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Introducción
En Suramérica, en 2012, el cáncer colorrectal (CCR) era el tercer cáncer más frecuente y la segunda causa de mortalidad por cáncer.1 A nivel mundial su distribución varía ampliamente, siendo los países con altos índices de desarrollo económico los que presentan el mayor número de casos.2
El Foro Económico Mundial (FEM)3 sobre América Latina identificó en 2016 5 desafíos principales para el cuidado de la salud en Latinoamérica: 1) acceso a los servicios de salud, 2) transición epidemiológica a enfermedades crónicas no transmisibles, 3) capacitación y distribución de los recursos humanos en salud, 4) desigualdades en salud y 5) financiamiento de los sistemas de salud, los cuales coinciden, en parte, con lo planteado por Ferlay et al.2 y Curado & de Souza.4 La presencia de estos desafíos se refleja en el incremento de la mortalidad por CCR en países de la región producto de las limitaciones de sus sistemas de salud, la falta de registros de pacientes con cáncer y el pobre acceso a herramientas de detección temprana y, por consiguiente, el tratamiento oportuno. Sumado a lo anterior, el estilo de vida poco saludable y la falta de medidas de prevención y de estudios de tamizaje en cáncer son obstáculos que en Latinoamérica se deben superar para reducir la mortalidad por CCR.3
La incidencia y la mortalidad del CCR en población latinoamericana y del Caribe son bajas en comparación con las cifras de Europa (1.6 vs. 3.5 y 0.8 vs. 1.4, respectivamente). Esta diferencia puede deberse a que solo el 6% de la población de Latinoamérica y El Caribe tiene registros de cáncer de base poblacional (RCBP) en comparación con el 32% de la población europea; vale la pena mencionar que el porcentaje de RCBP en EE.UU. es 96%.3,4.
En Perú, el cáncer, con una incidencia aproximada de 150 casos por cada 100 000 habitantes, es la segunda causa de mortalidad en la población general;5 además, se estima que en el 75% de los pacientes, el cáncer es avanzado para cuando se diagnostica, y que la mayoría de casos ocurren en Lima.5 Sin embargo, debe mencionarse que los datos de incidencia del cáncer en el país se derivan únicamente de dos subregistros nacionales: los RCBP de Lima y Arequipa, tal como lo indican Pinero et al.6
Es sabido que la población peruana es multiétnica y tiene influencia amerindia (45%), mestiza (37%), española (15%) y de otros grupos étnicos minoritarios (3%) (afroamericano, japonés y chino),7 por lo que es necesario tener en cuenta que el perfil genético de los pacientes peruanos con CCR puede diferir del de otras poblaciones del mundo.
Teniendo en cuenta lo anterior, el presente artículo tuvo como objetivos identificar las variantes genéticas asociadas al CCR hereditario en la población peruana y analizar su impacto en la salud pública del país.
CCR hereditario
Según estudios recientes, el 30-45% de los casos de CCR presenta un componente hereditario.8-10 Sin embargo, las variantes patógenicas altamente penetrantes en la línea germinal (por ejemplo las de los genes APC y MMR), que explicarían la agregación familiar y/o el inicio temprano de la enfermedad, solo se detectan en el 5-10% de estos pacientes.11 En contraste, cerca del 25% de los casos de cáncer hereditario de mama y ovario se puede explicar por la presencia de variantes patogénicas en los genes de alta penetrancia BRCA1 y BRCA2.12 Esto cobra importancia en el sentido que el conocimiento sobre el riesgo hereditario para desarrollar CCR permitiría refinar el diagnóstico, establecer un manejo clínico y plantear un asesoramiento genético tanto para los pacientes como para sus familias.
El síndrome de Lynch (SL) y la poliposis adenomatosa familiar (PAF) son los tipos de CCR hereditarios más frecuentes. El SL es causado por un defecto en el sistema de reparo del ADN (MMR) debido a la presencia de variantes patogénicas en al menos uno de los siguientes genes: MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2, o debido a deleciones de la porción 3' del gen EPCAM;13 por su parte, la PAF se debe, en la mayoría de los casos, a la presencia de variantes patogénicas en el gen APC. Es importante mencionar que en un subgrupo de individuos se pueden presentar variantes patogénicas en el gen MUTYH que causan una poliposis de transmisión recesiva.
