Introducción

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardiaca más frecuente, aumentando su prevalencia con el incremento en la edad. Aproximadamente 12% de los pacientes con FA tienen 75-84 años de edad (¹) y genera cinco veces mayor riesgo de accidente cerebrovascular, tres veces insuficiencia cardiaca y dos veces demencia, así como aumento en la mortalidad, alteraciones hemodinámicas, hospitalizaciones frecuentes y otros eventos tromboembólicos (¹, ²). Los antagonistas de la vitamina K (AVK) han sido usados desde 1950 como anticoagulantes orales para la prevención del ictus en pacientes con FA; reducen el riesgo de accidente ce rebrovascular isquémico en 64% con un número necesario a tratar de 37 pacientes durante un año para prevenir un primer accidente cerebrovascular (ACV), 12 con ACV o accidentes isquémicos transitorios (AIT) previos y disminuye la morta lidad por cualquier causa hasta un 26% en comparación con placebo (³). En la última década los inhibidores directos de la trombina y los inhibidores del factor Xa (anticoagulantes orales directos-ACOD) se han usado como alternativas a la warfarina porque no requieren monitoreo estrecho, su efecto terapéutico es predecible y son equiparables a la eficacia de la warfarina con menores tasas de sangrado (⁴).

Las guías internacionales (¹, ⁵-⁷) recomiendan evaluar la calidad de la anticoagulación con cumarínicos a través del tiempo en rango terapéutico que ha mostrado una fuerte correlación con las tasas de sangrado y eventos tromboembólicos (⁸). Los métodos más usados para medirlo son el tiempo en rango terapéutico (TTR) y el porcentaje de tiempo en rango terapéutico (PINNR) que no son absolutamente intercambiables (⁹-¹²). Se acepta un TTR >65% como objetivo en la terapia anticoagulante (¹³, ¹⁴). Cuando es menor a 40% implica un mal control e incrementa los riesgos tromboembólicos y hemorrágicos (¹⁵, ¹⁶). Sin embargo en la vida real esta meta es poco cumplida (⁴, ¹⁷, ¹⁸) y su uso se limita por potenciales interacciones con alimentos, medicamentos y control estricto (¹⁹).

Apostolakis (²⁰) publicó el puntaje SAMe-TT2R2 en contrando correlación de manera inversamente proporcional con el tiempo en rango terapéutico (TTR) con un punto de corte >=2 puntos. Sin embargo en validaciones externas hay hallazgos contradictorios en diferentes poblaciones (9, 21 25). El objetivo del presente estudio fue evaluar la capacidad predictiva y discriminativa del SAMeTT2R2 score en la calidad de la anticoagulación con warfarina (medida por el TTR/PINNR) en los pacientes con fibrilación auricular no valvular quienes asistieron a una clínica de anticoagulación.

Material y métodos

La presente investigación es un estudio analítico de cohorte retrospectiva de pacientes con fibrilación auricular no valvular tratados con warfarina quienes asistieron a una clínica de anticoagulación durante enero de 2013 a junio de 2016 en diferentes ciudades de Colombia. Se consideró como exposición la clasificación de los pacientes según el SAM-TT2R2 y como desenlace la calidad de la anticoa gulación.

Se calculó una muestra de 578 participantes a partir de un error tipo I de 0.05, poder del 80%, con un área bajo la curva entre 0.7 y 0.57 que corresponden al valor obtenido en el estudio de Apostokalis (²⁰) y a su intervalo de confianza in ferior (C-statistic: 0.7; IC95%: 0.57-0.82)). Para el análisis, incluimos a pacientes con una edad mínima de 18 años, de nacionalidad colombiana, con diagnóstico confirmado de fi brilación auricular no valvular anticoagulados con warfarina que asistieron a controles del programa de anticoagulación y que contaron con al menos ocho valores consecutivos de INR (con una diferencia entre cada INR no mayor a siete semanas). Se excluyó del estudio a todos los pacientes con prótesis valvular, cardiopatía reumática, cáncer activo, extranjeros y aquellos en quienes no fue posible obtener de manera completa todas las variables definidas en el estudio.

