Definición

El síndrome de activación hace referencia a un conjunto de síntomas consistentes en impulsividad, inquietud, aumento de la actividad, insomnio, irritabilidad, desinhibición y agitación^8)-11. Hasta el momento no existe una definición unificada y esta puede variar según el autor, además, el síndrome está mal caracterizado en términos de prevalencia, factores de riesgo y fisiopatología y algunos de los síntomas pueden no ser causados por el fármaco, sino por las manifestaciones de la condición psiquiátrica subyacente, lo cual dificulta su reconocimiento^12),(13.

Prevalencia del síndrome de activación

Algunas investigaciones han analizado directa o indirectamente el síndrome de activación; por ejemplo, en un estudio prospectivo de Riddle et al.¹⁴ (1990) con 24 niños y adolescentes de8a16anos tratados con fluoxetina por síntomas obsesivo-compulsivos o depresivos, se evidenció que el 50% sufrió efectos secundarios conductuales como inquietud motora (45%), alteración del sueño (45%), desinhibición social (25%) o una sensación subjetiva de excitación (12,5%). La interrupción o la reducción de la dosis produjo la resolución completa de estos síntomas en un plazo de 1-2 semanas.

En el estudio doble ciego y controlado con placebo de 8 semanas de duración de Walkup et al.¹⁵ (2001), que incluyó a 128 niños de6a17anos con fobia social, trastorno de ansiedad por separación o trastorno de ansiedad generalizada, se encontró una mayor actividad motora en el 27% de los pacientes tratados con fluvoxamina y en el 12% del grupo placebo; sin embargo, dado que el análisis se limitaba a la actividad motora, la aparición del síndrome de activación pudo haberse subestimado¹⁰.

En una revisión retrospectiva de las historias clínicas de 82 niños con diagnósticos de depresión mayor o trastorno obsesivo compulsivo tratados con ISRS, Wilens et al.¹⁶ (2003) encontraron que el 22% sufrió eventos adversos con el tratamiento y muchos estuvieron relacionados con la activación, como irritabilidad (15%), ansiedad (10%), manía (6%), agresión (1%) e insomnio (17%). En este estudio no se observaron diferencias estadísticamente significativas respecto al diagnóstico de base de los niños y todos los eventos adversos psiquiátricos remitieron luego de la interrupción del medicamento; además, el 44% de los pacientes con un evento previo sufrieron otro similar al volver a exponerse a otro ISRS⁹.

En otro estudio doble ciego y controlado con placebo, Reinblatt et al.¹² (2009) encontraron que 10 de 22 jóvenes con trastorno de ansiedad tratados con fluvoxamina experimentaron síntomas de activación, en comparación a solo 1 en el grupo placebo; por otra parte, se observó que un tercio de esos síntomas ocurrieron en el primer mes de tratamiento; adicionalmente, el nivel medio de fluvoxamina en sangre en la semana ocho fue significativamente más alto en los sujetos que tuvieron eventos adversos en comparación a aquellos que no los presentaron¹⁰.

La revisión sistemática de Offidani et al.¹⁷ (2013), que evaluó la presencia de elevación del estado de ánimo o de activación del comportamiento en menores de 18 años con diagnóstico de trastorno de ansiedad o depresión tratados con antidepresivos, encontró que las tasas de activación durante el tratamiento fueron del 13,8% en el primer diagnóstico, el 11,2% en el segundo y 3-10 veces más altas frente a placebo. El riesgo general de activación independientemente del diagnóstico fue del 12,9% para el tratamiento antidepresivo y del 3,69% para el placebo.

También se ha encontrado una prevalencia diferencial al comparar a niños y adolescentes. Por ejemplo, un estudio de Safer et al.¹⁸ (2006), que evaluó los datos de eventos adversos con ISRS comparando estudios doble ciego y controlados con placebo por grupos de edad, evidenció que en promedio el síndrome de activación se presentó en el 10,7% de los niños y el 2,1% de los adolescentes; estos resultados indican una posible vulnerabilidad biológica a desarrollar activación. De manera similar, en un estudio retrospectivo de Zuckerman et al.¹⁹ (2007) en 39 niños menores de 7 años tratados con ISRS, se halló que el 21% de los pacientes experimentaron activación conductual y este fue el evento adverso más común⁹. En otra investigación de Harris et al.²⁰ (2010) en 17 jóvenes de 7-17 años con diagnóstico de trastorno obsesivo compulsivo tratados con fluvoxamina, la activación ocurrió en el 17% y todos ellos tenían una edad < 12 anos^9).

