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INTRODUCCIÓN
El carcinoma de endometrio es el cáncer ginecológico más común en los países desarrollados, mientras en los países en desarrollo es la segunda neoplasia ginecológica después del cáncer de cérvix, con una tasa de incidencia ajustada por edad, a nivel mundial en 2018, de 8,4 por 100 mil habitantes y una tasa de mortalidad ajustada por edad de 1,8 por 100 mil habitantes 1. Colombia presentaba, para el 2011, una tasa de incidencia ajustada por edad de 3,5 por 100 mil habitantes y una tasa de mortalidad ajustada por edad de 0,8 por 100 mil habitantes 2.
Esta neoplasia se presenta con mayor frecuencia en pacientes posmenopáusicas. El sangrado es el síntoma inicial en el 75 % de los casos, el diagnóstico se confirma con la biopsia de endometrio por legrado uterino o histeroscopia. En cuanto al tratamiento, la Federación Internacional de Obstetricia y Ginecología (FIGO) recomienda realizar la clasificación de estadio de la enfermedad a través de la histerectomía abdominal total, salpingooforectomía bilateral más la linfadenectomía pélvica bilateral y linfadenectomía paraaórtica; además, la aconseja como tratamiento de elección. Posterior a este procedimiento se establece la estatificación clínico-quirúrgica definitiva. En situaciones de comorbilidad de la paciente o en estadios muy avanzados donde se contraindique la cirugía se recomienda utilizar tratamientos paliativos como hormonoterapia, quimioterapia o radioterapia 3. El tratamiento quirúrgico radical inicial es cuestionado por algunos investigadores como describiremos más adelante.
Los factores pronósticos pueden dividirse en dos grandes grupos: uterinos y extrauterinos. Dentro de los primeros se incluyen el tipo y grado histológico, la invasión miometrial y la invasión linfovascular (ILV), el compromiso del cérvix y la ploidia del ADN, la determinación de la fracción de fase S y la presencia de los receptores hormonales. Entre los extrauterinos se incluyen el compromiso anexial o ganglionar, y las metástasis en peritoneo y órganos vecinos 4. Actualmente, se consideran como los principales factores pronósticos el estadio de la enfermedad y el compromiso ganglionar 5,6.
La mayoría de las pacientes son diagnosticadas con compromiso intrauterino (estadio I), con una tasa de supervivencia a 5 años del 90 %. El compromiso ganglionar, estadio III C en la clasificación FIGO 2009, ocurre en el 8-34 % de las pacientes, donde el estadio III C1 compromete los ganglios pélvicos y el estadio III C2 los ganglios paraaórticos; su presencia indica la necesidad de terapia adyuvante 7-9.
El papel de la linfadenectomía pélvica o para- aórtica como manejo estandarizado para todas las pacientes es controversial, debido a que la mayoría de las pacientes no tienen compromiso ganglionar y este procedimiento presenta morbilidad entre un 8 a 50 %, con complicaciones intraoperatorias como las lesiones vasculares, o posoperatorias como infección, el linfedema, ileo paralítico, entre otras 10,11. Por ello, la recomendación de varios autores es realizar dicha intervención cuando: a) existen factores que indiquen una alta posibilidad de compromiso ganglionar como: tipo histológico seroso papilar o de células claras, grado histológico III, invasión miometrial mayor del 50 %, invasión linfovascular, tumor mayor de 2 cm, compromiso cervical 11,12; b) cuando se descarte compromiso del ganglio centinela 13-15; c) imágenes diagnósticas sugestivas de compromiso ganglionar 16,17 o marcadores tumorales preoperatorios positivos 18. Se han propuesto diversos modelos diagnósticos que incluyen algunos de los factores antes descritos, con el fin de determinar más claramente la indicación real de realizar linfadenectomía pélvica o paraaórtica. Sin embargo, hasta la fecha no existe unanimidad ni en la elección ni en la forma de utilizarlos 19-21. Entre los factores asociados que servirían para ser incluidos en un modelo diagnóstico están: la ILV, en cuya presencia ocurren metástasis ganglionares en el 21 % de los casos, mientras que en su ausencia dicho compromiso se da solo en el 2,1 % (p < 0,001) (22). Por otra parte, se ha informado que cuando existe invasión miometrial mayor del 50 % (odds ratio [OR] = 5,3; IC 95 %: 2,11-13,20), ILV (OR = 3,7; IC 95 %: 1,49-9,07) y ganglios pélvicos positivos (OR = 24,2; IC 95 %: 10,18- 57,47) es recomendable realizar linfadenectomía paraaórtica (23). En el análisis SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) se encontró que las pacientes con grado histológico 3 (OR = 2,77; IC 95 %: 2,32-3,31), invasión miometrial mayor del 50 % (OR = 4,77; IC 95 %: 4,16-5,47) y tamaño del tumor mayor de 2 cm tienen factores asociados con el compromiso ganglionar 24. Kazuai et al., utilizaron el volumen tumoral en cm3, los niveles de CA 125, junto con la invasión miometrial y el grado histológico, y encontraron que su análisis es útil para predecir el compromiso ganglionar (p < 0,005) 21.
