Presentación de casos

Gammapatía monoclonal de significado incierto
A propósito de un caso de nefropatía por depósito de cadenas ligeras lambda

Monoclonal gammopathy of undetermined significance
Apropos of a case of lambda light chain deposition nephropathy

Jorge de Jesús Cantillo¹, Adriana Alejandra Flórez², Rocío del Pilar López³, Rafael Enrique Andrade⁴ • Bogotá, D.C. (Colombia)

¹ Profesor Asociado, Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia. Docente Clínico Facultades de Medicina, Universidades de La Sabana y El Bosque. Servicio de Nefrología y Diálisis, Centro Policlínico del Olaya S.A y Hospital Occidente de Kennedy E.S.E. Servicio de Nefrología y Diálisis, CPO; Bogotá, D.C. (Colombia)
² Departamento de Patología y Laboratorios, Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá; Bogotá, D.C. (Colombia)
³ Departamento de Patología y Laboratorios, Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá; Bogotá, D.C. (Colombia)
⁴ Departamento de Patología y Laboratorios, Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá. Docente Facultades de Medicina, Universidades Nacional de Colombia y de los Andes, Bogotá D.C.(Colombia). Correspondencia. Dr. Jorge de Jesús Cantillo Turbay. Bogotá D.C. (Colombia).
E-mail: md_cantillo@yahoo.com y md_cantillo@hotmail.com

Recibido: 27/IV/2013 Aceptado: 04/III/2014

Resumen

La nefropatía asociada a las gammapatías monoclonales es debida principalmente al depósito de cadenas ligeras. Las enfermedades renales paraproteinémicas son lesiones asociadas con depósito de inmunoglobulinas intactas o fragmentos de inmunoglobulinas (cadenas pesadas y cadenas ligeras). La enfermedad por depósito de cadenas ligeras es una condición rara, caracterizada por el depósito de cadenas ligeras monoclonales en muchos órganos y a nivel renal predominantemente en glomérulos y membranas basales tubulares. La enfermedad está frecuentemente asociada con desórdenes linfoproliferativos, y la mayoría de casos son causados por depósito de cadenas ligeras kappa. Aunque se presenta sobre todo en cuadros malignos, en ocasiones no se detecta patología hematológica y se denomina idiopática o "primaria". Suele manifestarse como una insuficiencia renal severa con proteinuria nefrótica, no tiene tratamiento claramente establecido y el pronóstico es malo. Se describen las características clínicas e histológicas del segundo caso informado en Colombia de nefropatía por depósito de cadenas ligeras diagnosticado en el contexto de una enfermedad renal paraproteinémica sin datos de malignidad. (Acta Med Colomb 2014; 39: 196-201).

Palabras clave: enfermedades por depósito de inmunoglobulinas monoclonales, enfermedad por depósito de cadenas ligeras, nefropatía, enfermedad renal paraproteinémica, gammapatía monoclonal, discrasia de células plasmáticas.

Abstract

Nephropathy associated with monoclonal gammopathies is mainly due to light chain deposition. The paraproteinemic kidney diseases are lesions associated with deposition of intact immunoglobulins or fragments of immunoglobulins (heavy and light chains). The disease due to deposition of light chains is a rare condition characterized by deposition of monoclonal light chains in many organs and as for the kidney, predominantly in glomeruli and tubular basement membranes. The disease is frequently associated with lymphoproliferative disorders and the majority of cases are caused by deposition of kappa light chains. Although presented primarily in clinical pictures of malignancy, sometimes no hematological pathology is detected and is called idiopathic or "primary". It usually manifests as severe renal failure with nephrotic proteinuria, has not a clearly established treatment and the prognosis is poor. The clinical and histological features of the second case reported in Colombia of a light chain deposition nephropathy diagnosed in the context of a kidney paraproteinemic disease without malignancy data, is presented. (Acta Med Colomb 2014; 39: 196-201).

Keywords: monoclonal immunoglobulin deposition disease, light chain deposition disease, nephropathy, paraproteinaemic kidney disease, monoclonal gammopathy, plasma cell dyscrasia.

Introducción

Desde la primera descripción de amiloidosis Ig porGlenner y cols. en 1971 (1), el espectro de las enfermedadesglomerulares por depósito o precipitación de componentes de inmunoglobulina (Ig) monoclonal ha crecido dramáticamente (2). Estas enfermedades pueden ser clasificadas en dos categorías con base en la microscopía electrónica (ME) (3). La primera categoría es la de depósitos organizados, queincluye enfermedades de aspecto fibrilar, principalmente amiloidosis y enfermedades con formaciones microtubulares, incluye el riñón crioglobulinémico y la glomerulopatía inmunotactoide (GIT). La segunda categoría de enfermedades está caracterizada por depósitos granulares electrón-densos no organizados, que están localizados a lo largo de las membranas basales (MB) en la mayoría de los tejidos, especialmente en los glomérulos y túbulos renales. La presencia de cadenas ligeras monoclonales en estas lesiones fue primero reconocida en 1973 por Antonovych y cols. (4) y confirmada por Randall y cols (5) quienes publicaron en 1976 la primera descripción de enfermedad por depósito decadenas ligeras (EDCL).