Por último, en el estudio multimodal de ansiedad en niños y adolescentes de Rynn et al.²¹ (2015), se aleatorizó a 488 participantes de7a17anos a terapia cognitiva conductual, sertralina, combinación de ambas o placebo, encontrándose que el número total de eventos adversos psiquiátricos fue significativamente más alto en los niños que en los adolescentes (31,7 frente al 23,1%), especialmente la desinhibición. Este estudio destaca la importancia de monitorear sistemáticamente los efectos adversos y usar esta información para guiar el ajuste de la medicación en el grupo de edad más joven⁹.

Factores relacionados

Entre los factores involucrados en el síndrome de activación se han encontrado la edad, la discapacidad intelectual, el síndrome de Tourette, el trastorno de pánico, los trastornos del desarrollo como el autismo, las características particulares de cada fármaco y las dosis utilizadas^10),(18.

La edad es un factor significativo en la aparición de algunos de los efectos adversos de los antidepresivos, debido a las características particulares de la población pediátrica en cuanto a su desarrollo, su farmacocinética y su farmacodinámica; bajo estas circunstancias, cuando los niños son tratados con antidepresivos y se los compara con los adolescentes, experimentan más eventos adversos totales y relacionados con la activación, y por estos problemas interrumpen en mayor grado el tratamiento⁹.

Algunas particularidades para tener en cuenta en los niños son un cuerpo más pequeño que el de los adultos, una mayor masa de tejido hepático y renal ajustado por peso corporal, mayor contenido de agua y menos grasa y albúmina plasmática a la cual el fármaco pueden unirse; en consecuencia, el volumen de distribución de un fármaco tiende a ser mayor en los niños que en los adultos. Adicionalmente, los niños tienen mayor extracción del fármaco durante el primer paso hepático, poseen menor biodisponibilidad y la metabolización y eliminación son más rápidas. Por otra parte, los receptores de neurotransmisores cambian durante el desarrollo, alcanzan su punto máximo en los años preescolares y declinan progresivamente hasta la adolescencia tardía, cuando se alcanzan los niveles del adulto²².

Otro factor relacionado corresponde a los trastornos del desarrollo neurológico, los cuales implican mayor riesgo de síndrome de activación; por ejemplo, en un estudio de Carlson et al.²³ (2003) que examinó la presencia de desinhibición conductual inducida por fármacos en 267 niños hospitalizados, se encontró que esta se presentó en el 7,5% de los pacientes y que los factores que aumentaron el riesgo fueron el trastorno por déficit de atención e hiperactividad, el trastorno generalizado del desarrollo y el uso selectivo de ISRS.

En un análisis retrospectivo de García et al.²⁴ (2018), en un grupo de 139 niños y adolescentes hospitalizados y tratados con ISRS, la activación se observó en el 20,9% de los pacientes, y entre los factores relacionados de manera estadísticamente significativa con su aparición se encontraron la edad < 12 años y un diagnóstico comórbido del trastorno del espectro autista.

Por otro lado, se ha informado que aunque la activación puede ocurrir en cualquier momento del tratamiento con antidepresivos, parece presentarse más frecuentemente durante las primeras 2-3 semanas de iniciarse el fármaco; además, gran parte de los estudios apuntan que las dosis mayores se asocian con tasas más altas de activación y esta última resuelve cuando el antidepresivo se disminuye o se suspende^9),(10.

Finalmente, se ha encontrado que las variaciones en la farmacocinética (p. ej., biotransformación hepática lenta) o farmacodinámica (p. ej., polimorfismos del transportador de serotonina) provocan reacciones individuales a los antidepresivos y pueden generar vulnerabilidad a ciertos efectos adversos¹⁰. En este sentido, la fluoxetina y la paroxetina se metabolizan en gran medida por el citocromo P450 isoenzima 2D6 y además son potentes inhibidores del mismo. Por lo tanto, es posible que el aclaramiento reducido de estos fármacos en metabolizadores lentos de la enzima conduzca a mayores concentraciones plasmáticas y genere un mayor riesgo de síndrome activación^25),(26.

