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Las enfermedades huérfanas constituyen un grupo amplio y variado de trastornos que afectan a un reducido número de personas o a una proporción baja de la población general. Según el Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia, en el mundo se han identificado entre 6.000 y 7.000 enfermedades huérfanas 1.
Los países de la Unión Europea consideran como enfermedades huérfanas a aquellas que afectan a 1 de cada 2.000 personas; Estados Unidos, como las que afectan a menos de 200.000 personas; Japón, como las que afectan a un número inferior a 50.000 personas; Taiwán establece su prevalencia como inferior a 1 por cada 10.000 personas y, Colombia, en 1 por cada 5.000 2,3.
Este grupo de enfermedades difiere ampliamente en términos de gravedad, aunque, en promedio, la esperanza de vida de los pacientes se reduce significativamente, aunque el impacto y la expectativa de vida varían mucho de una enfermedad a otra. Algunos pacientes mueren al nacer, otros sufren enfermedades degenerativas que amenazan la vida, y otros padecen enfermedades que son compatibles con la vida si se diagnostican y manejan a tiempo y adecuadamente 4.
Las enfermedades huérfanas y raras son de baja prevalencia pero con una alta tasa de mortalidad. Por lo general, tienen una evolución crónica muy grave, con múltiples deficiencias motoras, sensoriales y cognitivas. Por lo tanto, suelen presentar gran complejidad clínica, lo que dificulta su reconocimiento y diagnóstico. Entre el 75 y el 80 % de estas dolencias infrecuentes se deben a una alteración en los genes, y el 20 al 25 % restante son enfermedades autoinmunitarias 5.
Entre los antecedentes normativos de Colombia, encontramos que en el año 2010 se expidió la Ley 1392, por medio de la cual se reconoce a las enfermedades huérfanas como de especial interés y se adoptan las normas tendientes a garantizar la protección social por parte del Estado colombiano a la población que las padece y a sus cuidadores 6. En el año 2013, mediante la Resolución 430, se estableció un listado integrado por 1.920 enfermedades, producto de la revisión bibliográfica sistemática de literatura y el análisis de la información disponible sobre las enfermedades huérfanas listadas en Orphanet 7, y en el 2015 se actualizó dicho listado, definiendo para Colombia 2.149 enfermedades huérfanas 8. En el 2017, el Instituto Nacional de Salud publicó en el protocolo de vigilancia en salud pública 2, los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades en su décima versión (CIE-10) correspondientes a enfermedades huérfanas o raras, de acuerdo con la revisión de la codificación realizada por el Ministerio de Salud y Protección Social.
Se desconoce el impacto, la carga de morbilidad y mortalidad, los medios diagnósticos, los tratamientos y las repercusiones en cuanto a discapacidad, de muchas de las enfermedades huérfanas. Esto puede deberse a que, por su baja prevalencia, aún son nuevas para la comunidad científica. También, la dificultad para su análisis tiene que ver con que no todas las enfermedades huérfanas cuentan con un código CIE-10.
Debido a que este grupo de enfermedades suele presentar una alta tasa de mortalidad y al desconocimiento de las mismas en nuestro medio, el objetivo de este estudio fue describir el comportamiento de la mortalidad y analizar la tendencia en Colombia, durante el periodo comprendido entre el 2008 y el 2013, en consonancia con la Ley 1392 de 2010.
Materiales y métodos
Se hizo un estudio descriptivo para caracterizar la mortalidad por las enfermedades huérfanas en Colombia entre 2008 y 2013, a partir de los certificados individuales de defunción registrados en la base oficial de datos del Departamento Administrativo Nacional de Estadística (DANE), como única fuente secundaria de información.
Se revisó la Resolución 2048 de 2015, que listó y priorizó dichas enfermedades en Colombia. El listado inicial incluía 2.149 enfermedades huérfanas, las cuales no contaban con codificaciónCIE-10, por lo cual se revisó el anexo 1 del protocolo de vigilancia en salud pública del Instituto Nacional de Salud. En dicho anexo, se encontró que 897 enfermedades contaban con CIE-10; sin embargo, la gran mayoría eran códigos inespecíficos, por lo cual se hizo una nueva revisión código a código, estableciendo que 147 tenían códigos específicos o compatibles en el CIE-10, constituyéndose estos en los códigos por depurar en las bases de defunciones no fetales de las estadísticas vitales del DANE (anexo 1).
Se revisaron todas las causas de muerte del certificado de defunción (causa directa, causas antecedentes 1, 2 y 3, causas patológicas 1 y 2 y causa básica).
