Presentación de casos

Enfermedad de Fabry
Descripción de un caso y su evolución en terapia de reemplazo enzimático

Fabry disease
Description of a case and its evolution with enzyme replacement therapy

Jorge de Jesús Cantillo¹, Wilmer Gerardo Rojas² • Bogotá D.C. (Colombia)

¹ Profesor Asociado Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia. Docente Clínico, Facultades de Medicina, Universidades de La Sabana y El Bosque. Servicios de Nefrología y Diálisis, Centro Policlínico del Olaya y Hospital Occidente de Kennedy; Bogotá, D.C. (Colombia)
² Médico Cirujano, Residente Segundo Año Medicina Interna, Universidad Nacional de Colombia. Bogotá D.C. (Colombia). Correspondencia. Dr. Jorge de Jesús Cantillo Turbay. Bogotá D.C. (Colombia).
E-mail: md_cantillo@yahoo.com md_cantillo@hotmail.com

Recibido: 24/VII/2013 Aceptado: 04/III/2014

Resumen

La enfermedad de Fabry es un trastorno hereditario de depósito lisosomal progresivo y multisistémico del catabolismo de los glicoesfingolípidos, ligado al cromosoma X, que es causado por un defecto en el gen que cataliza la enzima lisosomal alfa-galactosidasa A (alfa-GAL A), y origina el depósito intracelular, especialmente de globotriaosil-ceramida (Gb-3), en el endotelio vascular y otros tejidos. La deficiencia parcial o total de la actividad de la enzima lisosomal conduce a la incapacidad de catabolizar ciertos glicoesfingolípidos causando el daño principal, es decir, el depósito intralisosomal de sustrato Gb-3 en diferentes tipos de células. En particular, son afectadas progresivamente las células vasculares endoteliales, lo cual puede causar isquemia tisular e infarto. Es una enfermedad progresiva que causa manifestaciones derivadas de la disfunción del órgano afectado por los depósitos, principalmente riñón, corazón, sistema nervioso, tracto gastrointestinal y piel, aunque puede participar cualquier órgano y sistema de la economía. Antes de la disponibilidad de la terapia de reemplazo enzimático, el tratamiento para esta enfermedad consistía principalmente de cuidados sintomáticos y medidas correctivas no específicas. Se describen las características clínicas y la evolución de un hombre de 47 años con enfermedad de Fabry en terapia de reemplazo enzimático. (ActaMed Colomb 2014; 39: 202-206).

Palabras clave: enfermedad de Fabry, alfa-galactosidasa A, enfermedad de depósito lisosomal, globotriaosil-ceramida, terapia de reemplazo enzimático.

Abstract

Fabry disease is an inherited disorder of progressive and multisystemic lysosomal storage of glycosphingolipids catabolism, X-linked, which is caused by a defect in the gene that catalyzes the lysosomal enzyme alpha-galactosidase A (alpha-GAL A), and causes the intracellular deposition, especially of globotriaosyl ceramide (Gb3) in the vascular endothelium and other tissues. Partial or total deficiency of the lysosomal enzyme activity leads to the inability to catabolize certain glycosphingolipids causing the main damage, namely the intralysosomal deposit of Gb3 substrate in different cell types. In particular, vascular endothelial cells are progressively affected, which may cause tissue ischemia and infarction. It is a progressive disease that causes manifestations derived from the dysfunction of the organ affected by the deposits, mainly kidney, heart, nervous system, gastrointestinal tract and skin, although any organ and system of the economy may be involved. Before the availability of enzyme replacement therapy, treatment for this condition consisted mainly of symptomatic care and no specific remedies. Clinical characteristics and evolution of a 47 year old man with Fabry disease on enzyme replacement therapy are described. (Acta Med Colomb 2014; 39: 202-206).

Keywords: Fabry disease, alpha-galactosidase A, lysosomal storage disease, globotriaosyl - ceramide, enzyme replacement therapy.

