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Introducción
La depresión es el trastorno psiquiátrico más común entre las personas con epilepsia. La prevalencia de vida de depresión en epilepsia se ha estimado entre un 6 y un 30% en estu dios poblacionales y hasta el 50% en centros médicos de alta complejidad1-3. Además del impacto negativo en la calidad de vida, la depresión es un predictor de peor respuesta a los tratamientos farmacológicos y quirúrgicos4,5. Esta alta comorbilidad se ha planteado como la expresión de una relación bidireccional y compleja y a su vez el indicio de mecanismos patogénicos comunes6.
Sin embargo, la búsqueda y la identificación de estos sín tomas son escasas y cuando se diagnostica, el tratamiento es subóptimo, lo que priva a los pacientes de la atención integral que requieren7. El objetivo de esta revisión narrativa es iden tificar aspectos históricos, epidemiológicos, fisiopatológicos, clínicos y terapéuticos que permitan una mirada comprensiva y actual de la depresión en los pacientes con epilepsia.
Las primeras descripciones de trastornos psiquiátricos en personas con epilepsia las realizaron en 1860 Falret y Morel, que enfatizaron las características periódicas de los cambios mentales y los ataques de furia e ira que sufrían los pacientes8. Posteriormente, Kraepelin argumentó que las «disforias periódicas» representaban los trastornos psiquiá tricos más comunes en las personas con epilepsia y que se caracterizan por irritabilidad, además de ataques de ira, afecto depresivo, ansiedad, insomnio y cefalea. Bleuler9 hizo descrip ciones similares. A partir de esta descripción inicial, Blumer acuñó el término trastorno disfórico interictal10.
Epidemiología
La prevalencia de depresión entre las personas con epilepsia varía ampliamente según los criterios diagnósticos utiliza dos, la población estudiada y la metodología del estudio11. En el Canadian Communnity Health Survey Cycle, un estudio que incluyó una muestra de 130.888 personas, la prevalencia de depresión en pacientes epilépticos fue del 13,0%, mientras que en la población general era del 7,2%12. Oliveira et al. reportaron prevalencias mayores, del 22,0 al 27,6% en estudios basados en la comunidad, pero con muestras más pequeñas13,14. Las prevalencias más altas (50,0%) se han obtenido en muestras con pacientes epilépticos de cuidado terciario15.
Algunos estudios epidemiológicos reportaron que el tras torno depresivo mayor puede anteceder y aumentar el riesgo de inicio de epilepsia16. En el contexto de una relación bidireccional entre ambas entidades, no solo los pacientes con epilepsia tiene mayor riesgo de contraer comorbilidades depresivas, sino que también los pacientes con depresión tie nen un riesgo 4-7 veces mayor de sufrir epilepsia17-19.
En un estudio reciente, Josephson et al. (20 estudiaron a 10.595.709 pacientes de la red de salud canadiense, de los que 229.164 (2,2%) contrajeron depresión y 97.177 (0,9%), epi lepsia. La epilepsia incidente se asoció con un incremento en el riesgo de depresión (hazard ratio [HR] = 2,04; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 1,97-2,09; p< 0,001) y la depre sión incidente, con mayor riesgo de epilepsia (HR = 2,55; IC95%, 2,49-2,60; p< 0,001).
A pesar de la extensa literatura que señala a la depresión como la principal comorbilidad psiquiátrica en personas con epilepsia, los reportes continúan indicando que la depre sión está infradiagnosticada e infratratada21. Algunas de las explicaciones para esto pueden ser: a) baja sensibilidad de los neurólogos hacia los síntomas psiquiátricos, y b) una presen tación clínica atípica de los trastornos depresivos en pacientes con epilepsia, lo que no permitiría realizar el diagnóstico según los criterios de la CIE o el DSM22.
En cuanto al riesgo suicida de las personas con epilepsia, se ha encontrado que es hasta 10 veces mayor que en la población general23,24. Esto se ha relacionado con las altas prevalencias de ideas suicidas (36,7%), planes suicidas (18,2%) e intentos suicidas (12,1%) de estos pacientes que se han reportado25.
Aspectos clínicos
Un episodio depresivo mayor según el DSM-5 se define a partir de ánimo depresivo con un interés marcadamente disminuido en casi todas las actividades de la vida, acompañado de por lo menos 5 de 9 síntomas propuestos y con una duración no inferior a 2 semanas (tabla 1).