En la práctica clínica solo se realizan estudios moleculares en aquellos pacientes con SL que cumplen con los criterios de Ámsterdam o las pautas de Bethesda.14,15 Sin embargo, se ha recomendado que en todos los casos de CCR y de cáncer de endometrio con una edad de diagnóstico menor a 70 años se realicen pruebas por inmunohistoquímica (IHC) para las proteínas de MMR.16
La información clínica de los pacientes con CCR y sus antecedentes familiares, obtenidos a partir de una correcta elaboración del árbol genealógico, son una herramienta fundamental para correlacionar el cuadro clínico con los hallazgos de los estudios genéticos, ya que en pacientes con sospecha de diagnóstico de SL, los estudios genéticos y asesoría genética, así como las medidas de prevención y seguimiento, difieren de un individuo a otro. Además, los factores psicosociales pueden influir en las decisiones de los pacientes respecto a realizarse o no estudios genéticos y conocer el riesgo de cáncer hereditario y las posibles consecuencias que estos puedan tener en ellos y sus familias, un factor que en muchos casos puede generar angustia.
Lo anterior evidencia la importancia de que todos los pacientes que se realicen un estudio genético deben recibir una asesoría genética previa en la que se les explique y brinde información detallada sobre la implicancia del análisis, la cobertura de los genes a analizar, los posibles resultados y las guías clínicas que respaldan el análisis de los resultados obtenidos para la futura toma de decisiones.14
Estudios de SL en Perú
Actualmente, en la mayoría de países de Europa y América3 se recomienda practicar estudios moleculares (IHQ o inestabilidad de microsatélites) a los pacientes con diagnóstico de SL para determinar si existe o no deficiencia del sistema MMR.
En un reciente estudio, Della Valle et al.17 describieron 1 352 familias con sospecha de SL e identificaron variantes patogénicas en el 34% de las familias con una distribución ligeramente diferente entre mujeres y hombres: la variantes patogénicas Path_MLH1 se encontró en el 39% de las mujeres y el 50% de los hombres (p=0.023); las variantes patogénicas path_MSH2, en el 37% tanto de mujeres como de hombres; las variantes patogénicas path_PMS2, en el 11% de las mujeres y el 8% de los hombres; la variantes patogénicas path_ MSH6, en el 13% de las mujeres y el 3% de los hombres (p<0.001), y las variantes patogénicas path_EPCAM en el 0.3% de las mujeres y el 2% de los hombres. En este sentido, debe tenerse en cuenta que en los países latinoamericanos el cribado de SL no se realiza de forma consistente debido a las diferencias estructurales de los sistemas de salud.3,17
Por otra parte, Rossi et al.,18 en un estudio realizado en pacientes con sospecha de SL en Latinoamérica, señalaron la importancia de implementar estudios genéticos y asesoría genética en esta población. En dicha investigación se mostró, además, que el espectro de variantes patogénicas MMR en Latinoamérica fue amplio (220 variantes distintas) y las regiones más afectadas fueron el exón 11 del gen MLH1, los exones 3 y 7 del gen MSH2, el exón 4 del gen MSH6 y los exones 11 y 13 del gen PMS2. Como conclusión, los autores indicaron la presencia de 16 variantes fundadoras en los genes MLH1, MSH2 y MSH6; 3 de las cuales no habían sido reportadas previamente.
En Perú se han realizado algunas investigaciones sobre CCR y sus características moleculares. Por ejemplo, Egoavil et al.,7 en un estudio realizado en 90 pacientes con CCR, encontraron que el 38.8% tenía un MMR deficiente y que hay una diferencia significativa en la edad al momento del diagnóstico entre población peruana (~59 años) y de países como EE. UU. y España (~71 años). Por otra parte, Ruiz et al.,19 en un estudio realizado en 196 pacientes jóvenes (≤40 años de edad) con CCR atendidos entre 2005 y 2010, reportaron que en la mayoría de estos el cáncer se localizó en el recto (45.9%).
En el país también se han realizado investigaciones sobre el espectro de síndromes de predisposición genética al CCR como la publicada por Castro-Mujica et al. ,20 una serie de 86 casos de pacientes con esta enfermedad que encontró que el 23.2% de la muestra presentó más de un CCR o un CCR asociado a otra neoplasia extracolónica; allí también se identificó que el 32.6% de los participantes tenía antecedentes familiares de cáncer con un patrón de herencia autosómico dominante y que, según el diagnóstico clínico genético, el 93.1% correspondía a síndromes hereditarios de predisposición al CCR. Asimismo, en la investigación de Ñique-Carbajal et al.21 se estudiaron 5 familias con sospecha de SL y se identificó un paciente de 60 años de edad con CCR quien presentaba pérdida de expresión de las proteínas MLH1/PMS2 e IMS alta y análisis del gen BRAF negativo para la mutación V600E. De igual forma, Castro-Mujica et al.22 reportaron dos casos de pacientes con la variante Muir-Torre del SL, quienes presentaron más de una neoplasia relacionada a SL, cáncer de piel y antecedentes familiares oncológicos.
