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Introducción
El asma es una enfermedad que afecta a más de 300 millones de personas alrededor del mundo, en su mayoría niños y adultos 1. Se estima que para el año 2025 el número de asmáticos aumentará en 100 millones debido al incremento en las concentraciones de contaminación ambiental 2. De hecho, la incidencia de enfermedades alérgicas se ha incrementado de forma notable en países industrializados 3.
En la atmósfera de las ciudades se encuentran diferentes contaminantes criterio que son liberados en grandes cantidades por la actividad industrial y de transporte y representan un riesgo para la salud y el bienestar humano. Entre ellos destacan el ozono, el dióxido de nitrógeno, el dióxido de azufre y el material particulado 4. Estos elementos contribuyen de manera importante al incremento de las exacerbaciones de pacientes asmáticos.
Si bien algunos estudios previos, en su mayoría análisis epidemiológicos, han evidenciado la relación entre la contaminación y las exacerbaciones de asma, otros no han logrado correlacionar estos dos eventos. Tal es el caso del Estudio Internacional de Asma y Alergias en la Infancia (ISAAC, por su sigla en inglés), el cual halló, en primer lugar, que la prevalencia de asma en países de Latinoamérica es similar a la incidencia ocasionada por la urbanización en países desarrollados 5; en segundo lugar, este estudio identificó una baja prevalencia de asma en regiones de Latinoamérica con alta contaminación, lo que sugiere que la inhalación crónica de contaminantes criterio no contribuye al desarrollo de asma en estos países 6.
Por su parte, diferentes estudios en países europeos no lograron asociar el desarrollo de asma con la exposición a contaminación ambiental, aun cuando utilizaron distintas bases de datos como BAMSE en Suecia, LISAplus and GINIplus en Alemania, MAAS en Gran Bretaña y PIAMA de Países Bajos 7. En Japón se logró relacionar los altos índices de ozono con los ingresos hospitalarios por crisis de asma pero no con las concentraciones de material particulado 8. En la mayoría de estos estudios no se demostró dicha asociación, lo que puede deberse a limitaciones como historia familiar atópica, sexo, cambio de residencia 7, efectos climáticos en las diferentes regiones, efectos propios de la contaminación intra y extra muros 5 y, en algunos casos, un número y selección de pacientes inadecuados 8.
En los modelos de sensibilización animal se han encontrado varias asociaciones entre estos dos eventos. Algunos componentes contaminantes funcionan como adyuvantes, es decir, incrementan la respuesta alérgica en combinación con el alérgeno mediante la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la producción de inmunoglobulinas específicas como la IgE o la IgG, las cuales mantienen o activan una respuesta de tipo Th2 dentro de la vía respiratoria 9,10.
Con base en lo anterior, esta revisión busca comparar la respuesta inmunológica de pacientes asmáticos y de modelos animales asmáticos expuestos a diferentes contaminantes criterio y elementos biológicos con el fin de reconocer los factores inmunológicos involucrados en las exacerbaciones de asma.
Asma
El asma es una enfermedad heterogénea que produce una inflamación crónica en los pulmones y se define por síntomas respiratorios como tos, disnea y opresión torácica que varían en intensidad y con el tiempo. El asma también ocasiona que la variable espiratoria del flujo aéreo se limite 11 y se presente hiperreactividad bronquial y broncoobstrucción reversible con o sin bronco dilatadores 12. En esta inflamación crónica participan varios tipos celulares como los neutrófilos 13, eosinófilos 12, mastocitos, basófilos, linfocitos B y T 14 y células dendríticas 15. Este conjunto celular es capaz de sintetizar gran cantidad de mediadores específicos para las respuestas Th2 y Th17, que pueden producir diferentes cambios en la vía aérea (Tabla 1) y, en algunos casos, aumentar por la exposición a contaminantes ambientales.