Los pacientes con puntuación del SAM-TT2R2 (Tabla 1) entre 0-2 se clasificaron como bajo riesgo de mala calidad en la anticoagulación con warfarina y tres o más, como alto riesgo de mala calidad en la anticoagulación con warfarina. Se definió mala calidad de la anticoagulación un TTR/PIN NR <65% y buena calidad TTR/ PINNR ≥ 65%. Se realizó la caracterización demográfica y clínica de la población por medio de frecuencias, medias, desviaciones, medianas y rangos intercuartílicos según la característica. El TTR es el porcentaje de días con INRs entre 2 y 3; se calcula por el método de Rosendaal (²⁶). Es una interpolación lineal para asignar un valor de INR a cada día entre dos valores sucesivos; después el porcentaje de tiempo durante el cual los valores de INR interpolados se encuentran entre 2 y 3 es calculado. El PINNR representa el porcentaje de visitas en rango terapéutico y se correlaciona bien con el TTR calcu lado por el método de Rosendaal (r = 0.99, p <0.001) (⁹-¹²).

Tabla 1 SAMe-TT2R2 score (30). 

Se realizó la caracterización demográfica y clínica de la población por medio de frecuencias absolutas y relativas y medidas de tendencia central y dispersión. Para analizar la relación entre el SAMeTT2R2 y el TTR/PINNR se estimó la mediana del TTR/PINNR por cada punto del SAMeTT2R2; se comparó la frecuencia de pacientes con TTR/PINNR <65% entre el grupo de pacientes con SAMeTT2R2 =2 versus >2 por medio de una prueba U de Mann-Whitney y de asociación Ch². Para evaluar la utilidad del SAMeTT2R2 en predecir el control de la anticoagulación se construyeron curvas ROC a partir de los puntajes SAMeTT2R2 con el fin de valorar si otros puntos de corte son útiles para mejorar el valor predictivo de la escala; se calculó el C-statistic y la sensibilidad y especificidad de los puntajes obtenidos en el SAMeTT2R2.

Una vez determinada la capacidad del SAMeTT2R2 para predecir o no, el control de la anticoagulación, se evaluó de manera individual cada uno de sus elementos por regresión logística considerando como variables de desenlace el TTR y el PINNR < 65% y como variables predictoras los factores que conforman el puntaje SAMeTT2R2. Los análisis se realizaron en el programa estadístico Stata 14® y R, asu miendo un error tipo I de 0.05. Este trabajo se norma bajo la declaración de Helsinki (²⁷) y fue aprobado por parte del comité de ética institucional.

Resultados

En 11 ciudades de Colombia se realizaron 3867 consul tas a pacientes anticoagulados con diferentes diagnósticos y esquemas terapéuticos durante el mes de junio de 2016. Eran adultos con fibrilación auricular 906, a quienes se les aplicó los criterios de inclusión y exclusión y finalmente se obtuvo un número de 646 participantes (Figura 1). Los pacientes fueron seguidos durante un periodo mínimo de nueve meses y un máximo de tres años.

Figura 1 Diagrama de flujo del proceso de selección de la muestra. 

La edad promedio de la muestra fue 77 años con una desviación estándar de 8.80, la edad mínima fue 37 años y la máxima 98 años. El índice de masa corporal (IMC) promedio fue 28.5. Dentro de las enfermedades mentales el diagnóstico más frecuente fue demencia tanto vascular como Alzheimer, seguido por depresión y ansiedad. El 70% de la muestra tenía una puntuación CHA2DS2VASc >= 4 puntos y 88.54% tenían un HAS-BLED Score ≤ 2 puntos que representa un riesgo intermedio (probabilidad de sangrado en un año 1.88-3.2%). La Tabla 2 muestra las principales características de la población.

Tabla 2 Principales características de los pacientes incluidos. 