El manejo de pacientes con CCR hereditario debe ser individual, tener en cuenta la información personal y familiar del sujeto y seguir las guías clínicas para el manejo de los casos de predisposición genética al CCR. De igual forma, los médicos tratantes deben tener una comunicación abierta y detallada con los pacientes y sus familiares en la que queden claros los riesgos que pueden ocurrir según las alteraciones genéticas, la edad y el género.
Según el Grupo de Estudio de Tumores Hereditarios (GETH), citado por Vaccaro et al.23, existen 27 centros de atención a pacientes con cáncer hereditario en Suramérica (21 en Brasil, 3 en Argentina, 1 en Uruguay, 1 en Chile y 1 en Perú). De este modo, es evidente que en la región la capacitación en genética humana y genética médica es escasa. Además, el asesoramiento genético lo ofrecen principalmente genetistas médicos u otros especialistas con capacitación en genética, por lo que las colaboraciones nacionales e internacionales para el estudio del SL son cruciales en la generación de conocimiento sobre la clasificación de variantes en los genes de MMR y el intercambio de prácticas genéticas dentro de la región. Estos esfuerzos de colaboración tienen como objetivos garantizar que en todos los países latinoamericanos se tenga acceso a los servicios genéticos y crear conciencia adicional sobre la importancia de identificar casos probables de cáncer hereditario y de referirlos a centros especializados de asesoría genética en cáncer.
Salud pública y cáncer hereditario
La salud pública estudia los procesos histórico-sociales por medio de los cuales una sociedad garantiza el derecho a la atención integral de la salud colectiva y está orientada a los determinantes tanto ambientales como sociales de la salud y de las enfermedades. En este proceso se tienen en cuenta las limitaciones producidas por las enfermedades crónicas no transmisibles como el cáncer y se pueden establecer diversas estrategias sanitarias de promoción y protección específicas, así como de diagnóstico precoz y tratamiento oportuno.24
Hoy en día, como paradigma de la salud pública global, se busca que las personas tomen decisiones saludables con respecto a factores determinantes de las enfermedades, para lo cual la información y la educación sobre la salud que se les brinde, además de las estrategias de prevención y promoción, son fundamentales; sin embargo, para lograr esto es importante crear políticas públicas saludables y entornos de apoyo, fortalecer la acción comunitaria, desarrollar habilidades personales y reorientar los servicios de salud.25
El cáncer hereditario es una de las patologías cuyo abordaje debe ser reorientado en Perú, pues esta es una enfermedad que no solo afecta al individuo que la padece, sino que, debido a su causa genética, afecta también a los miembros de la familia (grupo familiar), lo que genera un impacto en la sociedad. Es por lo anterior, y porque los costos de atención por individuo son muy elevados, que el sistema administrativo y de gestión de la salud debe enfocarse en atender esta patología.
En la actualidad, el 75% de los casos de cáncer en Perú se diagnostica en un estadio avanzado. Es importante mencionar que este porcentaje se incrementaría si se consideraran las personas de bajos recursos económicos, quienes tienen una escasa cultura de prevención y además no tienen acceso a los servicios de salud.26
Al calcularse los años de vida saludables perdidos por diagnóstico de cáncer en Perú, Velázques-Valdivia27 indica que esta es la quinta enfermedad con mayor índice de mortalidad. Aproximadamente 378 050 años saludables son perdidos por los tumores malignos, una cifra que representa el 82% de los años de vida perdidos por muerte prematura debido a que esta enfermedad produce una alta mortalidad y tiene un periodo relativamente corto de sobrevivencia.27 Además del impacto económico, se suman los efectos colaterales del tratamiento del cáncer, los cuales afectan la calidad de vida de los sobrevivientes y pueden provocar una dependencia funcional a nivel físico, social y emocional.
En el Perú, los adultos mayores son el grupo poblacional donde se registra la mayor incidencia de cáncer; por lo tanto, se debe reforzar la necesidad de migrar hacia un sistema de salud con modelos de atención basados en la prevención, más que en el tratamiento curativo.28 En este sentido, las funciones esenciales de la salud pública29 constituyen una matriz principal para el logro del fin propuesto y son:
Monitorear, evaluar y analizar el estado de salud de la población.
Vigilar, investigar y controlar los riesgos y las amenazas que tiene una comunidad.
Promover la salud.
Asegurar la participación social en salud.
Formular políticas de capacidad institucional para reglamentar y controlar la aplicación de la salud pública.
Fortalecer la capacidad institucional de planificación y conducción de salud pública.
Evaluar y promover el acceso equitativo a los servicios básicos de salud.
Capacitar y promover el desarrollo de los recursos humanos.
Asegurar la calidad de la atención en salud.
Promover la investigación en cáncer y salud pública.
Reducir las repercusiones de la emergencia sanitaria que representa el cáncer y sus consecuencias para la salud pública.