Ozono
El ozono (O3) troposférico es un contaminante secundario derivado de las reacciones fotoquímicas en las que los rayos UV actúan sobre los óxidos de nitrógeno y compuestos orgánicos volátiles 24. Este es el principal contaminante en todas las ciudades del mundo. La exposición a ozono causa irritación de ojos, congestión nasal, tos, náusea, dolor de cabeza y enfisema pulmonar a largo plazo 24. Además, produce remodelación de los fosfolípidos de la membrana celular 25, incrementa el número de macrófagos y monocitos 26 y causa hiperreactividad bronquial en ratones 27 y en cobayos sanos expuestos a 0.3ppm con la administración de sustancia P 28. La exposición a altas concentraciones de ozono (3.0ppm) puede inducir neutrofilia, aumentar la proteína elastasa 29 y favorecer la producción de IL-8 25, IL-1, IL-6 e IL-17 30, GM-SCF, IgG, PGE2, LTC4, LTD4 y LTE431. La liberación de prostaglandina y leucotrienos a partir de las células plasmáticas produce secreción por parte del epitelio bronquial de las interleucinas IL-6 e IL-8 31.
Ozono y asma
En personas asmáticas, la inhalación de O3 a 0.4ppm causó eosinofilia y aumentó la proteína catiónica y la IL-8 32. La exposición durante 2 horas a esta misma concentración incrementó los macrófagos 33, IL-1 β 34, IL-6 26, IL-18 33, IL-5 y GM-CSF 35 (Tabla 2). En contraste, la exposición a concentraciones relativamente bajas (0.24ppm) solo aumentó el número de eosinófilos 36.
Tabla 2 Principales mediadores inflamatorios implicados en la inhalación de contamines ambientales.
Fuente: Elaboración propia.
En primates sensibilizados al Dermatophagoides farinae, la inhalación de O3 a 0.5ppm incrementó la IgE y los eosinófilos 39 . En ratones sensibilizados a ovoalbúmina (OVA), la exposición a O3 aumentó los neutrófilos 27, eosinófilos, linfocitos y las inmunoglobulinas específicas para OVA (IgG1, IgG2) 31. También activó una citocina proinflamatoria (TNF-α) y una de la respuesta Th2 (IL-13) 27. En contraste, la exposición a 2.0ppm de O3 elevó el número de basófilos 40, linfocitos y eosinófilos 41, activó la respuesta Th2 e inhibió la respuesta Th1 por disminución del INF-y 40 . La exposición a O3 de pacientes y animales sensibilizados activa la respuesta Th2 y favorece la sensibilización a su alérgeno.
Óxido de nitrógeno
Los óxidos de nitrógeno son contaminantes primarios emitidos por la combustión de gasolinas derivadas del petróleo 42. El dióxido de nitrógeno (NO2) es el mayor componente de la contaminación fotoquímica y es común en el aire intramuros 31. La exposición a este gas causa irritación de las vías aéreas, tos, dolor de pecho y bronquitis 42; además, contribuye a la peroxidación lipídica de las membranas celulares 31 e incrementa los neutrófilos y eosinófilos en el líquido alveolar de cobayos 43. La administración de NO2 en células in vivo incrementó en el líquido sobrenadante el GM-CSF y el TNF-α. Sin embargo, algunos marcadores inflamatorios como los LTB2 y PGE2 no parecen ser afectados por la exposición a este gas 31.
Óxido de nitrógeno y asma
El NO2 favorece el desarrollo de asma infantil 44 e incrementa la morbilidad por asma 31. Resulta interesante que un estudio asoció la exposición de este gas con el uso de medicamentos para asmáticos y sibilancias en niños asmáticos que residían cerca de autopistas de California 45. Según otro estudio, el aumento en 10ppb podría producir asma alérgica en ciudades contaminadas 46. En personas alérgicas al ácaro del polvo se observó una respuesta de broncoconstricción después de la exposición a este gas 31, mientras que en pacientes alérgicos al polen de abedul y pastos se incrementaron los neutrófilos al exponerse a 260ppb durante 15 minutos 47. En el modelo animal de sensibilización a OVA, la inhalación de NO2 a 15ppm activó las respuestas Th2 y Th17 e incrementó los eosinófilos, linfocitos 48 y neutrófilos 49.