Una alternativa diagnóstica es la escala para depresión en epilepsia Neurologic Disorders Depression Inventory for Epilepsy (NDDI-E), que contiene 6 preguntas autoaplicadas a las que se responde en menos de 3 min; una puntuación > 15 indica un episodio depresivo mayor con sensibilidad del 81%, especifici dad del 90%, valor predictivo positivo del 62% y valor predictivo negativo del 96%26. Esta escala está validada a español, por tugués, alemán, italiano y japonés; si bien se requieren más estudios para validar su utilidad en pacientes epilépticos, tiene la ventaja de que es de uso libre7,27.
La escala de ansiedad y depresión hospitalaria Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) es un inventario breve y autoaplicable para evaluar síntomas tanto de ansiedad como de depresión en pacientes médicamente enfermos. En Colom bia se cuenta con validación de esta escala en pacientes oncológicos28. La HAD se validó en epilépticos, con un punto de corte de 7, con sensibilidad del 99% y especificidad del 87,5-100%29.
Estas escalas facilitan la tamización, pero algunos proponen28 que un trabajador de salud mental confirme el diagnóstico, apoyándose en los criterios diagnósticos del DSM-5 que se muestran en la tabla 130. La presencia de ánimo depresivo, frecuente en pacientes con y sin epilepsia, cuando es transitoria no implica el diagnóstico clínico de depresión y no requiere tratamiento31. Por el contrario, la anhedonia, la anergia y el aislamiento social, síntomas con importante valor depresivo, no deben ser «normalizados» en esta población32.
Otros hallazgos en depresión asociada con epilepsia
Algunos estudios realizados en personas con epilepsia mues tran que la depresión y el riesgo suicida se relacionan con alteraciones en estructuras cerebrales33,34 y en el metabolismo de la serotonina35,36. Estudios electrofisiológicos, bioquímicos y de neuroimagen han encontrado hipofrontalidad y aumento en el tamaño de la amígdala que llevan a disfunción frontal y temporal37.
Temporalidad de los síntomas afectivos en relación con las crisis epilépticas
La temporalidad de los síntomas afectivos en relación con las crisis epilépticas permite hablar de síntomas depresivos: preictales, posictales o ictales. Cuando los síntomas depre sivos no tienen ninguna relación con las crisis ictal, se denominan interictales23,38.
Episodios o síntomas depresivos preictales
El ánimo depresivo y la irritabilidad pueden ocurrir como epi sodios prodrómicos, que se manifiestan horas o días antes de la crisis epiléptica y, con frecuencia, los síntomas se resuelven con el inicio de la crisis39. En un estudio prospectivo, Blanchet y Frommer40 siguieron a 27 pacientes con diferentes tipos de epilepsia durante 56 días como mínimo, y encontraron que 13 pacientes presentaron al menos una crisis. Las escalas de depresión mostraron más cantidad de síntomas depresivos los días previos a la crisis. Esto coincide con lo reportado por Kanner et al.28.
Episodios o síntomas depresivos ictales
Los síntomas depresivos pueden ser fenómenos ictales y como tales son una crisis parcial simple. Esta manifestación afec tiva de un fenómeno ictal resulta de difícil identificación para el observador no entrenado. Por esto con frecuencia pasa inadvertida y se interpreta como síntomas afectivos no rela cionados con un fenómeno epiléptico. Para identificar más fácilmente estos síntomas depresivos, se debe tener en cuenta las siguientes características: a) los síntomas son breves; b) son estereotipados; c) ocurren fuera de contexto, y d) pue den asociarse con otros fenómenos ictales28. La depresión ictal parece ser más común en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal41, si bien en el 25% de las auras hay sínto mas psiquiátricos y el 15% de estas auras incluyen síntomas afectivos42.
Episodios o síntomas depresivos posictales
Se han descrito síntomas depresivos de duración variable luego de una crisis epiléptica. Aunque es infrecuente encon trar a pacientes con episodios depresivos posictales aislados, la mayoría de estos también sufren episodios depresivos interictales. Los episodios de depresión posictal ocurren con más frecuencia tras crisis parciales simples originadas en las estructuras temporales derechas8.
En un estudio realizado en el Rush Epilepsy Center con 100 pacientes epilépticos mal controlados, el 43% sufrió sín tomas depresivos posictales. De los pacientes con síntomas depresivos, 13 reportaron 7 o más síntomas depresivos, con una duración media de 24 h, y 13 pacientes admitieron haber tenido ideación suicida43.
Episodios o síntomas depresivos interictales
Los episodios depresivos interictales son más prevalentes que los episodios en relación directa con la crisis epiléptica. Un 25-50% de estos episodios depresivos no cumplen por completo los criterios diagnósticos convencionales y se acompañan de características atípicas ya descritas (figura)28.