El universo incluyó 1’193.048 muertes registradas por todas las causas en las defunciones no fetales de 2008 a 2013. Tras la depuración de la base de datos, se analizaron 7.135 registros de defunción cuyas causas de muerte eran las enfermedades huérfanas, de los cuales se excluyeron aquellos en los que no se determinaba la edad y los de personas que residían en el extranjero.
Se evaluó la calidad de los datos con respecto a la integridad de las variables (completitud de los datos en los campos del certificado de defunción), evaluando la proporción de datos recopilados frente a aquellos sin información o sin diligenciar. Se incluyeron todas las defunciones cuyas variables de estudio cumplieran con una integridad de información superior al 85 %. La integridad promedio de celdas vacías superó el 99,9 % en todas las variables analizadas; en cuanto a casillas sin información, la integridad superó el 99,7 % en la mayoría de las variables, excepto en el nivel educativo, cuyo resultado fue de 87 %.
Mediante un análisis univariado, se caracterizó el comportamiento de las defunciones registradas según las variables sociodemográficas: año de defunción, sexo, edad, departamento de residencia habitual, nivel educativo, tipo de afiliación al sistema general de seguridad social en salud, pertenencia étnica y códigos de causas de defunción.
Las muertes debidas a enfermedades huérfanas se analizaron en términos de frecuencias absolutas y relativas. Se estimaron las tasas de mortalidad específica por sexo y grupos de edad, y se expresaron por 100.000 personas al año. Como denominador, se empleó la población a mitad de periodo de los respectivos grupos de edad reportada por el DANE durante los años de estudio. Para comparar la evolución de la mortalidad en el tiempo, se calcularon las tasas anuales ajustadas por edad, utilizando el método directo 9 y tomando como población de referencia la población de Colombia por grupos de edad y por quinquenios según el censo de 2005. Las tasas de mortalidad se analizaron por tipo de enfermedad huérfana para los diez diagnósticos más frecuentes, por años de estudio y por sexo, y los diagnósticos restantes se agruparon en “otras enfermedades huérfanas”.
El procesamiento de los datos y el análisis de la información se hicieron mediante el empleo de hojas de cálculo Microsoft Excel™ de 2013 y el paquete estadístico R Studio, versión 0.99.878.
Consideraciones éticas
En el diseño de este estudio, se contemplaron los principios metodológicos para salvaguardar el interés de la ciencia y el respeto a los derechos de las personas. Las bases de defunciones no contenían información sobre la identidad de los individuos; en los procedimientos realizados no se intervino ninguna persona, no se violó el derecho a la privacidad y los resultados se presentaron de manera agrupada.
Resultados
Entre el 2008 y el 2013, en Colombia se registraron 1’193.048 defunciones por todas las causas, de las cuales 7.135 presentaron, al menos, un diagnóstico de enfermedad huérfana como causa de muerte, en residentes de alguno de los 32 departamentos y 5 distritos de Colombia (cuadro 1).
Cuadro 1 Distribución de muertes por enfermedades huérfanas, Colombia, 2008-2013
** Defunciones por todas las causas
Fuente: DANE. Estadísticas vitales, Colombia
Las defunciones por este grupo de enfermedades se presentaron con mayor frecuencia en los hombres, una proporción importante de las personas fallecidas no contaba con ningún grado de escolaridad y una alta proporción residía en la cabecera municipal. En relación con el tipo de afiliación al Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS), el 45,5 % pertenecía al régimen contributivo. De las defunciones registradas, el 6,5 % de la población se reconocía como afrocolombiana, afrodescendiente o mulata. En cuanto a los grupos de edad más afectados, se encontró una mayor proporción de fallecimientos en los extremos de la vida (cuadro 2).
Cuadro 2 Comportamiento de las características sociales y demográficas de las defunciones por enfermedades huérfanas, Colombia, 2008-2013
Fuente: DANE, Estadísticas vitales. Colombia
* Educación media: incluye media académica, media técnica y normalista
** Educación superior: incluye técnica profesional, tecnológica, universitaria y posgrados
*** Centro poblado: incluye inspección, corregimiento o caserío
La tasa media de mortalidad cruda para el periodo, fue de 2,53 por 100.000 personas; la tasa más alta se observó en el 2010 y se presentó una leve reducción a lo largo de los dos años siguientes, para volver a aumentar en el 2013 (figura 1).