Todos los pacientes por ser no caucásicos tenían una puntuación mínima de dos puntos que son los otorgados por tener esta característica, por lo que el punto de corte para correlación con mala calidad de la anticoagulación, fue mayor de dos puntos. El 75.23% de los participantes tenían una puntuación mayor de dos puntos. El TTR pro medio calculado por el método de Rosendaal fue 67.7% con valores que oscilaron entre 0 y 100%. El PINNR promedio fue 63.6%. El percentil 5 para el TTR fue 30.66% y para el PINNR fue 25%. Más del 50% de los participantes tenían un control adecuado de anticoagulación (TTR/PINNR >65%). Inicialmente se realizó un análisis descriptivo calculando la mediana del TTR/PINNR por cada una de las puntuaciones del SAMe-TT2R2 (Tabla 3). No se observó que a mayor pun tuación del score, la mediana del TTR/PINNR disminuyera.

Tabla 3 Mediana del TTR/PINNR por puntuación del SAMe-TT2R2 score. 

Al comparar las medianas del TTR/PINNR con el puntaje del SAMe-TT2R2 estratificado en dos grupos, ≤2 versus >2 puntos (Tabla 4) se encontró diferencia estadísticamente sig nificativa cuando se empleó el método PINNR para cada uno de los grupos del score (U de Mann-Whitney=2.22, p=0.02).

Tabla 4 Mediana del TTR/PINNR de acuerdo al puntaje <= a 2 o > del SAMe-TT2R2 score. 

Se realizó una prueba chi cuadrado para comparar la fre cuencia de pacientes con pobre control de la anticoagulación entre el grupo con SAMeTT2R2 score ≤2 versus >2. Se halló diferencia significativa entre el grupo con un score menor o igual a 2, cuando se empleó el método PINNR (p 0.004) con mejor anticoagulación que no tuvo diferencia estadística con el TTR. Se observaron áreas bajo la curva cercanas a 0.5 (TTR=0.5285 PINNR=0.5487) indicando falta de dis criminación del SAMeTT2R2 para predecir mal control de la anticoagulación (TTR/PINRR <=65%) (Figura 2).

Figura 2 Capacidad discriminativa del SAMeTT2R2 score frente a la calidad de la anti coagulación. (A. De acuerdo con el TTR. B. Según el PINNR). 

Al analizar la curva ROC para un TTR/PINNR < 36% que fue el percentil 5 del estudio original, los resultados fueron 0,508 (IC95% 0.428-0.588) y AUC 0.542 (IC95% 0.458 - 0.625) respectivamente. Dado a que el SAMeTT2R2 score no mostró una buena discriminación, ni tomando otros puntos de corte como referencia, se analizó cada una de las variables que lo conforman para determinar si estas predecían un pobre control de la anticoagulación y si esta capacidad se perdía al integrarlas al score. Ninguna de las variables se relacionó con el riesgo para una mala calidad de la anticoagulación con warfarina, lo cual puede explicar la pobre capacidad de discriminación del score.

Discusión

En este estudio, se aplicó la puntuación SAME-TT2R2 a una población no caucásica de pacientes con FA no valvular seguidos en clínicas de anticoagulación de diferentes regio nes de Colombia. El hallazgo más importante es que el score no es útil para discriminar pacientes que van a tener un mal control de la anticoagulación con warfarina determinado por el TTR o el PINNR, incluso con puntos de corte diferentes al planteado por Apostolakis. En la caracterización de la muestra no hubo diferencia significativa entre la frecuencia del sexo y la edad similar a lo encontrado en la literatura (²⁸-³⁰), excepto en el estudio de Apostolakis (²⁰), en donde las mujeres fueron el 67.1% en la cohorte de validación externa y los menores de 60 años fueron 14.3%, 14.4% y 10.4% en la cohorte de derivación, de validación interna y externa respectivamente. El 73.84% de la muestra tuvo un nivel educativo bueno, un paciente con bajo nivel educati vo puede presentar pobre nivel de interiorización sobre su enfermedad y tratamiento. Es una comorbilidad común la HTA y dislipidemia (87% y 77.4% respectivamente) en los diferentes artículos (²⁸-³⁰); en cuanto a obesidad y taba quismo activo hubo variación con respecto a la muestra de validación externa que tuvo un mayor porcentaje con 43.2% y 49% respectivamente.