Impacto de la genética en salud pública
Wang & Watts,30 en un estudio en el que se incluyeron programas de genética en salud pública descritos por planes de genética estatales de 19 estados de EE. UU., indican que los tres programas de genética en salud pública más frecuentemente identificados en dichos planes estatales son los programas de prevención y sobrevida de defectos al nacer, los programas de tamizaje del recién nacidos y los programas de genética clínica. Estos hallazgos se correlacionan con las metas o actividades que fortalecen el logro de las obligaciones de la salud pública global antes explicadas.
Asimismo, Wang & Watts30 afirman que si la investigación genómica y la regulación de los servicios genéticos contaran con una financiación adecuada, se podrían ofrecer servicios esenciales que aseguren que los programas de genética de salud pública continúen brindando aportes a la salud de una población específica, ya que los antecedentes genéticos son característicos y únicos de cada grupo étnico.
Como ya se mencionó, Perú es un país pluricultural muy heterogéneo en su constitución genética, por lo que es conveniente que científicos, especialistas y gestores de políticas de salud pública incorporen el conocimiento genético y genómico en el diagnóstico, el tratamiento y la prevención de las enfermedades, en especial el cáncer. Esto permitiría que se integren equipos de alta tecnología y plataformas genómicas que permitan tener una mejor comprensión de una enfermedad tan prevalente a nivel mundial, así como desarrollar estrategias de tamizaje. Para lograr esto es necesario llevar a cabo investigaciones a nivel local, regional y nacional que permitan entender mejor la etiología del cáncer en la población peruana.
Al respecto, el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos31 propone que los programas de salud que contienen información de pacientes diagnosticados con cáncer faciliten acceso a los datos con el fin de identificar las tendencias o los problemas que padecen los pacientes y supervivientes de la enfermedad, así como los patrones de conducta asociados a la recurrencia de la patología y los factores genéticos heredados u ocupacionales asociados a contraer cáncer, y de esta manera poder realizar un análisis de patrones de atención en diferentes situaciones de atención médica y un análisis económico de los gastos que implica la enfermedad, así como gestionar el sistema de salud para facilitar los estudios de detección, el acceso a tratamientos y las investigaciones, todo lo anterior con el fin de establecer las mejores opciones de control del cáncer.
Conclusiones
El gran número de casos de cáncer con diagnóstico tardío evidencia la necesidad de investigar y conocer a profundidad la historia natural de la enfermedad. En este sentido, las diversas estrategias de prevención y de diagnóstico oportuno o temprano del CCR deberán ir de la mano con la estrategia educativa o formativa de los profesionales de las ciencias de la salud.
Conocer el genoma del CCR es fundamental para seleccionar el tratamiento adecuado para cada paciente y permitir el acceso a nuevos productos biofarmacéuticos.32 Esta información genética permite a los Estados proveer servicios en la atención integral de salud, por lo que la experiencia de otros países debe ayudar a reflexionar sobre la importancia de implementar en el Perú un programa de salud integral en CCR que incluya, por un lado, el análisis económico de lo que representa para el sistema de salud atender esta patología, ya que la evidencia reporta que los estándares de calidad de la salud y de la vida en sí misma mejoran con la incorporación de estrategias preventivas de diagnóstico de última generación para el abordaje y tratamiento del CCR, y, por el otro, la formación de profesionales de ciencias de la salud que resolverán innumerables inquietudes sobre la información genética completa de los pacientes (¿debe el paciente tener acceso a esta información, quién se la suministrará, cómo se le comunicara?, etc.), ya que de su interpretación dependerá en gran medida la progresión y el tratamiento de la enfermedad, más aun sabiendo que uno de los factores determinantes en la saturación del sistema de salud peruano es la baja inversión económica para atender el cáncer.
Desde una mirada de la salud pública, el abordaje del CCR en Perú requiere del aporte de más investigaciones locales que fundamenten la implementación de un programa integral y genético de estas neoplasias para poder articular la academia, el Estado y los institutos de investigación en pro de la prevención y el tratamiento de dicha enfermedad.
Dados los determinantes sociales, el sistema de salud y la constitución genética heterogénea del CCR, es necesario generar evidencias científicas locales para impulsar el avance científico y tecnológico a través de las denominas "tecnologías ómicas" -como la genómica, la proteómica, la transcriptómica y la epigenómica-, con miras a mejorar la calidad de vida de las personas que padecen de CCR en Perú.
Asimismo, sería conveniente solicitar al Estado peruano que establezca sociedades científicas especialistas para el estudio de cáncer hereditario y así poder organizar la información disponible sobre los avances en los estudios acerca de la enfermedad y promover el adecuado uso de la misma en su diagnóstico, tratamiento y pronóstico.