Dióxido de azufre
El dióxido de azufre (SO2) es emitido por las mismas fuentes que el NO2. Al igual que los dos anteriores, este gas presenta alta reactividad sobre la vía aérea. La exposición a SO2 causa irritación del tracto respiratorio, altera el mecanismo de limpieza mucociliar 50 y produce broncoconstricción, tos 51, enfermedades cardiovasculares y muertes prematuras 52.
Dióxido de azufre y asma
Los altos niveles de dióxido de azufre se han asociado con urgencias hospitalarias por asma en hombres adultos 53. Al aumentar la broncoconstricción de la vía aérea 54, este gas reduce el volumen espiratorio forzado (FEV1) e incrementa la resistencia dentro de los 2 minutos iniciales de la exposición 32. La exposición a bajas concentraciones -cerca de 0.25ppm en pacientes asmáticos- puede disminuir de forma notable la función pulmonar y aumentar la infiltración de linfocitos, neutrófilos y eosinófilos 32.
Estas células también aumentaron en el modelo animal de sensibilización a OVA cuando los sujetos inhalaron 50ppm de SO2 por 1 hora durante 3 días 55. La exposición a 2ppm de ratas macho Wistar sensibilizadas a OVA activó NF-k β, sobrerreguló la transcripción de TNF-α e IL-6 y disminuyó el INF-y 56. En cobayos sensibilizados expuestos a 0.1ppm por 5 horas causó descamación epitelial, activó TGF-β 57 y fue capaz de elevar la síntesis de IL-13 58, la cual está asociada a la producción de moco. La combinación de NO2 y otros gases como O3 y SO2 ha generado un incremento en la reactividad de la vía aérea y la producción de IgE mediada por alérgenos 31. La activación de estos dos gases es similar al mecanismo del ozono, los tres favorecen la respuesta Th2.
La Figura 1 presenta el proceso de activación de la respuesta asmática por exposición a gases. Se observa cómo el ozono, óxido de nitrógeno y azufre activan e incrementan la respuesta de tipo Th2, la cual está relacionada con la producción de IL-4, IL-5, IL-13, IgG, IgE, linfocitos B, linfocitos Th2, eosinófilos y basófilos. En algunos casos se presentan eosinófilos. Solo el NO2 y SO2 activan la producción de IL-17.
Material particulado
El material particulado (PM, por su sigla en inglés) es una mezcla de sólidos y líquidos suspendidos en la atmósfera 59 y liberados al ambiente, en su mayoría, por la combustión de diésel, gasolinas y gas 60,61. En las zonas urbanas es posible encontrar partículas de liberación de diésel (DEP, por su sigla en inglés) formadas por metales 62 e hidrocarburos policíclicos aromáticos 63 y compuestas por gases, carbón elemental y orgánico 64, y otros partículas finas (PM≤2.5) o partículas gruesas (PM≤10), que están elementos inorgánicos, orgánicos y biológicos 63.
La exposición a PM aumenta los neutrófilos y macrófagos y activa las citocinas IL-1 65, IL-12 66, IL-17 67, IL-6, IL-8 y TNF-α 68. Por otro lado, las DEP activan las citocinas GM-CSF, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 69 e IL-12 70 (Tabla 2). La instilación de partículas finas y gruesas de la Ciudad de México activó células inflamatorias en pulmones de ratas 71. Además, el análisis principal de componentes relacionó el incremento de IL-6 y TNF- α con los componentes metálicos del PM (cobre y zinc) en su mayoría derivados de fuentes antropogénicas de Mexicali, México 72.
Material particulado y asma
En Nueva York, se asoció la inflamación y estrés oxidante con las concentraciones ambientales de carbón negro y óxido de nitrógeno en adolescentes asmáticos 73. En otro estudio, se demostró que la exposición a DEP en niños alérgicos al ácaro del polvo incrementó los niveles de IL-17A en suero 74. En Ciudad Juárez y Chihuahua, México, se encontraron asociaciones positivas entre las concentraciones de PM≤10 y el número de consultas por asma y enfermedades respiratorias, aun cuando los niveles alcanzados no excedían las normas ambientales mexicanas. Asimismo, se detectó un efecto sinérgico entre ozono y PM≤10 75.