Figura Síntomas depresivos comunes al trastorno depresivo mayor y el trastorno disfórico interictal. Modificado de Kanner(96).
En un estudio clásico de Mendez et al. (44, que describieron la semiología de la depresión en 175 pacientes con epilepsia, se encontró que el 22% podría clasificarse con característi cas atípicas, y los síntomas depresivos considerados típicos de depresión endógena como la alteración de los ritmos circadianos y sentimientos de culpa eran poco frecuentes en estos pacientes. Posteriormente, Kanner et al. encontraron que el 71% de los pacientes con epilepsia refractaria y episo dios depresivos graves no cumplían los criterios de depresión del DSM-IV45,45bis.
Trastorno disfórico interictal
Los trastornos depresivos de las personas con epilepsia se pre sentan de manera multifacética. Pueden manifestarse como grupos de síntomas o aparecer como trastornos bien carac terizados que cumplen los criterios diagnósticos del DSM-5. Algunos proponen que las características de estos cuadros depresivos son atípicas39.
El trastorno disfórico interictal describe un trastorno afec tivo pleomórfico en pacientes con epilepsia, caracterizado por 8 síntomas: ánimo depresivo, anergia, dolor, insomnio, miedo, ansiedad, irritabilidad paradójica y ánimo eufórico. Algunos clínicos apoyan esta propuesta, pero no se cuenta con sufi cientes estudios que aporten evidencia contundente sobre la validez del trastorno.
En un estudio que incluyó a 229 pacientes (el 46,5% con epilepsia y el 73,3% con migraña), se les aplicaron escalas de depresión: el inventario de Beck (BDI), el inventario para trastorno disfórico interictal (IDDI) y el cuestionario para tras tornos afectivos (MDQ). Se concluyó que el trastorno disfórico interictal representaba un constructo homogéneo, diagnos ticado al 17%, pero que estos síntomas no eran típicos de epilepsia y que se presentaban también en la migraña. Si bien otros estudios se han realizado con esta propuesta nosológica, se requieren más estudios46,47.
Episodios o síntomas depresivos iatrogénicos
En 2008, la Food and Drugs Agency (FDA) de Estados Unidos emitió una alerta de que «todos los medicamentos antiepi lépticos tienen el potencial de causar ideación y conductas suicidas»48. Esta alerta ha sido cuestionada por algunos, por que surgió de estudios con errores metodológicos49,50 y porque los intentos de otros investigadores de repetir dichos hallaz gos ha dado resultados contradictorios51,52. Además, se debe tener en cuenta que síntomas como la fatiga, los trastornos del sueño, el aumento de peso y las alteraciones en la memoria son efectos adversos comunes de los medicamentos antiepi lépticos y pueden confundirse con síntomas depresivos53.
En cuanto al tratamiento quirúrgico para la epilepsia, los episodios depresivos y de ansiedad son comunes en el posoperatorio de estos pacientes, particularmente en los primeros 3-6 meses tras lobectomías anterotemporales, en las cuales se han reportado cifras de depresión del 20-40% de los pacientes. Si bien la mayoría de estos trastornos depresivos tienden a remitir al final del primer año, pueden persistir en un 10-15% de los pacientes54,55.
Carga de la enfermedad
La epilepsia representa un estado de estrés crónico y de carga alostática elevada según el modelo de diátesis estrés56. La «carga» relacionada con esta enfermedad se configura a partir de múltiples factores: las lesiones relacionadas con las crisis57, la fatiga interictal y posictal58, las alteraciones cognitivas, los menores logros académicos y socioeconómicos59, el estrés psicológico60 y el insomnio61. El estigma social y la falta de información en la comunidad sobre esta enfermedad repre sentan una carga adicional específica para las personas con epilepsia62,63. Así, no sorprende que estos pacientes tengan una calidad de vida especialmente afectada64,65 y que la depre sión actúe como uno de los principales factores predictores de este deterioro66,67.
Desesperanza aprendida y estilo atribucional
La epilepsia, al ser una enfermedad crónica, genera impor tantes cargas de estrés de origen biológico, psicológico y social. Por otra parte, la depresión está influida por patrones cognitivos negativos que generan la tendencia a reaccionar desesperanzadamente a las dificultades y las pérdidas. El estilo atribucional es el modo en que una persona da explicación a las cosas que le ocurren en la vida cotidiana. Hermann et al. demostraron hace 20 anos que el estilo atribucional se asocia significativamente con la depresión relatada por el paciente68. Las crisis recurrentes e impredescibles favore cen la desesperanza aprendida de las personas con epilepsia, lo cual, sumado a un estilo atribucional negativo, sería un terreno fértil, desde el punto de vista cognitivo, para la apari ción de la depresión69-71.