Las gammapatías monoclonales (GM) son un conjunto deenfermedades que se caracterizan por la producción anómalay secreción a la sangre de una Ig monoclonal (de un mismo clon de células plasmáticas) o un fragmento de la misma (cadenas pesadas, ligeras o ambas) que puede depositarse en los órganos de forma organizada como cristales, fibrillas o microtúbulos, o de forma no organizada (granular). Esta Ig se deposita principalmente en el riñón, no sólo porque es un órgano muy vascularizado, sino también porque el túbulorenal tiene un papel predominante en el metabolismo de las Igs (6-8). El diagnóstico del compromiso renal debido al depósito de Igs se está ampliando con el desarrollo e implementación rutinaria de distintas técnicas de laboratorio (tinciones con anticuerpos específicos contra cadenas ligeras kappa y lambda, estudio con ME, desarrollo de técnicas cada vez más sensibles para detectar el componentemonoclonal en sangre u orina). (7, 9). La participación renalfrecuentemente se asocia a GM malignas, generalmente asociadas a depósitos de cadenas ligeras. Tradicionalmente,se ha visto asociada a enfermedades como el mieloma o la macroglobulinemia de Waldesntrön (8). Sin embargo, el depósito renal de cadenas ligeras también ha sido descrito en GM benignas (8). Existen entidades sin criterios demalignidad en las que es posible que las paraproteínas circulantes, ya sean cadenas ligeras, cadenas pesadas o ambas, muestren afinidad por el riñón, se depositen y sean causa de clínica renal en forma de síndrome nefrótico (SN), proteinuria aislada o insuficiencia renal (IR) rápida y progresiva (8, 9). Por otro lado, es infrecuente que a lo largodel seguimiento estas presentaciones se malignicen (10).

La EDCL está caracterizada por el depósito generalizadode un solo tipo de cadena ligera a lo largo de la MB del riñón. Generalmente, se describe en el curso de una discrasia de células plasmáticas u otro desorden linfoproliferativo, pero también puede darse en ausencia de trastornos hematológicos y en ese caso se denomina EDCL idiopática (7).Se describen las características clínicas e histológicas de un caso de nefropatía por depósito de cadenas ligeras (NDCL) en el contexto de una enfermedad renal paraproteinémica (ERP) sin datos de malignidad.

Presentación del caso

Mujer de 54 años de edad quien desde un año previo a su admisión refirió edema de miembros inferiores de predominio vesperal que cedía con el reposo y el decúbito y durante la última semana manifiesta progresión de los edemas hasta grado III asociándose a edema bipalpebral, astenia y adinamia.

Revisión por sistemas: orinas espumosas.

Antecedentes: tres legrados obstétricos por abortos,fumadora de cuatro paquetes año hasta hace 25 años,transfusión de dos unidades de GRE hace 12 años, ingesta esporádica de AINE.

Examen físico: regulares condiciones generales, T:36°C; PA 102/76 mmHg; FR 20 x min; FC 90 x min.Alopecia difusa, RsRs: murmullo vesicular disminuido enbases pulmonares de predominio derecho con abolición devibraciones vocales; onda ascítica positiva, edema grado IIde miembros inferiores, con fóvea, duro. Los analíticos seresumen en la Tabla 1, los estudios de imagen mostraron:ecografía renal normal, Rx tórax con signos de derramepleural bilateral.

Diagnósticos de trabajo: enfermedad glomerular,síndrome nefrótico idiopático del adulto, glomerulopatía membranosa?, LES?. Se inicia tratamiento general delsíndrome nefrótico con base en restricción en la ingesta de sal a 2-4 g/día, restricción en la ingesta de agua, profilaxis antitrombótica, diuréticos del asa, ingesta de 1 g/kg/día de proteínas de alto valor biológico e IECA y se solicita estudiosde secundarismo para enfermedad glomerular (Tabla 1).