Fisiopatología del síndrome de activación

Debido a la complejidad para evaluar y definir la activación, ha sido difícil dilucidar con claridad su fisiopatología. Sin embargo, uno de los mecanismos propuestos hasta el momento es el cambio en las concentraciones de serotonina que ocurre tras el inicio del antidepresivo⁹. En este orden de ideas, los ISRS impiden la recaptación de serotonina al bloquear sus transportadores, lo cual aumenta la disponibilidad de este neurotransmisor para estimular la neurona postsináptica y a través de mecanismos adicionales conducir al efecto antidepresivo²⁷.

A pesar de ello, hay un retraso de 2-4 semanas hasta el inicio clínico de los efectos antidepresivos y se observa que en este periodo el exceso de serotonina activa los autorreceptores 5-HT1A en la neurona presináptica para evitar su liberación adicional; por lo anterior, los efectos adversos agudos de los ISRS podrían ser el resultado de la disminución de serotonina mediada por los receptores mencionados durante la fase inicial del tratamiento; además, la desensibilización de estos autorreceptores y la recuperación de la normal activación neuronal serotoninérgica se produce después de 2-4 semanas de exposición a los ISRS, lo cual se correlaciona con la aparición de la respuesta a estos medicamentos^27),(28.

La velocidad a la que los ISRS estimulan los receptores 5-HT1A es proporcional a la concentración máxima del medicamento después de su administración, por lo que se espera que los efectos negativos en el comportamiento con el tratamiento con ISRS sean proporcionales a la velocidad de aumento de su concentración en el cerebro²⁷. Además, algunos estudios clínicos informan que los estados hiposerotoninérgicos (bajos niveles en líquido cefalorraquídeo de ácido 5-hidroxiindolacético, un metabolito de la serotonina) se correlacionan con un mayor comportamiento impulsivo y violento, lo cual podría estar relacionado también con la activación^29),(30.

Por otra parte, la disminución inicial de la liberación de serotoninérgica bajo los mecanismos descritos podría comprometer la capacidad de los pacientes para autorregular su comportamiento y generar desinhibición relacionada con la activación, la cual a su vez puede conducir a problemas de control de impulsos y conductas autoagresivas y heteroagresivas¹⁰.

Otras teorías han señalado que los ISRS están asociados con cambios funcionales dentro de circuitos que comprenden la corteza prefrontal y la amígdala; sin embargo, el grado en que un antidepresivo particular podría potenciar o amortiguar la actividad dentro de este circuito no se conoce bien⁹.

Otra teoría plantea que los síntomas de activación con antidepresivos representan una variante de la fase maniaca del trastorno afectivo bipolar (TAB) en jóvenes deprimidos que aún no han experimentado un episodio espontáneo de manía o hipomanía¹⁶. Si bien no está claro si los ISRS pueden acelerar o causar el desarrollo de manía, es importante tener precaución en jóvenes con alto riesgo de TAB, por ejemplo los que presentan depresión de inicio temprano, curso clínico recurrente, síntomas hipomaniacos y/o mixtos por debajo del umbral, depresión atípica, síntomas psicóticos, respuesta adversa a los antidepresivos y antecedentes familiares de TAB y/o suicidio consumado^31)-(34.

Para aclarar la importancia de la activación, la hipomanía y la manía asociada a la utilización de antidepresivos en niños y adolescentes, se han desarrollado algunas investigaciones al respecto. Faedda et al.³⁵ (2004) analizaron en retrospectiva a 82 pacientes con diagnóstico de TAB pediátrico y encontraron que al 69% se le administró un antidepresivo o un estimulante al menos una vez y que el 58% de los expuestos a estos medicamentos cumplían criterios de manía emergente, con una latencia media de 14 días; además se observó un riesgo mucho mayor con los antidepresivos que con los estimulantes.

En un estudio prospectivo de Strawn et al.³⁶ (2014) que evaluó la seguridad y la tolerabilidad de los ISRS en niños y adolescentes con trastornos depresivos o de ansiedad y antecedentes familiares de TAB, los eventos adversos ocurrieron en el 57% del grupo de estudio y muchos de ellos estuvieron relacionados con la activación, por ejemplo: irritabilidad, agresión, impulsividad o hiperactividad. En general, los pacientes más jóvenes tenían más probabilidades de sufrir más eventos adversos inducidos por los antidepresivos y de suspender el tratamiento en comparación con los pacientes mayores^9),(10),(36.