Introducción

La enfermedad de Fabry es un trastorno del almacenamiento lisosómico recesivo ligado al cromosoma Xque es causado por la actividad ausente o deficiente de la alfa-galactosidasa A (alfa-Gal A, también denominada ceramida trihexosidasa) y la acumulación resultante de globotriaosilceramida (Gb-3, también denominada ceramidatrihexosida) y otros glicoesfingolípidos en diferentes tejidos,produciendo inclusiones citoplasmáticas en endotelio vascular, cerebro, epitelio renal y músculo cardiaco, de ahí sus diferentes manifestaciones sistémicas (1). Tradicionalmentese ha considerado de transmisión recesiva, que las mujeres heterocigotas son portadoras, y que sólo un 1% desarrollaríala enfermedad debido a la inactivación al azar de uno de los cromosomas X (conocido como efecto Lyon), sin embargo, hay una evidencia creciente que un gran porcentaje de mujeres heterocigotas tiene déficits enzimáticos parciales y manifestaciones clínicas con expresividad variable (2). En los pacientes con el fenotipo clásico, los niveles de actividadde alfa-Gal A son muy bajos o indetectables. Los pacientes con una actividad detectable de alfa-Gal A tienen un fenotipovariante más leve. En los varones con afectación clásica, la acumulación progresiva de glicoesfingolípidos, sobre todo en el endotelio vascular, conduce a manifestaciones renales,cardiacas y cerebrovasculares y a la muerte temprana (3). Laenfermedad es panétnica, y las estimaciones de incidencia de la forma clásica varían entre 1 en 40000 a 1 en 60000 varones nacidos vivos (aproximadamente 0.002%), si bien sedesconoce la incidencia global en ambos sexos, que incluiríaformas incompletas de comienzo tardío, tanto en varones como en mujeres (2).

En ausencia de un miembro de la familia que haya recibido el diagnóstico del trastorno y debido a manifestacionesclínicas no específicas el diagnóstico suele ser difícil y muchos casos no se diagnostican hasta la vida adulta (edad promedio, 29 años); este retraso favorece el diagnóstico de la enfermedad en estadios avanzados (4).

La presentación de la enfermedad puede ser sutil, el inicioclínico ocurre durante la infancia siendo para los varones el comienzo de la enfermedad entre los 3-10 años de edad y para las mujeres entre los 6-15 años (5), sus signos y síntomas, entre ellos dolor y sensación urente predominante en manos y pies, acroparestesias, manifestaciones cutáneas, angioqueratomas, sudoración anormal, trastornos vestibularesy cocleares, a menudo son descartados como simulación o son atribuidos erróneamente a otros trastornos (1).

La enfermedad de Fabry fue identificada por primera vezhace un siglo. Inicialmente los pacientes eran manejados con tratamiento inespecífico de sostén para el control del dolor, las complicaciones cardiacas y cerebrovasculares, y laenfermedad renal en estadio terminal. Estas intervenciones pueden prolongar la vida, pero su utilidad es limitada porqueno tratan la causa subyacente de la enfermedad, es decir la ausencia de alfa-Gal A y la acumulación progresiva de Gb-3.Pero no fue sino hasta el año 2001 cuando se inició el tratamiento específico con la terapia de reemplazo enzimático conla reposición de alfa-Gal A humana, que se ha demostrado que revierte muchas de las principales manifestaciones clínicas, disminuye el dolor, o mejora la enfermedad renal, disminuye la hipertrofia ventricular y mejora la calidad de vida de los pacientes (6). Se describen las características clínicas de un caso de enfermedad de Fabry y su evolución tras el inicio de terapia de reposición enzimática.

Presentación del caso

Hombre de 47 años de edad con cuadro clínico que se inició 25 años atrás, caracterizado por poliartralgias, sensaciónfebril, crisis de intenso dolor y sensación de quemadura en las extremidades con parestesias en manos y pies, astenia, adinamia, hipohidrosis y vértigo. Concomitantemente aparición de lesiones cutáneas rojas-moradas en región glútea e ingle.Revisión por sistemas: ocasional edema de miembros inferiores, disminución progresiva de la agudeza visual y limitación funcional para la movilización de las manos.