En Colombia todavía se realiza cirugía estadificadora completa, sin tener en cuenta si existen factores histopatológicos de bajo o alto riesgo asociados al compromiso ganglionar; además, pocas instituciones de salud cuentan con el recurso del ganglio centinela. Como se mencionó, la cirugía de estatificación presenta una alta morbilidad. Es importante comenzar a estudiar alternativas para poder seleccionar mejor los pacientes que más se podrían beneficiar de la linfadenectomía pélvica y paraaórtica, para ello sería importante, entre otras, evaluar el desempeño de la resonancia magnética y de la tomografía en el diagnóstico del compromiso ganglionar, también validar modelos construidos en otros países, determinar su capacidad diagnóstica o poder desarrollar modelos propios que tengan en cuenta los criterios histopatológicos antes descritos, junto con los marcadores tumorales y poder evaluar las características operativas a nivel local. Como primer paso para el desarrollo de dicho modelo es fundamental conocer la frecuencia del compromiso ganglionar en nuestro país y los factores que muestran asociación con el mismo. En el medio colombiano son escasas las publicaciones al respecto.
El objetivo del presente estudio fue determinar la prevalencia del compromiso ganglionar en las pacientes con cáncer de endometrio y realizar un análisis exploratorio de los factores asociados.
MATERIALES Y MÉTODOS
Diseño y población
Estudio de corte transversal. Se incluyeron mujeres con cáncer de endometrio diagnosticado por biopsia endometrial y confirmado en la patología quirúrgica, a quienes se les practicó histerectomía abdominal más salpingooforectomía bilateral más linfadenectomía pélvica o paraaórtica en siete centros oncológicos, de tercer nivel de atención, ubicados en Barranquilla, Bogotá, Envigado y Bucaramanga (Clínica Bonnadona-Prevenir, Barranquilla; Unidad de Ginecología Oncológica Misión Médica, Barranquilla; Clínica Julio Enrique Medrano, Barranquilla; Clínica San Luis, Bucaramanga; Sociedad de Cirugía de Bogotá; Hospital de San José, Bogotá; Centro de Investigaciones Oncológicas Clínica San Diego, Bogotá; Hospital Manuel Uribe Ángel, Envigado), que atienden población afiliada al régimen subsidiado por el Estado y al régimen contributivo, en el Sistema General de Seguridad Social en Colombia, entre enero de 2009 y diciembre de 2016. Se excluyeron pacien- tes que previamente recibieron radioterapia o quimioterapia, o presentaban diagnóstico histológico de tumores neuroendocrinos, carcinosarcomas, tumores sincrónicos o metacrónicos; aquellas que no tenían todas las variables del estudio y aquellas con una resección quirúrgica menor a 15 ganglios pélvicos o a 10 ganglios paraaórticos en el estudio de patología. Se realizó un muestreo por conveniencia en cada institución. El tamaño de la muestra se estimó con base en los registros poblacionales de las ciudades incluidas en el estudio, durante los años 2009 al 2016; se estimaron 1.648 casos de cáncer de endometrio para dicho periodo 2. Se tomó como prevalencia del compromiso ganglionar un 8 %, margen de error del 3 %, efecto de diseño de 1, nivel de confianza del 95 %; se obtuvo una n de 264 casos, con una tasa ajustada de pérdida del 10 %, para un total de 290 casos. Para el cálculo del tamaño muestral se utilizó el programa Epi Info.