El estudio de la biopsia renal percutánea muestra a la ML(microscopía de luz) una biopsia ampliamente representativacon 69 glomérulos de los cuales 10 presentan esclerosis global y 13 esclerosis segmentaria de aspecto nodular; los glomérulos presentan un mínimo incremento en la celularidad mesangial de aspecto focal sin evidencia de exudación inflamatoria o necrosis. Las membranas basales capilares presentan un engrosamiento difuso con presencia de doblescontornos y con las coloraciones de plata metenamina la presencia de proyecciones espiculares gigantes en forma de cristales y que expanden marcadamente el mesangio y el espacio subendotelial. El hallazgo más notorio es la presencia de una marcada expansión del mesangio dado principalmente por la presencia de un material amorfo.

Se identifica cambios moderados de progresión de la enfermedad dados por una fibrosis intersticial que comprometeaproximadamente 20% del parénquima asociado a atrofia tubular y nefritis. En el intersticio se identifican frecuentes histiocitos espumosos. Los estudios especiales de rojo Congo para le determinación de presencia de proteína amiloide fueron negativos (Figuras 1-4).

Estudios de inmunofluorescencia: se identificó la presencia de depósitos hialinos subendoteliales y mesangiales de IgG con expresión exclusiva de las cadenas ligeras lambda sin reactividad para las cadenas kappa, indicativo demonoclonalidad. La proteína del complemento C3 mostró similar reactividad a nivel mesangial y subendotelial (Figuras 5-7). A nivel ultraestructural se confirma la presencia de depósitos electrón densos de localización mesangial, subendotelial y subepitelial con subestructuras organizadas en forma de pequeños filamentos al azar que miden menos de 10 nm. Hay una marcada reacción de podocitos con extensa fusión de procesos, hipertrofia y transformación vellosa. No se identificó presencia de otros depósitos como amiloide, crioglobulinas. Con estos hallazgos se configuró un diagnóstico de anatomopatológico: nefropatía con patrónde glomeruloesclerosis nodular asociado a paraproteína IgG/lambda.

Dado el resultado de la biopsia renal, se inicia la evaluación hematológica, con los siguientes resultados: biopsiade médula ósea: celularidad de 80%, relación mieloideeritroide 1:1 con predominio de la serie eritroide madura,no se observa plasmocitos, megacariocitos normales ennúmero y morfología. No hay fibrosis. No infiltración neoplásica. Electroforesis de proteínas en suero: presencia debanda monoclonal en región gamma de baja concentración.Electroforesis de proteínas en orina: presencia de bandamonoclonal en región gamma. Inmunofijación: débil bandaen región IgG lambda. Cadenas livianas kappa en suero:440 mg/dL (574-1276). Cadenas livianas lambda en suero:301 mg/dL (269-638). Cadenas livianas kappa en orinaparcial: 126 mg/dL (VR: menor de 1.85 mg/dL). Cadenaslivianas lambda en orina parcial: 166 mg/dL (VR: menorde 5 mg/dL). Serie ósea: sin lesiones líticas. Beta-2 microglobulina: elevada. Biopsia aspirativa de grasa abdominalsubcutánea: rojo Congo negativo.

Discusión

El presente caso clínico de EDCL idiopática en el contexto de una enfermedad renal paraproteinémica (lesionesrenales asociadas con depósito de Igs o fragmentos de Igs) (11) es el segundo que se informa en Colombia.

Las GM, aunque originadas por una proliferación anómala de células plasmáticas, no siempre responden a unproceso maligno, ni en el momento del diagnóstico ni en su posterior evolución (8). En la EDCL, los fragmentos de Ig típicamente tipo kappa (70-85% de casos informados), se acumulan con una conformación desorganizada granular,que no corresponde a la forma de depósito cristalino que se observa en el "riñón de mieloma", fibrilar en la amiloidosis ni microtubular en la GIT (12).

La NDCL en el contexto de gammapatías sin criterioshematológicos de malignidad se ha descrito en casosanecdóticos, series cortas o como parte de cohortes másextensas junto con los casos de malignidad. En ocasionesse ha mencionado su carácter sistémico o su asociación a neuropatía o hepatopatía (8). Estudios de necropsia enpacientes con mieloma han encontrado 5% de compromisorenal por EDCL; sin embargo, la frecuencia con que sediagnostica la enfermedad es mucho más baja (2,7). Engeneral datos de grandes series publicadas de enfermedadpor depósito de Ig monoclonal muestran un rango ampliode edad en el momento de la presentación (26-94 años) conpreponderancia por el sexo masculino (2, 3). En dos seriesde casos de EDCL publicadas en España, el análisis revelóuna mayor frecuencia en mujeres y aparece en la edad mediade la vida aunque no puede descartarse en gente joven (7, 8).