En un modelo de sensibilización en ratones, las DEP incrementaron los eosinófilos, neutrófilos, linfocitos y macrófagos, y activaron las interleucinas IL-2, IL-4, IL-6 76, IL-13, IL-17 y GM-CSF 74. En este mismo modelo, la instilación intranasal de partículas finas en concentraciones de 0.5μ.g o 450μg aumentó el número de eosinófilos, linfocitos y neutrófilos; elevó la expresión de IgG e IgE, e incrementó la producción de algunas citocinas como TNF-α, IL-5, IL-13, IL-6, MPC-1 y MIP-α 68.
Por otro lado, en un modelo de sensibilización en ratas, la inhalación de DEP provenientes de Detroit activó neutrófilos y eosinófilos y produjo metaplasia mucoide 77. En otros modelos de sensibilización en ratones y ratas, la exposición aguda disminuye de forma significativa el INF-y 78, lo cual estimula el proceso de sensibilización incrementando la respuesta Th17 79 y Th2. En contraste, la exposición crónica eleva la respuesta Th1 por incremento del INF-y 37. La respuesta Th2 promueve la activación de linfocitos B para una posterior producción de anticuerpos específicos IgG o IgE 31.
La Figura 2 muestra el proceso de activación de la respuesta asmática por exposición a material particulado. La exposición aguda incrementa la diferenciación de linfocitos Th2 y Th17. En ambos casos se produce hiperreactividad en las vías aéreas por la producción de IL-4, IL-5 e IL-13. En algunos casos, los neutrófilos son abundantes y pueden exacerbar los síntomas del asma hasta producir asma fatal. Por otra parte, la exposición crónica eleva los niveles de INF-y (Th1), inhibe la respuesta Th2 y atenúa los síntomas del asma.
Elementos biológicos
Las endotoxinas, hongos y pólenes son elementos biológicos de origen natural. Los tres grupos forman parte del material particulado como estructuras completas o fragmentos y se conocen como alérgenos primarios o secundarios, respectivamente 80.
Endotoxinas
También llamadas lipopolisacáridos, son un componente lipídico o sacárido de la membrana externa de las bacterias gramnegativas. Su principal fuente es el polvo de los escombros o la basura depositada sobre áreas urbanas o rurales 80. La exposición a estas produce neumonías, casi siempre por contacto hospitalario 81.
Endotoxinas y asma
Después de exponerse a lipopolisacáridos, las personas sanas experimentan aumento de neutrófilos y linfocitos en esputo 82 e incremento de las citocinas IL-1, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8, GM-CSF 83 y TNF-α 81. En ratones sensibilizados se elevan los niveles de IgG 84 y en ratas aumentan las interleucinas IL-1β e IL-6 85. Las endotoxinas activan vías similares a las activadas por exposición a O3, incrementan el número de neutrófilos y mejoran la respuesta ante el alérgeno en sujetos asmáticos y animales sensibilizados.
Glucanos
El β-1,3-glucano es un polímero de glucosa que compone la estructura de la pared celular en las esporas de la mayoría de los hongos y es un indicador de presencia de moho 80. Es posible encontrarlo en ambientes intramuros y extramuros y está asociado al material particulado que emiten los automóviles como parte de la resuspensión mecánica 86. Los hongos tienen una gran variedad de antígenos que incrementan los anticuerpos IgE 87, los cuales se han propuesto como biomarcadores indirectos de exposición a hongos 88. Los glucanos incrementan el número de neutrófilos y macrófagos y disminuyen los eosinófilos 89. Además, elevan las citocinas TNF-α, IL-4, IL-10 e IL-13 y modulan el INF-y 90.