Procedimiento
La fuente de datos fue secundaria, la recolección de los datos estuvo a cargo de los ginecólogos oncólogos investigadores que laboran en cada institución, entre marzo a junio de 2018, quienes revisaron las historias clínicas y los reportes de patología de las pacientes que presentaban diagnóstico de cáncer de endometrio (CIEO C54.0 o C54.1). Se incluyeron por orden cronológico. La información de cada institución fue consignada por el respectivo investigador en formulario específica- mente diseñado que luego fue digitado en una base de datos en Excel de Office ® y enviada al equipo epidemiológico principal del estudio, en la ciudad de Barranquilla, quienes elaboraron la base de datos general, hasta completar el tamaño de la muestra. Variables medidas. Se registraron la edad (> o =< de 60 años), índice de masa corporal (IMC > o =< de 30), clasificación por estadio clínico-quirúrgico (I-IV), tipo de cirugía a la que fueron sometidas, grado histológico (grados II-III/I), tipo histológi- co (endometroide, otro), invasión miometrial (>, o =< de 50 %), tamaño tumoral (>, o =< de 2 cm), presencia de ILV o de compromiso cervical. También se determinó el compromiso ganglionar, pélvico (estadio IIIC1) o paraaórtico (estadio IIIC2) confirmado por patología, definido como uno o más de un ganglio comprometido por tumor, independiente del número de ganglios comprometidos por tumor, en un conteo mínimo de 15 ganglios pélvicos y 10 ganglios paraaórticos extraídos.
Análisis. Se realizó estadística descriptiva para resumir la información de las variables continuas por medio de medidas de tendencia central y de dispersión pertinentes, teniendo en cuenta el tipo de distribución (normal o no). En cuanto a las variables de naturaleza cualitativa, la información se resumió por medio de proporciones. Se presenta la prevalencia en el periodo estudiado del compromiso ganglionar general y por sitio de compromiso: pélvico y paraaórticos.
La exploración de la asociación entre la ocurrencia del compromiso ganglionar (variable dependiente) y los factores clínicos, antropométricos e histopatológicos (variables independientes o de exposición) se llevó a cabo mediante el cálculo del OR crudo y su respectivo intervalo de confianza del 95 % 25. Posteriormente, se realizó un análisis multivariado, mediante regresión logística múltiple binomial, usando el método Stepwise, de pasos sucesivos hacia atrás que permitió descartar variables que no aportaban información significativa; se inició con un modelo que incluía todas las variables, independiente del valor de p que arrojó el análisis bivariado. Para la escogencia del mejor modelo se utilizó como medida de bondad y ajuste el criterio de información Akaike (AIC), que se basa en comparar los diferentes modelos de regresión y escoger cuál es el que mejor explica la variable de respuesta, en el modelo quedaron variables con un p-valor mayor a la significancia establecida, debido a que si se eliminan el modelo perdería información; la aplicación de este proceso arrojó, entre otros, el OR ajustado (ORaj), el error estándar y el valor z (estadístico de Wald). El análisis fue realizado en software SPSS v 25; Released 2017. Armonk, NY: IBM Corp. licenciado a la Universidad del Norte
Aspectos éticos
Se considera una investigación sin riesgo. Se garantizó la confidencialidad de la información; no se requirió consentimiento informado, dado que el estudio se basó en los registros clínicos. Fue avalado por el comité de ética de la Universidad del Norte, mediante acta No. 175, del 28 de junio de 2018; de igual forma, se obtuvo aprobación de los comités de ética de las instituciones participantes.
