendencia, incluyendo trisomía 21 18, posiblemente debido a la baja calidad ovocitaria, también característica de la enfermedad 17. Sin embargo, algunos estudios describen que las pacientes con diagnóstico de mosaicismo, con pubertad espontánea y con niveles normales de FSH y hormona antimülleriana (AMH) tienen buen pronóstico para tener éxito en un tratamiento de reproducción asistida con sus propios óvulos 21,22. Se espera que al utilizar el diagnóstico genético preimplantatorio en un tratamiento de fertilización in vitro (FIV) en las mujeres con un mosaicismo Turner que conserven su reserva ovárica, se logren seleccionar y transferir al útero embriones euploides con un mayor potencial de éxito y una disminución significativa del riesgo de enfermedad genética en la descendencia.
Es importante que los clínicos encargados de velar por la salud sexual y reproductiva de las mujeres conozcan estas estrategias de diagnóstico genético preimplantatorio para ofrecerles a las pacientes con ST la oportunidad de planear adecuadamente el embarazo. Sin embargo, la literatura disponible está enfocada principalmente en la descripción de los desenlaces obstétricos, sin tener en cuenta las posibilidades que hoy día existen para prevenir la transmisión del defecto genético.
Con el objetivo de hacer una revisión de la literatura sobre la utilidad del diagnóstico genético preimplantatorio en las mujeres con ST, presentamos el caso de una mujer con ST en mosaico quien se sometió a un tratamiento de reproducción asistida con análisis genético preimplantatorio para aneuploidías (PGT-A), logrando el nacimiento de una niña sana con cariotipo normal.
REPORTE DE CASO
Paciente de 27 años con diagnóstico de ST en mosaico. Su diagnóstico se hizo en la niñez, por antecedente familiar de una hermana con trisomía 13 en mosaico, y recomendación del genetista para realizar el cariotipo. Se identificó un mosaicismo 45,X(50 %)/47,XXX(15 %)/46,XX(35 %). Consultó por historia de un año de infertilidad primaria al Instituto de Fertilidad Humana, InSer; esta es una clínica privada, centro de referencia internacional de alta complejidad para el manejo de la reproducción humana, ubicada en Medellín, Colombia.
La paciente presentó la menarquia espontáneamente a los 14 años, con ciclos menstruales regulares, desarrollo mamario y de genitales externos sin alteraciones. Refirió vida sexual activa sin ningún impedimento, dismenorrea leve ocasional y utilización de anticonceptivos orales para planificación familiar hasta un año previo a la consulta. En el examen físico inicial se encontró un peso de 57,3 kilogramos, talla de 164 centímetros e índice de masa corporal de 24,1. Aspecto general sin dismorfismos, cuello de configuración normal sin nódulos ni crecimiento tiroideo, Tanner mamario de 4, Tanner genital de 5, mucosa vaginal turgente, cérvix móvil en posición anterior. En la ecografía pélvica transvaginal se encontró útero en anteversión, endometrio ecogénico con un grosor de ocho milímetros y en la reconstrucción tridimensional, fondo uterino arcuato; ovario derecho con tres folículos antrales y ovario izquierdo con dos folículos antrales. Entre sus exámenes de laboratorio se obtuvo una hormona tiroideo estimulante (TSH) de 3,5 mUI/ mL, una AMH de 0,94 ng/mL y una prolactina de 11,8 ng/mL. Se solicitó evaluación por cardiología que reportó ausencia de enfermedad cardiovascular. En la evaluación del factor masculino encontramos un paciente de 29 años con el único antecedente importante de una corrección de hidrocele a la edad de 11 años y con un espermograma normal: volumen de 3 mL, concentración de 130 millones de espermatozoides por mL, motilidad progresiva de 57 %, morfología estricta de Kruger de 7 %.
Propusimos realizar un tratamiento de FIV con sus propios óvulos y complementarlo con biopsia embrionaria para PGT-A, con el objetivo encontrar embriones euploides antes de transferirlos a su útero. Por el antecedente de su hermana con trisomía 13 en mosaico, buscamos la asesoría del genetista y recibimos la recomendación de realizar una prueba de diagnóstico genético prenatal invasivo, una vez logrado el embarazo, ya que existía el riesgo de padecer un cuadro de no disyunción familiar.