Factores neurobiológicos en depresión y epilepsia
Una de las características que ambos trastornos tienen en común es la desregulación del eje hipotálamo-hipófisoadrenal72,73. La epileptogénesis podría exacerbarse con el exceso de hormonas liberadas durante los estados cróni cos de estrés que caracterizan la depresión, en tanto que el hipocampo es particularmente vulnerable a estas hormonas por las grandes cantidades de receptores de corticoides que posee74. De modo complementario, el estrés es el precipi tante de crisis más comúnmente identificado por las personas con epilepsia75. Tanto la corticoliberina como los corticoides incrementan la excitabilidad de las neuronas del hipocampo y facilitan el inicio de convulsiones76. Además se ha documen tado una pérdida de volumen cortical bilateral a nivel frontal y de tálamo izquierdo en personas con epilepsia y depresión77.
Otro de los mecanismos comunes propuestos, se relaciona con la producción de células granulares en el hipocampo78.El estrés crónico, la depresión y la epilepsia están asociadas con la alteración de procesos de neurogénesis en adultos79. En la depresión y el estrés crónico, disminuye la neurogénesis en el hipocampo; en la epilepsia, si bien en fases tempranas de la enfermedad se da una integración aberrante de las células granulares, en la fase tardía se observa una disminución en la producción celular. Esta alteración en la células granulares llevaría a que el giro dentado no pueda evitar el exceso de actividad excitatoria, con lo que se favorece la actividad ictal. Por otra parte, estudios en ratones han encontrado que la falta de actividad física, frecuente en los pacientes con depresión, lleva a una disminución en la producción de galanina, con el consecuente aumento de la actividad ictal5.
El papel del glutamato en la patogenia de la epilepsia es claro y reconocido de tiempo atrás, y en los últimos años se viene hablando del papel de este neurotransmisor excitatorio en la depresión a través de una disfunción de las proteínas transportadoras y concentraciones corticales del neurotransmisor anormales39.
Si bien estos mecanismos fisiopatológicos vinculan la depresión y la epilepsia y dan señales de una posible rela ción bidireccional, es necesario verificar rigurosamente estas hipótesis a través de más estudios y de mejor metodología, que permitan explorar prospectivamente el tipo de relación que se establece entre estas 2 entidades clínicas, para determinar si es posible hablar de una relación causal y los posibles factores modificadores del efecto.
Medicamentos antiepilépticos y depresión
Los medicamentos antiepilépticos son la piedra angular del tratamiento de la epilepsia. Según algunos investigadores, se debe contrastar estos efectos «benéficos» con los problemas conductuales y psiquiátricos que pueden generar. La psicopatología en epilepsia tiene una etiología multifactorial y los medicamentos antiepilépticos son solo una de estas etiolo gías, por lo que resulta difícil establecer cuándo los síntomas afectivos son secundarios a la medicación o se explican por otros factores80. Algunos medicamentos antiepilépticos se han asociado con síntomas depresivos y mayor riesgo de sui cidio, lo que dio como resultado la alerta instaurada por la FDA para todos los medicamentos antiepilépticos43,44.
Algunos fármacos como el fenobarbital, la tiagabina, el topiramato y la vigabatrina se han asociado con síntomas depresivos81,82, efecto que se potencian cuando el paciente tiene antecedente personal o familiar de depresión83. En cuanto al levetirazetam, se han evidenciado tanto efectos negativos como positivos en el comportamiento y el afecto de los pacientes con epilepsia84,85. Por otra parte, se consi dera que la carbamazepina, la gabapentina, la lacosamida, la lamotrigina, la pregabalina y el divalproato de sodio tienen un mejor perfil psicotrópico86,87. La dosis, el modo de libe ración del medicamento y la historia familiar de trastornos psiquiátricos son determinantes en los efectos adversos de los medicamentos antiepilépticos88.
Tratamiento de la depresión de personas con epilepsia
La meta de cualquier tratamiento de los trastornos depresivos de las personas con epilepsia es lograr una completa remisión de los síntomas depresivos. Las estrategias terapéuticas son tanto farmacológicas como no farmacológicas. Sin embargo, son pocos los estudios controlados sobre el tratamiento de la depresión de personas con epilepsia publicados hasta la fecha. Así, las estrategias de tratamiento para esta población conti núan apoyándose en datos derivados del tratamiento de los trastornos depresivos primarios89. Como los episodios depre sivos iatrogénicos son comunes en personas con epilepsia, es recomendable tener algunas precauciones para minimizar o prevenir su aparición (tabla 2).