RESULTADOS
Durante el periodo estudiado se registraron 1.648 casos de cáncer de endometrio en las ciudades participantes en el estudio. Se identificaron 467 pacientes con dicho diagnóstico en las instituciones participantes, de los cuales se incluyeron 304 que cumplieron con los criterios de inclusión, se excluyeron 163 pacientes (40 %) por no tener todas las variables consignadas en las historias clínicas y en los reportes de patología (figura 1).
Fuente: elaboración propia
Figura 1 Flujograma de la población del estudio en mujeres con cáncer de endometrio en 7 instituciones en Colombia, 2009-2016.
En cuanto a las características generales de la población tenemos que el 49,3 % (150 pacientes) fueron mayores de 60 años. El 33,8 % (103 pacientes) presentaron IMC> 30. El tamaño del tumor presentó una mediana de 2,5 cm (rango 0,1 a 13). El tipo histológico más frecuente fue el endometroide en el 84,5 % (257 pacientes). El grado histológico II fue el más común, se presentó en el 47,7 % (145 pacientes), la invasión miometrial mayor del 50 % ocurrió en 55,2 % (168 pacientes), la ILV se detectó en 19,7 % (60 pacientes), el compromiso del cérvix ocurrió en el 19 % (58 pacientes). El estadio del tumor, el tipo de cirugía realizada, el tipo de tumor y las características de la población se presentan en la tabla 1.
Tabla 1 Características generales de la población de pacientes con cáncer de endometrio, en 7 centros hospitalarios en Colombia 2009-2016
| Características | N = 304 |
|---|---|
| Edad (años), mediana (RIQ*) | 60,0 (14) |
| < 60 años N (%) | 150 (49,3) |
| > 60 años | 154 (50,6) |
| IMC (kg/m2), mediana (RIQ) | 28,5 (3,2) |
| < 30 N (%) | 201 (66,1) |
| > = 30 | 103 (33,8) |
| Estadio clínico N (%) | |
| I A | 118 (38,8) |
| IB | 92 (30,2) |
| II | 25 (8,2) |
| III A | 9 (2,9) |
| III B | 7 (2,3) |
| III C | 48(15,8) |
| V | 5 (1,6) |
| Cirugía N (%) | |
| HAT+SOB+LP† | 173 (56,9) |
| HAT+SOB+LP+LPAo‡ | 131 (43,0) |
| Tipo histológico N (%) | |
| Endometroide | 257 (84,5) |
| Seroso papilar | 17 (5,5) |
| Células claras | 9 (2,9) |
| Otros | 21 (6,9) |
| Grado histológico N (%) | |
| I | 106 (34,8) |
| II | 145 (47,7) |
| III | 53 (17,4) |
| Invasión miometrial N (%) | |
| Mayor del 50 % | 168 (55,2) |
| Menor del 50 % | 136 (44,7) |
| ILV§ N (%) | |
| Sí | 60 (19,7) |
| No | 244 (80,2) |
| Compromiso cérvix N (%) | |
| Sí | 58 (19) |
| N | 246 (80,9) |
| Tamaño tumor (cm), mediana (IQ) | 2,5 (2,7) |
| < 2 cm N (%) | 118 (38,8) |
| > 2 cm | 186 (61,18) |
* RIQ: rango intercuartílico.
† HAT+SOB+LP: histerectomía abdominal más salpingo-oforectomia bilateral más linfadenectomía pélvica
‡ HAT+SOB+LP+LPAo: histerectomía abdominal más salpingo-oforectomia bilateral más linfadenectomía pélvica más linfadenectomía paraaórtica.
§ ILV: invasión linfovascular.
Fuente: base de datos instituciones hospitalarias participantes.
Se realizó histerectomía abdominal total más salpingooforectomia bilateral más linfadenectomía pélvica en 173 pacientes (56,9 %) mientras que la histerectomía abdominal total más salpingooforectomía bilateral más linfadenectomía pélvica y paraaórtica se practicó en 131 pacientes (43,1 %). El detalle de las variables y el estadio final se observan en la tabla 1.