Antecedentes: hermano con enfermedad de Fabry, consumidor de licor cada dos semanas hasta la embriaguez. Examen físico: buenas condiciones generales, T 37 oC; PA120/60 mmHg; FR 18xmin; FC 78xmin. Lesiones vascularescutáneas rojas-moradas que no desaparecen con la presión en región glútea e ingle (Figura 1). Edema GI con fóvea en extremidades inferiores. Los paraclínicos se resumen en la Tabla 1, ECG: hipertrofia ventricular izquierda; ecocardiograma: severa hipertrofia ventricular izquierda; TAC cerebral: sin alteraciones; endoscopia digestiva superior: normal; ecografía renal: normal. Alfa-Galactosidasa Apor método fluorométrico con valor de 0,1 umol/L/h (VR: 2.0-14.6 umol/L/h). Estudio genético (Figura 2). Se inició tratamiento de sustitución enzimático con agalsidasa beta (forma recombinante de la enzima humana alfa-Gal A) a 1 mg/kg en infusión cada 14 días. La única complicación que ha presentado como asociada a la infusión consistió en hipotensión, disnea, náuseas y mareos por lo que se redujo la velocidad de infusión y se intensificó la premedicación con desaparición de este evento. Se demostró que el pacientehabía desarrollado anticuerpos IgE e IgG contra agalsidasa beta. Después de tres años de seguimiento, ha existido mejoría hasta el cese de las acroparestesias, disminución de las lesiones dermatológicas, desaparición de la hipertrofia ventricular izquierda, mantenimiento normal de la función renal, sin compromiso ocular y en general, mejoría de la calidad de vida.

Discusión

Existen enfermedades que por su rareza y baja prevalencia dificultan su estudio y diagnóstico, y limitan la búsquedade terapias específicas de tratamiento, lo que constituye un importante problema sanitario. Un ejemplo de ellas es la enfermedad de Fabry. Afortunadamente de forma muy reciente se ha logrado un abordaje terapéutico dirigido, específico a través de la terapia sustitutiva enzimática (TSE), lo que estimula y obliga a su detección. Si antes no existían herramientas terapéuticas a pesar ser diagnosticada, actualmente es posible ofrecer a todos los afectados una terapia dereemplazo enzimático con alfa-galactosidasa (7).

Por esta razón, decidimos informar este caso clínico paraestimular a todos los nefrólogos a una participación decididaen la lucha contra esta enfermedad de consecuencias nefastas en la cuarta-quinta décadas de la vida.

Se estima como se dijo antes, que la incidencia de la forma clásica es de 1 de cada 40000-60000 varones nacidos vivos, si bien, se desconoce la incidencia global en ambos sexos, que incluiría formas incompletas de comienzo tardío,tanto en varones como en mujeres. Recientemente ha sido publicado un estudio italiano sobre 37104 varones neonatosconsecutivos, en el que 12 (0.03%) fueron diagnosticados de enfermedad de Fabry, que no era previamente conocida en las familias, y que podían corresponder a formas tardías, lo que pone de manifiesto que las variantes incompletas son más frecuentes que la forma clásica de la enfermedad (2, 8).

La prevalencia de la enfermedad de Fabry en los pacientes con afectación renal, se basa principalmente en el estudio de los pacientes sometidos a tratamiento renal sustitutivo.

Mientras que los registros europeo y americano muestran unaprevalencia de 0.018% y 0.016% respectivamente (un 12% en ambos registros eran mujeres) (2), estudios dirigidos en pacientes sometidos a diálisis han mostrado una prevalenciacercana a 1% del total de pacientes en hemodiálisis (9).

El compromiso renal afecta a 50% de los pacientes con Fabry, se caracteriza por depósito de GL-3 en el epitelio renal, lo que clínicamente se refleja en proteinuria, daño glomerular y enfermedad renal crónica en edad temprana, posterior a los 30 años de edad (4), con requerimiento de terapia de reemplazo renal incluyendo diálisis y trasplante. Dentro de los factores de mal pronóstico para progresión deenfermedad renal crónica se encuentran sexo masculino, proteinuria y deterioro de la función glomerular. No se conoce la prevalencia de la enfermedad de Fabry en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) no sometidos a tratamiento renal sustitutivo.