Varias investigaciones se han realizado para tratar de encontrar factores relacionados con la mala calidad en la anticoagulación con el fin de identificar tempranamente cuales son los pacientes que requerirán controles más es trechos u otras alternativas terapéuticas (³¹-³⁸) entre ellos están: edad menor de 55 años, sexo femenino, raza negra, pobreza, nivel educativo bajo, ama de casa, residente en instituciones geriátricas, mala adherencia, obesidad, uso crónico de un número elevado de medicamentos diferentes a la warfarina, mayor número de hospitalizaciones, cáncer, diabetes, enfermedad renal y hepática crónica, ictus previo, falla cardiaca avanzada, enfermedad pulmonar crónica, hipertiroidismo, hipotiroidismo, epilepsia enfermedades mentales como trastorno bipolar, demencia, depresión ma yor, abuso de alcohol y de otras sustancias y polimorfismos en el alelo CYP2C9, VKORC1.

La puntuación SAMeTT2R2 se propuso como una pun tuación simple para su uso en la práctica clínica diaria con el fin de ayudar en la toma de decisiones sobre la elección del mejor tratamiento anticoagulante. Fue desarrollada con una mayoría de pacientes caucásicos (²⁰) y la mitad de los participantes tenían puntuación menor a 2 (³⁸, ⁴⁰). Existen diferencias en las características de cada población que ha cen necesario que esta escala se valide en cada una de ellas antes de generalizar su uso (²⁰, ²⁹, ³⁹-⁴⁴). En esta muestra el TTR promedio calculado por el método de Rosendaal fue 67.7% y el PINNR promedio fue 63.6%, que es mayor a lo reportado en otras publicaciones (²⁹,⁴¹). El comportamiento del TTR fue un poco diferente respecto al PINRR, el cálculo de calidad en la anticoagulación fue diferente con las dos fórmulas (con el TTR el 60% de los participantes tenían buena calidad y con el PINNR solo 44.5%). Chan (⁴⁵) re portó que un PINRR ≤56.1% es un buen discriminador de TTR <65%, con sensibilidad de 98.3%, especificidad 50%, valor predictivo positivo 91.9% y valor predictivo negativo 83.5%. No hay consenso en cuál de las dos técnicas aplicar en la práctica diaria.

Al evaluar la relación entre el SAMeTT2R2 y el TTR/PINRR no evidenciamos que a mayor puntuación del punta je, la mediana del TTR/PINNR disminuyera. Se encontraron diferencias significativas al categorizaria cuando se empleó el método PINNR entre el grupo de pacientes con puntaje igual o menor a dos puntos y el grupo de pacientes con puntaje mayor a dos puntos (U de Mann-Whitney = 2.22, p=0.02). La capacidad discriminativa del SAMeTT2R2 score tuvo áreas bajo la curva cercanas a 0.5 indicando falta de discriminación del SAMeTT2R2 para predecir mal control de la anticoagulación, incluso considerando como punto de corte TTR/PINNR < 36% que fue el percentil 5 del estudio original (²⁰). En el estudio de Apostolakis (20) la discriminación fue moderada para el percentil 5 del TTR (31 y 36%) en cada una de las cohortes de validación interna y externa (c-Index 0.72 (IC 95% 0.64-0.79) y 0.7 (IC 95% 0.57-0.82) respectivamente), mas no así con los percentiles 10 y 25 en los cuales fue baja, é0sta ha sido una de las crí ticas realizadas a este score (²²-²⁴). En Uruguay (²⁹), no hubo diferencias en la calidad de la anticoagulación oral con warfarina entre las categorías (favorable y desfavorable) del score SAMe-TT2R2. No hubo diferencia significativa en la media del TTR según la categoría del SAMe-TT2R2 score (53.0±23.7% vs 56.2±20.2%, p=0.447). La puntuación del score SAMe-TT2R2 fue similar en los pacientes con TTR >65% y <65% (1.81±0.96 vs 1.81±1.1; p=0.496). Tampoco se encontró diferencia entre la calidad de anticoagulación y un puntaje creciente en el score SAMe-TT2R2 (p=0.359). Otros estudios también han demostrado baja capacidad discriminativa de esta puntuación (³⁰, ⁴³, ⁴⁴). Sin embargo estudios con población europea han mostrado utilidad en la aplicación del SAMe-TT2R2 score (²¹, ²⁸, ⁴³, ⁴⁶).