Psicoterapia
La terapia cognitivo-conductual se ha efectiva en el tra tamiento de los trastornos depresivos de los pacientes con y sin epilepsia. Esta forma de terapia psicológica debe considerarse para los pacientes que se niegan a tomar medicamentos antidepresivos o no toleran los efec tos adversos. Además, debería considerarse para las personas con epilepsia que tienen un trastorno depresivo de larga duración, particularmente si se asocian con trastornos de ansiedad65.
Tratamiento farmacológico
La mayor parte de la información publicada para el trata miento de los trastornos depresivos de las personas con epilepsia incluyen ensayos clínicos no controlados, con anti depresivos tricíclicos (ADT) e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Hasta la fecha hay pocos estudios controlados que determinen la efectividad de los antidepresivos en personas con epilepsia.
Dos grupos de expertos han determinado que los ISRS son la primera línea para el tratamiento del trastorno por su perfil de seguridad y tolerabilidad. Sin embargo, son esca sos los estudios controlados con estos medicamentos en esta población90.
Un estudio de Kanner et al.57 encontró remisión de los síntomas depresivos en el 59% de los pacientes epilépticos tratados con sertralina en monoterapia91. Hovorka et al. eva luaron la eficacia del citalopram en 43 personas con epilepsia y depresión. Luego de 4 semanas de tratamiento, los pacien tes tuvieron una reducción en la puntuación de la HDS de 21,5 a 14,5 (p< 0,001). A las 8 semanas, la puntuación de la HDS había bajado a 9,9 (p< 0,001) y el 65% de los pacientes habían obtenido respuesta92.
Kuhn et al. evaluaron el efecto del citalopram, la mirtazapina y la reboxetina en 75 personas con epilepsia y depresión. Los síntomas depresivos remitieron en el 21,2% de los pacientes en tratamiento con citalopram, el 14,8% de los tratados con mirtazapina y el 20,0% de aquellos con reboxetina, en tanto que el 36% del primer grupo, el 52% del segundo y el 53% del tercero tuvieron una reducción > 50% de los síntomas93. Un estudio de reciente publicación ha plan teado que la modulación glutamatérgica y serotoninérgica serían importantes objetivos en el tratamiento de la depre sión de los pacientes epilépticos y que los inhibidores de la indolamina 2,3-dioxigenasa y los potenciadores de la activi dad de la norepinefrina podrían administrarse conjuntamente con ácido valproico94.
¿Cómo elegir un antidepresivo para pacientes epilépticos?
Algunos estudios experimentales han mostrado que los anti depresivos pueden modificar los efectos de los antiepilépticos de 3 maneras: aumentando la actividad anticonvulsiva, deján dola igual o disminuyéndola95. Si bien tales interacciones farmacodinámicas y mecanismos farmacocinéticos pueden parecer distantes de la realidad clínica y la cotidianidad de los pacientes, se han propuesto como factores clave en el pronóstico. Por lo tanto, evitar el uso de antidepresivos que disminuyen el umbral convulsivo y la eficacia de los medica mentos anticonvulsivos es una práctica médica recomendada (tabla 3).
Consideraciones finales
A la luz de la evidencia científica presentada, se considera que la depresión es más que una simple comorbilidad de la epilep sia. Los estudios epidemiológicos confirman la existencia de una relación bidireccional entre la epilepsia y la depresión, lo que implica que no es que la epilepsia «cause» la depresión o viceversa, sino que tal relación puede explicarse por la exis tencia de mecanismos patogénicos comunes. La depresión precederá al comienzo del trastorno convulsivo en algunos casos y en otros aparecerá luego pero, independientemente de en qué momento ocurran, afectarán negativamente a la cali dad de vida, el pronóstico de la epilepsia, el funcionamiento general del paciente y su expectativa de vida.
Por esto se propone que, al momento del diagnóstico de epilepsia, se realice una evaluación psiquiátrica completa que permita identificar apropiadamente los antecedentes psicopatológicos personales y familiares del paciente además de explorar la presencia de síntomas afectivos y definir si requie ren psicoterapia y/o farmacoterapia.
Al momento de elegir medicamentos anticonvulsivos o antidepresivos, se debe optar por medicamentos con ade cuado perfil para la epilepsia y la depresión y finalmente tamizar sistemáticamente la depresión (mínimo 1 vez al año) y cuando haya recaídas sintomáticas tanto epilépticas como afectivas.