Cada paciente de Fabry es único en términos de edad de presentación, grupo de síntomas presentados, progreso de la enfermedad y comorbilidades. Aunque existe una notoria variabilidad fenotípica, virtualmente todos los hombres y una parte importante de las mujeres heterocigotas desarrollan síntomas tempranos en la infancia que causan una morbilidadsignificativa a pesar de la ausencia de disfunción orgánica principal (10, 11). En general, los pacientes se dividen en dos grupos mayores sobre la base de la ausencia o la presencia de actividad residual de alfa-Gal A: la enfermedad clásica (nuestro caso), y las variantes atípicas más leves y de inicio más tardío. La presentación y la evolución clínica pueden variar dentro de estos fenotipos y también se ha descrito un fenotipo intermedio (3). La forma clásica de la enfermedadse suele caracterizar por ausencia de actividad de alfa-Gal A o presencia de una actividad muy baja, con participación multisistémica (angioqueratomas, acroparestesias, hipo o anhidrosis, hipertrofia ventricular izquierda, cardiopatíaisquémica, enfermedad cerebrovascular, proteinuria-ERC, etc.), de comienzo en la infancia, para llegar a la afectación severa en la tercera o cuarta décadas de la vida. Defectos enzimáticos parciales dan lugar a formas incompletas, de comienzo tardío (a partir de los 20-30 años), con afectación predominantemente cardiaca y/o renal, y escasez o ausenciade las manifestaciones clásicas de la enfermedad (2).

Las lesiones vasculares de la piel (angioqueratomas) (Figura 1) son causadas por la debilidad de la pared capilar debida a la acumulación de Gb-3 y al desarrollo de ectasia vascular dentro de la epidermis y la dermis (12). Estas lesiones vasculares pueden ser notadas desde los primeros años de vida. Aunque no son específicas, son el principal hallazgo cutáneo en estos pacientes, 66% hombres y 30% mujeres con Fabry (13). Tienden a hacerse más grandes y numerosas. Los grupos de lesiones púrpura rojizas, no blanquecinas, planas o de un ligero relieve están distribuidasgeneralmente en forma simétrica en el área entre el ombligoy las rodillas y varían en tamaño desde puntos hasta varios milímetros (8, 14).

La morbilidad neurológica temprana en la enfermedad de Fabry (síntomas tempranos) refleja el deterioro funcional de las células neuronales del sistema periférico somatosensorial y autónomo debido al depósito de Gb-3 en el vasa vasorum de las pequeñas fibras mielínicas y no mielínicas (15). La hipohidrosis se presenta como signo de un daño selectivo a los nervios autónomos periféricos, aunque también contribuyen a los depósitos de lípidos en los pequeños vasos sanguíneos que rodean las glándulas sudoríparas (16, 17). El sudor disminuye en la enfermedad de Fabry clásica. La anhidrosis, o más comúnmente la hipohidrosis, se presenta generalmente en la infancia o adolescencia (16). La alteración en la transpiración conduce a piel seca y a intolerancia al calor, al frío y al ejercicio. En aproximadamente la mitad de los casos, la producción de lágrimas y saliva se ve reducida (18).

Debido al depósito de Gb-3 en el vasa vasorum de las pequeñas fibras mielínicas y no mielínicas, ocurre deterioro funcional de las células neuronales del sistema periféricosomatosensorial y autónomo con la consiguiente morbilidad neurológica temprana (19). El depósito en la raíz de los ganglios dorsales ocasiona los episodios de dolor (20). El dolor neuropático periférico es uno de los síntomas más discapacitantes de la enfermedad de Fabry infantil, e incluyeardor, dolor lacerante (acroparestesias) y ataques de dolor agudo. Las acroparestesias se definen como un dolor crónico,persistente, hormigueante, que quema en las manos y pies y puede ser causado por el incremento de la excitabilidad de los nervios periféricos (21). El dolor agudo e intenso en las extremidades puede ser provocado por la enfermedad, ejercicio, fiebre, estrés o cambios climáticos. Estos episodiospueden durar de minutos a semanas y están generalmente acompañados de fiebre, dolor en las articulaciones y (algunas veces) elevación de la velocidad de sedimentación globular (22).

Estudios de electromiografía y de conducción nerviosa que estudian fibras mielinizantes grandes, usualmente fallanal detectar anormalidades debido a que la neuropatología en Fabry compromete principalmente a las fibras nerviosas pequeñas (23). Al avanzar la edad, muchos pacientes encuentran que las crisis agudas disminuyen o desaparecen, mientras que para otros se hacen más frecuentes e intensas.