De esta manera, la prevalencia de compromiso ganglionar en el periodo de estudio fue del 15,8 % (48/304). La prevalencia de compromiso pélvico (estadio III C1) fue del 11,1 % (34/304) y correspondió al 70,8 % de las pacientes con compromiso ganglionar. La prevalencia de compromiso paraaórtico (estadio III C2) fue del 4,6 % (14/304) y correspondió al 29,2 % de las pacientes con compromiso ganglionar, con 10 casos con compromiso pélvico y paraaórtico y 4 casos de compromiso paraaórtico solo.
En cuanto al análisis exploratorio bivariado de las variables asociadas al compromiso ganglionar encon- tramos asociación con la ILV (OR = 18,65; IC 95 %: 9,00-38,68), la invasión miometrial (OR = 11,70; IC 95 %: 4,08-33,54), el tipo histológico (OR = 2,42; IC 95 %: 1,16-5,04), el grado histológico (OR = 6,6; IC 95 %: 2,30-18,90) y el compromiso cervical (OR = 5,80; IC 95 %: 2,97-11,34) (tabla 2).
Tabla 2 Distribución de características sociodemográficas, antropométricas e histopatológicas según compromiso ganglionar, en pacientes con cáncer de endometrio, en 7 centros hospitalarios en Colombia 2009-2016 (N = 304)
| Característica | Compromiso ganglionar | OR (IC 95 %) | |
|---|---|---|---|
| SÍ n = 48 | NO n = 256 | ||
| Tipo histológico | |||
| No endometriode* | 13 | 34 | 2,42 (1,16-5,04) |
| Endometriode | 35 | 222 | |
| Grado histológico | |||
| II-III * | 44 | 170 | 6,6 (2,30-18,90) |
| I | 4 | 102 | |
| Invasión miometrial | |||
| Mayor del 50 %* | 44 | 124 | 11,70 (4,08-33,54) |
| Menor del 50 % | 4 | 132 | |
| ILV† | |||
| Sí* | 33 | 27 | 18,65 (9,00-38,68) |
| No | 15 | 229 | |
| Compromiso cérvix | |||
| Sí * | 23 | 35 | 5,80 (2,97-11,34) |
| No | 25 | 221 | |
| Edad | |||
| Mayor 60 años* | 20 | 130 | 0,69 (0,37-1,29) |
| Menor 60 años | 28 | 126 | |
| Tamaño tumor | |||
| Mayor 2 cm* | 42 | 144 | 5,44 (2,23-13,26) |
| Menor 2 cm | 6 | 112 | |
| IMC‡ | |||
| Mayor de 30* | 19 | 84 | 1,34 (0,71-2,53) |
| Menor de 30 | 29 | 172 | |
* Grupo de referencia.
† ILV: invasión linfovascular.
‡ IMC: índice de masa corporal.
Fuente: Base de datos instituciones hospitalarias participantes.
Respecto al análisis multivariado a través de la regresión logística se encontró que la ILV (ORaj = 9,32; IC 95 %: 4,27-21,15) y el compromiso miometrial (ORaj = 3,95; IC 95 %: 1,29-14,98) fueron los factores histopatológicos que mostraron asociación con el compromiso ganglionar (tabla 3).
Tabla 3 Variables antropométricas e histopatológicas asociadas al compromiso ganglionar, en pacientes con cáncer de endometrio, Colombia 2009-2016. Modelo de regresión logística
| OR | IC 95 % | |
|---|---|---|
| IMC* | 1,70 | 0,75-3,87 |
| Grado histológico (II y III) | 3,04 | 1,01-11,42 |
| ILV† | 9,32 | 4,27-21,15 |
| Invasión miometrial (> 50 %) | 3,95 | 1,29-14,98 |
| Tamaño tumor (> 2 cm) | 1,63 | 0,49-6,52 |
| Compromiso cérvix (SI) | 2,21 | 0,97-5,02 |
* IMC: índice de masa corporal.
† ILV: invasión linfovascular.
Fuente: base de datos instituciones hospitalarias participantes.