Figura 1 Tendencia de las tasas de mortalidad cruda por enfermedades huérfanas, Colombia, 2008-2013 Fuente: cálculo a partir de Estadísticas vitales, DANE
La tasa media de mortalidad debida a enfermedades huérfanas según grupos de edad, mostró un comportamiento similar en ambos sexos, pero las tasas fueron mayores en la población masculina y en los extremos de la vida. Las tasas más altas se alcanzaron a partir de los 75 años (figura 2).
Figura 2 Tasas medias anuales específicas de enfermedades huérfanas, según sexo y grupos de edad, Colombia, 2008-2013 Fuente: cálculo a partir de Estadísticas vitales, DANE
Según el tipo de enfermedades huérfanas, en general, en los hombres de todos los grupos de edad se registraron las mayores tasas de mortalidad. Sin embargo, se encontró que la leucemia linfoblástica aguda aportó la mayor en menores de 15 años, seguida por la distrofia muscular en el grupo de 15 a 19 años, la gastrosquisis, la displasia broncopulmonar originada en el periodo perinatal y, en adultos mayores de 45 años, la esclerosis múltiple y el síndrome de Guillain-Barré (cuadro 3).
Cuadro 3 Principales causas de mortalidad por enfermedades huérfanas en hombres, Colombia, 2008-2013
Fuente: DANE. Estadísticas vitales, Colombia
En cuanto a las mujeres, las mayores tasas de esclerosis múltiple se registraron en mayores de 40 años y, las de leucemia linfoblástica aguda, en menores de 15 años, seguidas por las de la gastrosquisis y la displasia broncopulmonar originada en el periodo perinatal, las cuales presentaron un comportamiento similar en los hombres, aunque en términos generales fueron más bajas (cuadro 4).
Cuadro 4 Principales causas de mortalidad por enfermedades huérfanas en mujeres, Colombia, 2008-2013
Fuente: DANE. Estadísticas vitales, Colombia
Durante la primera infancia (menores de cinco años), las principales causas de muerte por enfermedades huérfanas fueron: displasia broncopulmonar originada en el periodo perinatal, gastrosquisis, holoprosencefalia, atresia de los conductos biliares, onfalocele (exónfalos), enfermedad de Hirschsprung, síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido, malformaciones congénitas múltiples no clasificadas en otra parte, anomalía de Ebstein y estenosis congénita de la válvula tricúspide, las cuales correspondieron al 56,3 % de las muertes en menores de cinco años y al 16,4 % de todas las muertes por estas enfermedades.
Los resultados del análisis según el ente territorial de residencia, indicaron que Bogotá, Antioquia, Valle del Cauca, Cundinamarca, Santander, Barranquilla, Cartagena, Tolima, Boyacá y Norte de Santander, presentaron enfermedades huérfanas con mayor frecuencia: en promedio, más de 40 casos en los seis años de estudio. La tasa de mortalidad nacional ajustada por edad durante los seis años de estudio, en promedio, fue de 2,6 por 100.000 personas, y por regiones, Bogotá aportó la tasa más alta (20,0), presentando un aumento sostenido hasta el final del periodo. Las tasas promedio en las regiones de la Amazonia, la Orinoquia y la Pacífica fueron más bajas al compararse con las otras regiones. En el distrito especial de Bogotá, la tasa promedio fue de 20,0 muertes por 100.000, y en los departamentos de Cundinamarca y Sucre, de 21,5 y de 11,3, respectivamente (cuadro 5).
Discusión
Entre el 2008 y el 2013, se presentaron 7.135 defunciones en Colombia, en las cuales alguna causa consignada de defunción fue por enfermedades huérfanas. No obstante, esta cifra podría ser mayor de lo que permiten ver los hallazgos presentados en este trabajo, en primer lugar, debido a la dificultad para el diagnóstico dada la rareza de muchas de estas enfermedades y, por otro lado, al desconocimiento del subregistro real pues un número importante de personas que las padecen mueren por complicaciones relacionadas y dichos fallecimientos comúnmente se clasifican de manera inadecuada en el certificado de defunción. Sin embargo, procurando limitar este inconveniente, la depuración de las bases de datos incluyó el diagnóstico de enfermedades huérfanas en cualquiera de las causas de defunción y no solo en las causas básicas.