Glucanos y asma
La inhalación de β-1,3-glucano del hongo Sclerotinia sclerotiorum y β -1,3/1,6-glucano del Cladosporium herbarum y del Pencillium chrysogenum incrementó la respuesta en un modelo alérgico de OVA en ratones, ya que aumenta de forma significativa la IgE e IgG1 específicas para este alérgeno. Esto indica que los glucanos elevan la respuesta de tipo Th2 91; sin embargo, algunos estudios afirman que la inhalación de β-glucano modula y mantiene el balance del sistema inmune 92. Un modelo de sensibilización en ratones expuestos a glucano de Aureobasidium pullulans SM-2001 demostró que esta exposición genera un efecto favorable en respuesta a estímulos de OVA 92.
Por otro lado, en un modelo de sensibilización en ratones expuestos a curdlan -un derivado de Alcaligenes faecalis- se demostró que este glucano es capaz de inhibir el reclutamiento de eosinófilos, activar las células T e incrementar los niveles de IL-10 en la vía aérea 93. El curdlan y el Aureobasidium pullulans pueden activar la respuesta antiinflamatoria en las vías respiratorias y disminuir la respuesta de tipo Th2.
Polen
El polen es uno de los alérgenos más comunes y más estudiados debido a su emisión en pastos, malezas y árboles en cualquier época del año 94. En personas sanas, la exposición a este eleva los niveles de IgG 94.
Polen y asma
En personas asmáticas, el polen eleva la producción de IgG (94) y activa la respuesta Th2, principalmente por IL-4 95, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 96 e IL-13. En algunos casos inhibe la producción de INF-y 97, aunque el polen del abedul incrementa de forma significativa la respuesta Th1 95. En ratones sensibilizados al polen del ciprés de Arizona (Cupressus arizonica) incrementan los eosinófilos, las células T, las células dendríticas, el dominio Th2 y la IL-33 (Th33) 98. Esta última citocina se asoció de forma consistente con la respuesta tardía en personas alérgicas y retadas por vía intranasal al polen del pasto Phleum pratense99.
Los elementos biológicos pueden incrementar o disminuir la respuesta inflamatoria, como es el caso del polen y el glucano. Sin embargo, cuando activan una respuesta alérgica, funcionan como adyuvantes del asma alérgico. La Figura 3 presenta el proceso de activación de la respuesta asmática por exposición a elementos biológicos. Se incrementa la respuesta Th2, aunque algunos tipos de polen inhiben esta respuesta al elevar la producción de INF-y, la cual inhibe la respuesta Th2. Algunos tipos de glucano tambien pueden modular la producción de INF-y -regulando así la respuesta Th2-, incrementar los eosinófilos y aumentar la citocina IL-10 como proteína antiinflamatoria.
Conclusiones
Todos los contaminantes ambientales causan irritación en el epitelio de la vía aérea y pueden activar una respuesta inmune específica como Th2. Sin embargo, algunos contaminantes pueden activar otras respuestas como Th17 y Th33, las cuales están relacionadas con las características fisiopatológicas del asma. Los tipos celulares específicos de estas respuestas son los linfocitos y los eosinófilos; no obstante, en algunos casos, los neutrófilos pueden aumentar en las vías aéreas y producir asma de tipo fatal.
Se encontró que la respuesta de tipo Th2, la cual favorece el proceso de sensibilización, es activada por exposición a ozono, dióxidos de nitrógeno, azufre, partículas (exposición aguda) y algunos tipos de pólenes y glucanos. En contraste, la respuesta Th1 es estimulada por la exposición crónica a partículas y algunos tipos de pólenes y glucanos. Ambas respuestas son excluyentes; es decir, el incremento en la respuesta Th1 podría producir un "efecto protector" en relación con la respuesta de tipo alérgica Th2.
La contaminación ambiental debe considerarse como una compleja mezcla de compuestos y elementos que generan diferentes respuestas tanto en pacientes como en modelos de sensibilización animal. Es probable que estas interacciones sean la causa de la carente relación entre asma y contaminación ambiental en algunos análisis epidemiológicos, lo que significaría otra limitación para estos estudios. La Figura 4 resume el efecto de los contaminantes y los elementos biológicos sobre la respuesta inmunológica del asma. Nótese que algunos gases como el NO2 activan la respuesta Th17 y algunos tipos de polen activan la respuesta Th33.