Un problema inherente de la puntuación SAMe-TT2R2 es la suposición de que un conjunto fijo de características del paciente predice un curso de por vida de la calidad en el tratamiento con VKA. Esto afecta la validez de constructo y de contenido de la puntuación para su generalización. Cuando un paciente inicia la terapia con warfarina, es difícil predecir en la práctica diaria si será capaz de lograr y man tener un buen control de INRs. Los determinantes del TTR pueden ser multifactoriales y pueden incluir el método, la intensidad del monitoreo, la automonitorización, el soporte social, el hospital y la clínica (especializada frente no espe cializada) (²⁸). La calidad del control anticoagulante es el resultado de un proceso dinámico con variación individual con relación a la adherencia, estado de salud o enfermedad intercurrente (⁹). En este estudio se realizó el análisis de cada una de las variables incluidas en el SAMeTT2R2 y ninguna de las variables se relacionó con el riesgo de mala calidad de la anticoagulación con warfarina, similar a lo reportado por Gómez (²⁹), lo cual puede explicar la pobre capacidad de discriminación del score y plantea que hay otras variables que influyen en esta población diferentes a la caucásica. En poblaciones asiáticas variables como edad < 60 años HR 0.39 (0.18-0.84) p=0.016 y el ACV/AIT HR 0.64 (0.45-0.90) p=0.01 (⁴¹) tuvieron una relación contraria a la reportada por Apostolakis (²⁰).

Se sabe que un determinante de la calidad de la anticoa gulación es la experiencia en el manejo de VKA (⁹). En la población de este estudio el promedio de TTR fue bueno con respecto a otras poblaciones no caucásicas, todos es taban siendo seguidos en una clínica de anticoagulación; este puede ser un determinante clave para un mejor control y seguimiento (³¹, ⁴⁶, ⁴⁷-⁵¹).

Limitaciones: El estudio fue de diseño retrospectivo y tiene las limitaciones propias de este tipo de estudios. No hay suficientes datos de una cohorte de caucásicos para evaluar su comportamiento en un ambiente latinoamericano, pero será difícil obtener esta información dada la baja prevalencia de esta población en nuestro medio. No tenemos el registro de la información sobre la frecuencia y magnitud de los cambios en la dosis de warfarina, el número de hospitaliza ciones que presentaron los pacientes y las complicaciones del tratamiento para hacer su correlación con la puntuación. Tampoco se analizaron otras variables que pueden influir en la calidad de la anticoagulación ni se recopiló datos sobre otras posibles variables de confusión como la distancia de las clínicas de anticoagulación. La aplicabilidad de nuestros resultados a otras poblaciones, con variaciones étnicas, culturales o de tratamiento, es a priori limitada y debe ser abordada en otros estudios.

Conclusión

La puntuación SAMeTT2R2 en la población estudiada no mostró un buen rendimiento ya que sus variables no se relacionaron con el desenlace TTR <=65% y su capacidad de discriminación es baja comparada con el azar por lo cual en esta población no caucásica no se recomienda su apli cación, incluso con puntos de corte diferentes al original. Se considera que los pacientes con FA en anticoagulación asistan a controles en una clínica de anticoagulación con personal entrenado para su seguimiento y en ellas deter minar qué características pueden afectar la calidad de la anticoagulación de su población y plantear estrategias para obtener mejores resultados.