En el análisis de las características sociales y demográficas de los fallecimientos, se observó un comportamiento similar en ambos sexos. En general, la mayor proporción de muertes, en su mayoría de origen genético, se registró en la población masculina de todos los grupos de edad, sobre todo en los menores de cinco años y en adultos mayores de 65 años. Esta tendencia concuerda con los datos oficiales sobre la morbilidad en Colombia por enfermedades huérfanas o raras, notificados al Sistema Vigilancia en Salud Publica en el 2016, los cuales documentan un comportamiento similar que ha venido aumentando de forma rápida y más acentuada en los hombres 10. En este contexto, dichas enfermedades adquieren una gran importancia para la salud pública, ya que estas cifras reflejan la gran carga de morbilidad y mortalidad prematura o, incluso, antes de cumplir la esperanza de vida promedio (70 años), lo cual produce, además de un alto grado de discapacidad y dependencia, un deterioro significativo de la calidad de vida de los afectados 4,11.
En cuanto a nivel educativo, se observó una mayor proporción de personas fallecidas sin escolaridad y con básica primaria, lo cual podría deberse, entre otras causas, al carácter crónico y debilitante de las enfermedades, el compromiso de las habilidades físicas y mentales 12, las implicaciones o consecuencias sociales que pueden conducir al estigma, el aislamiento y la exclusión social 4, y a discapacidades coexistentes que acarrean múltiples consecuencias funcionales (la denominada multidiscapacidad o pluridiscapacidad); estas discapacidades refuerzan la sensación de aislamiento, pueden ser una fuente de discriminación y reducir o destruir oportunidades educativas 5.
La mayoría de los fallecidos estaban afiliados al régimen contributivo del SGSSS y, habitualmente, residían en las cabeceras municipales, información que concuerda con la reportada en el censo de 2013 13.
Si bien el 82,7 % de las personas fallecidas se clasificaba en la categoría de “otros grupos étnicos”, en este estudio se encontró que la anemia de células falciformes -o drepanocitosis- fue la principal causa de muerte de la población que se reconocía como mulata, afrocolombiana o afrodescendiente. Esto coincide con otros estudios sobre esta enfermedad en cinco estados de Brasil 14 y en áreas con población negra en Colombia, en los cuales se determinó una correlación significativa entre la frecuencia de este tipo de hemoglobinopatías y la frecuencia de autorreconocimiento como afrocolombiano 15.
Al analizar la mortalidad global por las enfermedades huérfanas priorizadas, las tasas crudas presentaron una tendencia al aumento en los seis años de estudio, lo cual podría deberse al fortalecimiento del sistema de información de las estadísticas vitales por la promulgación de la Ley 1392 de 2010, cuyo objeto reconoce que las enfermedades huérfanas representan un problema de especial interés en salud pública; además, en el artículo 14 especifica que, para cumplir con las funciones de inspección, vigilancia y control, la Superintendencia Nacional de Salud ejercerá sus funciones teniendo como base diferentes estándares, entre los cuales está vigilar que los actores del sistema garanticen la producción de los datos con calidad, cobertura, pertinencia, oportunidad y transparencia 6.
El análisis de las tasas de mortalidad por las enfermedades huérfanas en grupos, se convierte en una limitación, ya que el impacto sobre la esperanza de vida varía mucho de una enfermedad a otra. Algunas causan la muerte al nacer, muchas son degenerativas o amenazan la vida, mientras que otras son compatibles con una vida normal si se diagnostican a tiempo y se tratan adecuadamente 4.
Según el sexo, las tasas de mortalidad presentaron un comportamiento similar, pero fueron mayores en las edades extremas de la vida. La alta mortalidad en menores de cinco años podría explicarse porque muchas de las estas enfermedades son de origen genético 4,12 y el 50 % de ellas se inician en la infancia 4.
La tendencia al aumento en la mortalidad a partir de los 65 años en ambos sexos, indica que muchas de las personas diagnosticadas con una de estas enfermedades no fallecen en edades tempranas. Sin embargo, no hay información que permita verificar la calidad de vida de aquellas que superaron los 65 años, ya que la mayoría de dichas enfermedades afectan más de un órgano vital, tienen un curso clínico crónico, son progresivamente debilitantes 16 y, a veces, comprometen la autonomía del enfermo 4.
Las causas de defunción no difirieron notoriamente según el sexo; las leucemias continúan siendo la primera causa de muerte en menores de 15 años, con predominio de la variante linfoblástica en la población masculina. Esta tendencia coincide con lo observado en Latinoamérica y con los datos oficiales del Instituto Nacional de Cancerología del 2008, que indican que cerca del 50 % de las muertes por cáncer pediátrico se deben a leucemias agudas 17-19. Además de ser una enorme carga en términos de costos financieros y sociales, esto es un indicador trazador del acceso y la calidad de la atención médica especializada para garantizar el manejo integral que requiere el niño con cáncer 20.