Iniciamos el tratamiento de hiperestimulación ovárica controlada (HOC) para FIV. Después de 2 ciclos de HOC con inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), obtuvimos 5 embriones para llevar a biopsia embrionaria la cual se pudo completar de manera satisfactoria en cuatro de ellos, un embrión resultó ser euploide, pero detuvo su crecimiento y no llegó a estadio de blastocisto; un embrión era aneuploide y los dos embriones restantes tuvieron muestra insuficiente para el análisis. Se dejaron avanzar hasta estadio de blastocisto para hacerles otra biopsia y ambos fueron euploides con cariotipos 46XX y 46XY. Los dos embriones se transfirieron al útero de la paciente en un ciclo de preparación endometrial con hormonoterapia, pero no se logró el embarazo en esta ocasión. En el tercer ciclo de HOC únicamente logramos un embrión el cual se vitrificó en estadio de clivaje antes de llevar a biopsia. En el cuarto ciclo logramos tres embriones más, los cuales se llevaron a biopsia en estadio de clivaje junto con el embrión vitrificado en el anterior ciclo. De los cuatro embriones, uno se degeneró durante el procedimiento, otro resultó con material genético insuficiente para el PGT-A, uno de ellos se diagnosticó aneuploide, y el último, que era el embrión que pertenecía al tercer ciclo de HOC y se había vitrificado nuevamente luego de la biopsia, fue reportado como normal femenino, por lo que se descongeló y se transfirió al útero en estadio de blastocisto. A los 14 días de la transferencia embrionaria encontramos una gonadotropina coriónica humana subunidad beta de 1.543 mUI/mL con progesterona sérica de 22,4 ng/mL. El embarazo transcurrió normalmente y la familia decidió no seguir la recomendación del genetista sobre la necesidad de realizar el diagnóstico genético invasivo prenatal posimplantación, para evitar los riesgos inherentes al procedimiento; a las 37 semanas y 6 días nació una niña de 2.790 g; el nacimiento fue por cesárea, sin complicaciones, debido a presentación podálica, con un cariotipo posnatal con resultado normal.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se realizó una búsqueda de la literatura registrada en las bases de datos Medline vía PubMed, Clinical Key, OVID, Embase, Lilacs, SciELO y Oxford Journals, con los siguientes terminos: “Turner Syndrome”, “Mosaic Turner”, “Pregnancy”, “Successful pregnancy”, “Preimplantation Genetic Screening”, “Preimplantation Genetic Testing”, “Preimplan- tation Genetic Diagnosis”. Se buscaron series y reportes de casos, estudios de cohortes y artículos de revisión desde enero de 1980 hasta junio de 2017, en pacientes con ST con embarazo logrado a partir de FIV y con exposición a diagnóstico ge- nético preimplantatorio. La búsqueda se limitó a los idiomas español e inglés. Se buscó el diseño del estudio, lugar de realización, número de pacientes estudiadas y características como edad, genotipo, fenotipo, técnica de reproducción asistida empleada para la fertilización y técnica de diagnóstico genético para la paciente y los embriones.
RESULTADOS
Se encontró un reporte de caso en el que se utilizó la biopsia embrionaria y análisis genético preimplantatorio como estrategia para lograr un recién nacido sano 23. Se trata del reporte de Onalan et al., que informan el caso de una paciente de 29 años con fenotipo normal, quien luego de 2 ciclos de inseminaciones fallidas y un ciclo de ICSI en el que se embarazó, presentó un aborto espontáneo con cariotipo del material abortado 45X. Debido a este resultado decidieron evaluar genéticamente a ambos miembros de la pareja, encontrando en la mujer un ST mosaico 45,X[17]/46,XX[13]. En un segundo ciclo de ICSI lograron cuatro embriones en clivaje para llevar a diagnóstico genético preimplantatorio utilizando hibridación fluorescente in situ (FISH) con sondas para los cromosomas X, Y, 13 ,18 y 21. Dos de ellos tuvieron resultado normal y se transfirieron logrando un embarazo con feto único y parto sin complicaciones de una niña de 40 semanas con cariotipo posnatal normal.
No contamos con datos para comparar la reserva ovárica de los 2 casos porque fueron evaluados por diferentes métodos; en nuestro caso con el conteo de folículos antrales y la AMH, mientras que en el caso de estudio utilizaron la medición de hormonas FSH, luteinizante (LH) y estradiol en fase folicular del ciclo menstrual. Otra diferencia importante es que en nuestro caso no utilizamos diagnóstico genético preimplantatorio con FISH y sondas específicas para los cromosomas de interés, sino análisis genético preimplantatorio para aneuploidías, frecuentemente citado en la literatura con las siglas PGS (preimplan- tation genetic screening) o PGT-A (preimplantation genetic testing for aneuploidies); utilizamos, además, la técnica de hibridación genómica comparativa (CGH), que nos permite evaluar la existencia de aneupoidías en todos los cromosomas.
CONCLUSIONES
Este es el segundo reporte de la utilización de la biopsia embrionaria para diagnóstico genético preimplantatorio en pacientes con síndrome de Turner en mosaico. En ambos se informa el nacimiento de una niña con cariotipo normal. Las pacientes con ST en mosaico podrían beneficiarse de la biopsia embrionaria y análisis genético preimplantatorio para prevenir la transmisión del defecto genético a su descendencia. Se han utilizado diferentes técnicas para identificar la ausencia de anomalías en el número de cromosomas sexuales en los embriones de estas pacientes. Sin embargo, hoy en día existe la posibilidad de analizar la existencia de aneuploidías en todos los cromosomas.