DISCUSIÓN
En el presente estudio encontramos que la prevalencia del compromiso ganglionar fue del 15,8 % y que la ILV y el compromiso miometrial mayor del 50 % son factores asociados al compromiso ganglionar. La prevalencia del compromiso pélvico es del 11,1 % y del compromiso paraaórtico del 4,6 %.
La prevalencia encontrada en nuestro estudio es superior a la informada por Chi et al., quienes encontraron compromiso ganglionar pélvico en el 9 % de los casos 26. El análisis SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) evidenció compromiso ganglionar en un 5,3 % de los casos, siendo del 1,4 % en las pacientes con factores de bajo riesgo y del 6,4 % en presencia de factores de alto riesgo 24. Creasman et al. encontraron compromiso ganglionar pélvico en el 9 % de las pacientes 8. Por otra parte, nuestros hallazgos son inferiores a los informados por Mariani et al. que señalan una prevalencia de compromiso ganglionar del 29 % 27 y Ortoft et al. del 28 %, 28. Por último, son similares a los de Wakayama et al. que reportan una prevalencia del 13,2 % 29.
En cuanto al compromiso paraaórtico, nuestros hallazgos son similares a los informados por Creasman et al. y Kumar et al. quienes evidenciaron dicho hallazgo en el 6 y 4 % respectivamente 8,23, e inferiores a los reportados por Mariani et al. que informan compromiso ganglionar paraaórtico sin compromiso ganglionar pélvico en el 9 % 27. La prevalencia de compromiso paraaórtico en nuestro estudio puede estar subestimada, dado que solo el 43 % de las pacientes fueron sometidas a linfadenectomía paraaórtica. No se identificó en los registros la causa por la cual no se realizó la resección ganglionar en esta región.
En el análisis exploratorio nuestros hallazgos respecto a la invasión miometrial e ILV son similares a otros estudios. Wakayama et al. 29 encontraron que solo la IVL se asoció con el compromiso ganglionar (OR = 14,36; IC 95 %: 4,3-57,6; p < 0,0001). Kumar et al. 23 identificaron que la ILV (OR = 3,68; IC 95 %: 1,49-9,07) y el compromiso miometrial mayor del 50 % (OR = 5,27; IC 95 %: 2,11-13,20) fueron los únicos factores independientes capaces de predecir el compromiso ganglionar paraaórtico. Por otra parte, el análisis SEER encontró metástasis ganglionar en el 61,8 % de las pacientes con invasión miometrial mayor del 50 %, con un p-valor = < 0,001 24. Jorge et al. encontraron metástasis ganglionar en el 21 % de las pacientes con IVL (p < 0,001) 22.
Dentro de las fortalezas destacamos el tamaño de la muestra y que es el primer estudio multicéntrico que se realiza en nuestro país sobre la asociación del compromiso ganglionar con factores sociodemográficos, antropométricos e histopatológicos en pacientes con cáncer de endometrio. Respecto a las limitaciones podemos mencionar que al realizar un muestreo no probabilístico la información obtenida solo puede ser aplicada para la población estudiada y, por ello, los resultados no se pueden generalizar a toda la población con cáncer de endometrio. Como se mencionó, el no disponer de la patología de los ganglios paraaórticos afecta la estimación de la prevalencia. Otra limitación es el no tener una revisión de patología central, lo que impide la estandarización de los reportes histopatológicos, por tanto, existe la posibilidad de sesgo de mala clasificación, el cual no fue posible de subsanar a pesar de que todos los reportes histopatológicos fueron evaluados por la junta de patólogos de las respectivas instituciones participantes.
CONCLUSIONES
La prevalencia del compromiso ganglionar, en el periodo estudiado, fue del 15 %, la invasión linfovascular y el compromiso miometrial mayor del 50 % fueron los principales factores asociados al mismo. Se requiere evaluar alternativas menos invasivas para establecer el compromiso ganglionar, tales como imágenes diagnósticas o modelos diagnósticos que utilicen factores bioquímicos, moleculares e histopatológicos disponibles antes de la cirugía, con el fin de diagnosticar dicho compromiso y poder evaluar el riesgo/beneficio de la realización rutinaria de la cirugía radical estadificadora.