En otro estudio, de Martin et al.³⁷ (2004), se encontró evidencia de manía e hipomanía en el 5,4% de más de 87.000 pacientes jóvenes de5a29anos durante el uso de antidepresivos, evidenciándose una tasa de conversión tres veces mayor entre los expuestos a estos medicamentos y un riesgo mayor en el grupo de 10-14 anos³⁸. Asimismo, en una revisión sistemática de Offidani et al.¹⁷ (2013) sobre el uso de estos medicamentos en depresión y ansiedad juvenil, se encontró que las tasas generales de manía o hipomanía fueron del 8,19% con tratamiento antidepresivo y del 0,17% sin él.

Finalmente, es importante tener en cuenta que el TAB pediátrico presenta desafíos diagnósticos particulares por la influencia del desarrollo en los síntomas y en el curso de la enfermedad, la frecuente superposición sintomática y la comorbilidad con otras afecciones como el trastorno por déficit de atención e hiperactividad, la depresión, la ansiedad y los problemas de conducta, cuyos síntomas también pueden confundirse con el síndrome de activación³⁵.

Activación inducida por antidepresivos y su relación con el riesgo de suicidio

Existe controversia sobre el posible aumento de la ideación y el comportamiento suicida con el uso de antidepresivos; no obstante, el mecanismo por el cual esto sucede no está claramente definido; algunos investigadores especulan que el síndrome de activación puede estar relacionado con dichas conductas suicidas, pero la evidencia es contradictoria y los métodos y las escalas para medir objetivamente estos hechos son escasos^9),(10),(39.

En 2004 la FDA emitió una advertencia indicando que los antidepresivos se asociaban con un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en niños y adolescentes y señaló que tras el inicio de la terapia, debía vigilarse de cerca la aparición de empeoramiento clínico, tendencias suicidas o cambios inusuales en el comportamiento. El riesgo de suicidio con estos fármacos se identificó en un análisis combinado de 24 ensayos controlados con placebo realizados a corto plazo, los cuales usaron 9 fármacos antidepresivos en niños y adolescentes con trastorno depresivo mayor, trastorno obsesivo compulsivo y otros trastornos psiquiátricos. El análisis mostró un mayor riesgo de suicidio durante los primeros meses de tratamiento en quienes recibieron antidepresivos; también evidenció que con el uso del fármaco el riesgo promedio de tales eventos fue del 4%, lo cual supone el doble de riesgo que con placebo (2%); sin embargo, no se produjeron suicidios consumados en estos ensayos^40)-(44. En respuesta a lo anterior, se produjo una disminución en las tasas de prescripción de antidepresivos debido a los interrogantes surgidos con el estudio y se generó la necesidad de sopesar cuidadosamente los beneficios y los riesgos de su uso en cada paciente^10),(45)-(47.

Otros estudios indican que la activación conductual inducida por antidepresivos no es un desencadenante de comportamiento suicida. Por ejemplo, el análisis de la base de datos del Estudio de Tratamiento para Adolescentes con Depresión (TADS)⁴⁸ no mostró una asociación entre los síntomas de activación y comportamiento suicida; este fue un ensayo clínico aleatorizado y controlado de 36 semanas en 439 jóvenes con depresión mayor en tratamiento farmacológico y psicoterapéutico, que se llevó a cabo para determinar si los eventos suicidas ocurridos temprano en el tratamiento eran predecibles por características como la gravedad de la depresión o se antecedían por deterioro clínico o síntomas como irritabilidad, acatisia, interrupción del sueño o manía. De la muestra estudiada, el 10% tuvo al menos un evento suicida, pero solo 1 paciente experimentó síntomas de activación conductual como insomnio, labilidad emocional e irritabilidad en las 2 semanas previas a un evento suicida. Los autores indicaron que la mayoría de los eventos suicidas ocurrieron en el contexto de una depresión persistente, una mejoría insuficiente y un conflicto interpersonal agudo; por otra parte, no hubo evidencia de que la activación conductual inducida por medicamentos fuera precursora y se encontró que la gravedad de la ideación suicida auto valorada y de los síntomas depresivos predijeron la aparición de tendencias suicidas durante el tratamiento⁴⁸.

Además de todo lo anterior, el síndrome de activación debe distinguirse de fenómenos energizantes que se producen cuando un paciente deprimido alberga pensamientos suicidas aunque no tiene la energía para realizar el acto autolesivo. En tales circunstancias, en la fase temprana del tratamiento antidepresivo la energía del paciente aumenta pero el estado de ánimo aún no ha mejorado, lo cual genera un mayor riesgo de que el paciente realice el acto suicida; de esta manera, el antidepresivo no causa propiamente el suicidio, sino que restaura la falta de energía^10),(11.