Clínicamente nos enfrentamos a una paciente en la sextadécada de la vida con antecedente de tres legrados obstétricos por abortos y ex fumadora, signos de enfermedadglomerular con presentación nefrótica, edemas periféricosde un año de evolución y sin deterioro de la función renal.Iniciamos tratamiento general para el síndrome nefrótico,estudios etiológicos del síndrome y práctica de biopsiarenal percutánea bajo visión ecográfica. El compromisorenal en la EDCL es constante, con IR, proteinuria e HTAsen la mayoría de los casos (8, 12). El SN se presenta hastaen 50-55% de casos, y en el porcentaje de pacientes conproteinuria menor de 1 g/día (25%), la clínica predominante es un síndrome tubulointersticial. Puede detectarse hematuria hasta en un 40%. La evolución hacia IR terminal suele ser rápida, y con frecuencia comparable entre pacientes con diferentes grados de proteinuria (2, 12). En laserie de casos clínicos de EDCL idiopática publicada porRamos R. y cols., se encontró IR en 88% de los pacientes,de acuerdo con otras series en las que la IR oscila entre92-96% en aquellos pacientes con enfermedad por depósitode Ig monoclonal pura. Sin embargo, cerca de 90% de lospacientes presentaron inicialmente proteinuria, mientrasque en otras series de la literatura fue sólo de 48-57% (8).La microscopía de luz reveló la presencia de un patrón esclerosante nodular. Sin embargo, los estudios de IF revelanla presencia de cadenas ligeras lambda e IgG en forma demasas hialinas subendoteliales y mesangiales (cadenasligeras kappa negativas en los glomérulos) con depósitoselectrón-densos dispuestos masivamente en banda a lolargo de la MBC y confirmando monoclonalidad. Estoshallazgos asociados a los cambios descritos en la ME, soncaracterísticos de una EDCL. El patrón histológico másfrecuentemente encontrado en la mayoría de las series corresponde a una glomerulopatía de tipo nodular (nuestrocaso) que semeja la vista en cuadros de nefropatía diabética; sin embargo, también es posible encontrar patronesexclusivamente tubulointersticiales, mesangiocapilares o mesangiales (2, 3, 7, 8,12). En nuestro caso la cadenadepositada en el riñón fue tipo lambda (la presencia en losdepósitos de un solo tipo de cadena ligera se considerósugestiva de monoclonalidad), semejante a la observadaen la amiloidosis (7). El diagnóstico diferencial con lanefropatía amiloidótica se realiza mediante la tinción rojoCongo, la cual es negativa en los depósitos de cadenasligeras y el aspecto diferente en la ME, caracterizado en esta última por depósitos fibrilares (12).

En el caso en discusión, se detectó pico monoclonal en sangre y orina (80-90% de los casos), que asociado a loshallazgos de la biopsia renal desempeñan un papel esencialen el diagnóstico de EDCL y en el de la disproteinemia asociada como queda reflejado en nuestro caso.

Dada la presencia de ERP, se inició la evaluación hematológica para descartar la presencia de una neoplasia de célulasplasmáticas focal, sistémica o generalizada con depósitos de amiloide (primaria o la asociada a mieloma múltiple o a otras discrasias de las células plasmáticas). Una forma de neoplasia sistémica de células plasmáticas (mieloma múltiple) quedó descartada por lo menos en la actualidad por la ausencia de un incremento en el número de células plasmáticas en médula ósea (>5%) y ausencia de otros datosindicativos de la existencia de una discrasia monoclonal tales como lesiones osteolíticas y no haberse demostrado depósito de material amiloide en el riñón y grasa abdominal subcutánea por congofilia negativa (13).

Al tratamiento general del síndrome nefrótico se le adicionó inicialmente prednisona a 1 mg/k/día vo y tres mesesdespués la respuesta había sido pobre. Ante esta circunstanciay en conjunto con hematología se decidió iniciar melfalan,hasta ahora también sin respuesta adecuada. El tratamientocon quimioterapia que es indiscutible en pacientes con mieloma, es controvertido cuando no hay una enfermedad maligna (7). Aunque algunos autores han intentado protocolospara EDCL idiopática: prednisona (PDN) en monoterapia;PDN + melfalan; PDN + melfalan + Plasmaféresis; etc. perodesafortunadamente no pueden obtenerse conclusiones conrelación a la eficacia de estos regímenes de tratamiento debidoal pequeño número de pacientes, a la falta de estandarizaciónde los tratamientos y al limitado tiempo de seguimiento (7, 8).

Agradecimientos

A Jaime Muñoz Carreño por su contribución en la edición final de este trabajo.

Declaración de conflicto de intereses

No existe conflicto de intereses entre los autores, las instituciones y el contenido del presente trabajo.

Fuente de financiación

Declaramos que para la elaboración de este manuscrito no se ha contado con ninguna fuente de financiación.

Referencias

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