La patología primaria de la enfermedad de Fabry conduce a la acumulación progresiva de productos metabólicos intermedios específicos dentro del lisosoma. De las células endoteliales vasculares, cardiacas y otros tipos de células. Estos productos son GL-3 y en una mayor amplitud, galabiosilceramida. En el corazón, la GL-3 se acumula en las célulasendoteliales vasculares, cardiomiocitos, células de músculoliso, células del sistema conductor y fibrocitos valvulares. Como resultado, pueden desarrollarse cambios en los tejidos en forma de un remodelamiento del tejido e hipertrofia ventricular, engrosamiento valvular y anormalidades en la conducción con el posterior desarrollo de arritmias (24). En la hipertrofia ventricular izquierda avanzada relacionada conFabry, la GL-3 en sí misma suministra menos de 1% del vasto crecimiento de la masa cardiaca; por lo tanto se puede presentar hipertrofia muscular. En esta etapa no es claro si esto involucra una respuesta del tejido local o la acumulaciónde GL-3 o una contracción reducida de los cardiomiocitos, o si es inducida por un factor circulante como se ha sugerido recientemente, o a una combinación de los dos (25).

Tomados en conjunto estos eventos desencadenan estrés miocárdico y aumento de consumo de oxígeno, disfunción endotelial y desarrollo de enfermedad coronaria e infarto de miocardio. La progresión de la hipertrofia ventricular conlleva al deterioro de la función cardiaca y a la aparición de falla cardiaca (26). Con la TSE se ha demostrado mejoría de la función cardiaca y disminución del engrosamiento de la pared ventricular a corto plazo; sin embargo, no existen estudios que valoren su impacto a largo plazo (24).

El tratamiento específico consiste en la terapia enzimática sustitutiva a través de la administración parenteral de preparaciones enzimáticas de alfa galactosidasa. Existen dos enzimas recombinantes, la algasidasa alfa, producida enfibroblastos humanos (27) y la algasidasa beta (producida en células de ovario de hámster chino) con características bioquímicas idénticas y eficacia clínica demostrada, difierenprincipalmente en cuanto al perfil de inmunogenicidad y capacidad de producción de anticuerpos, especialmente conalgasidasa beta, lo que puede disminuir su efectividad (6). No hay evidencia que soporte el uso de algasidasa alfa sobrealgasidasa beta o viceversa (28), pues ambos tratamientos han demostrado efectividad clínica. La TSE ha demostrado efectividad en cuanto a control del dolor, mejoría de funciónrenal, funcionalidad cardiaca, disminución de hipertrofia ventricular y manifestaciones neurológicas a corto plazo; sin embargo, recientemente se publicó un estudio de seguimiento a cinco años, en el que se demostró que a largo plazose enlentece la progresión del daño renal y cardiaco, y que este efecto es más notorio en las mujeres; sin embargo, en los hombres el crecimiento ventricular izquierdo persiste a pesar del tratamiento (29).

Para personas que en el pasado vivieron la enorme dificultad diagnóstica y el nulo abordaje terapéutico de la enfermedad de Fabry (30), las de hoy son decididamente mejores noticias. Disponemos de alfa-galactosidasa para ser administrada por vía intravenosa y reemplazar su déficit tanto en pacientes con la enfermedad avanzada como con la enfermedad en desarrollo incipiente (7).

Si las expectativas de este nuevo abordaje de la enfermedad se cumplen es seguro que el papel de los nefrólogos queatienden a los pacientes en fases avanzadas de la enfermedadmediante diálisis y trasplante cambiará sensiblemente en el futuro.

Sin duda el diagnóstico precoz tendría una gran relevancia por varias razones: por un lado, por la posibilidad de la aplicación temprana de TSE, que puede evitar o retrasar la progresión de la enfermedad, y por otro, permite la realización del estudio familiar que conduzca al diagnóstico precozy al consejo genético. Por tanto, es necesario diagnosticar a los pacientes con enfermedad de Fabry lo más precozmente posible.

Agradecimientos

A Jaime Muñoz Carreño por su contribución en la edición final de este trabajo.

Declaración de conflicto de intereses

No existe conflicto de intereses entre los autores, las instituciones y el contenido del presente trabajo.

Fuente de financiación

Declaramos que para la elaboración de este manuscrito no se ha contado con ninguna fuente de financiación.

Referencias

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