Es necesario considerar, entonces, que el síndrome de activación no es el único factor relacionado con conductas suicidas en pacientes tratados con antidepresivos. Otros elementos que aumentan la probabilidad de que ocurran eventos de este tipo son: la susceptibilidad a sufrir TAB, la presencia de autolesiones no suicidas y de alta ideación suicida de base, la falta de respuesta al tratamiento con progresión del trastorno inicial, los conflictos familiares, el abuso de drogas y las diferencias en el desarrollo^11),(49),(50. En este último punto, se ha observado que una falta de madurez en la mielinización prefrontal podría predisponer a impulsividad y se han encontrado mayores densidades de los receptores serotoninérgicos 5HT1A y 5HT2A en individuos más jóvenes, evidenciándose que una mayor densidad de receptores 5HT1A podría llevar a menor producción serotoninérgica y se asocia con intentos de suicidio de mayor letalidad y falta de respuesta a ISRS. A su vez, una mayor densidad de receptores 5HT2A se ha asociado con agresión impulsiva, un factor de riesgo clave para el suicidio juvenil⁴⁹.

Tratamiento del síndrome de activación relacionado con antidepresivos

Las estrategias para la prevención del síndrome de activación y de otros efectos secundarios incluyen el inicio de antidepresivo a dosis bajas y un incremento gradual hasta sus dosis terapéuticas⁹.

Si un paciente desarrolla síndrome de activación, hay evidencia de que disminuir la dosis o suspender el fármaco puede ser eficaz para reducir este efecto secundario.

Otra estrategia es el cambio a otro antidepresivo, pero se debe considerar que los pacientes que han experimentado activación con un agente tienen mayor probabilidad de sufrir nuevamente este efecto secundario con otro medicamento.

También se debe evaluar el cumplimiento de la medicación, dado que la suspensión abrupta del medicamento puede producir un síndrome de descontinuación que semeje los síntomas de activación^9),(51),(52.

Estrategias para minimizar el riesgo de conductas suicidas al usar antidepresivos en niños y adolescentes

Formación: se debe instruir a los pacientes y a los cuidadores sobre los posibles efectos adversos de los antidepresivos, como manía, agitación, acatisia y alteraciones en el patrón del sueño, los cuales podrían aumentar el riesgo de eventos suicidas. También se debe explicar que existe un riesgo pequeño de aparición de eventos suicidas en ensayos clínicos, pero que el número de jóvenes que se benefician del tratamiento es mucho mayor que el de pacientes que sufren estos eventos^49),(53)-(55. Es importante hacer énfasis en que los síntomas depresivos no se resolverán de inmediato tras comenzar un antidepresivo y que es mayor la probabilidad de obtener un alivio sintomático con el medicamento en comparación con el riesgo de tener una conducta suicida^52),(56.

Monitoreo cercano durante el inicio del tratamiento y cambios de dosis: los eventos suicidas tienden a ocurrir temprano en el tratamiento⁵⁷. Los pacientes deben ser observados semanalmente durante las primeras 4 semanas después del inicio del medicamento; si esto no es posible, deberían ser seguidos por teléfono u otras tecnologías. También es importante controlar la adherencia al tratamiento, pues la falta de esta se asocia con mala respuesta^49),(55),(58.

Considerar seriamente suspender el antidepresivo o bajar la dosis en caso de efectos adversos: la aparición de manía, agitación, acatisia, empeoramiento de la depresión, ansiedad grave o ideación suicida asociada con el inicio del medicamento o el cambio de la dosis deben tomarse en serio. En ausencia de otras razones para explicar estos eventos adversos, se debe reducir la dosis o suspender el antidepresivo⁴⁹.

Dosificación racional: iniciar el medicamento de forma gradual y aumentar la dosis según respuesta y tolerancia⁴⁹.

Buscar una respuesta rápida con el tratamiento: hay alguna evidencia de que la combinación de medicamentos y terapia cognitiva conductual genera una respuesta más rápida y efectiva en la disminución en los síntomas depresivos y ansiosos^49),(59),(60.

Identificar los factores biopsicosociales y las comorbilidades que generan riesgo de eventos suicidas y resistencia al tratamiento^49),(61),(62.