La mayor tasa de mortalidad debida a displasia broncopulmonar se registró en neonatos y, la debida a gastrosquisis, en hombres. Un estudio realizado en Bogotá indicó que nacer en una institución con baja mortalidad neonatal disminuía el riesgo de muerte (odds ratio, OR=0,308; IC95% 0,129-0,736), pero incrementaba el de displasia broncopulmonar moderada a grave 21. En cuanto a la gastrosquisis, en un estudio en un hospital de tercer nivel en Cali, se documentó que el 1 % de los mortinatos entre el 2004 y el 2006 habían presentado gastrosquisis 22. Sin embargo, otro estudio en el mismo lugar indicó que este diagnóstico no era el más frecuente entre los nacidos con defectos congénitos en Cali entre 2011 y 2012 23.
La información de las tasas de mortalidad por tipo de enfermedades huérfanas y sexo, indicó que algunas enfermedades presentaban altas tasas de mortalidad únicamente en hombres, como la deficiencia congénita del factor VIII, la enfermedad de Hirschsprung, la estenosis congénita de la válvula tricúspide y el exónfalos. Se revisó en Orphanet si estas enfermedades solían ser más frecuentes en un sexo específico, sin encontrar información al respecto 24.
La esclerosis múltiple se situó entre las enfermedades huérfanas con mayor tasa de mortalidad en ambos sexos, y fue la mayor en mujeres, lo cual concuerda con lo reportado en Venezuela entre 1988 y 1998 25, Ecuador 26, España 27 y Colombia 28.
La distrofia muscular fue una de las enfermedades huérfanas con altas tasas de mortalidad, principalmente en hombres. Se ha documentado que, específicamente, la distrofia muscular de Duchenne, afecta principalmente al sexo masculino, con una incidencia de 1 por cada 3.300 nacimientos de varones 24, no obstante, no es posible determinar con esta fuente de información si las distrofias eran de este tipo específico.
El síndrome de Guillain-Barré también presentó una constante en las tasas de mortalidad principales en los seis años de estudio y en ambos sexos; de acuerdo con el informe de la vigilancia en salud pública de morbilidad por enfermedades huérfanas en Colombia en 2016, esta fue la enfermedad más frecuente 11.
El patrón de las defunciones debidas a este grupo enfermedades presentó diferencias importantes según las regiones. Las tasas ajustadas de mortalidad fueron mayores en Bogotá, en la región Andina y en la región Caribe, lo que puede atribuirse, entre otras razones, a que los pacientes diagnosticados con alguna enfermedad huérfana, y especialmente aquellos afectados por sus complicaciones, requieren cuidados médicos en instituciones muy especializadas y estos centros de atención están ubicados generalmente en las principales ciudades capitales del país y las personas pueden acceder a este tipo servicios por medio del sistema de referencia y contrarreferencia que ofrece el modelo de salud actual 29.
De acuerdo con lo reportado por el Ministerio de Salud y Protección Social en el análisis de situación de salud de 2014, la mortalidad por enfermedades crónicas en el país se concentra principalmente en la región Andina, por lo cual los perfiles de mortalidad regional plantean la necesidad de formular respuestas diferenciadas entre las regiones del país, según la afectación de los factores determinantes de la salud. Las intervenciones deben adaptarse a las condiciones de servicios, a las características de la demanda, y a la capacidad en recursos humanos y tecnológicos en cada territorio 30.
Los departamentos que registraron muertes por enfermedades huérfanas con mayor frecuencia, coinciden parcialmente con lo reportado por el Sistema Integral de Información de la Protección Social (SISPRO) con base en el censo elaborado en el 2013, cuando las mayores frecuencias se presentaron en Bogotá, Antioquia, Valle del Cauca, Santander, Atlántico, Cundinamarca, Bolívar, Risaralda, Caldas y Tolima 13.
Según este mismo informe, Bogotá, Cundinamarca, Sucre, Santander, Atlántico y Córdoba registraron las mayores tasas de mortalidad. Al comparar esta información con las prevalencias de enfermedades huérfanas (morbilidad) reportadas por la Cuenta de Alto Costo en 2013 13, se observa que en las entidades territoriales como Sucre y Córdoba es mayor el número de personas que mueren por estas causas, lo cual podría deberse a deficiencias en la red de prestación de servicios para el diagnóstico oportuno y el tratamiento continuo de estos pacientes. Esta información indica la necesidad de estudios enfocados en la calidad de los servicios integrales para este grupo de enfermedades, en especial, en estos departamentos.
Las limitaciones del presente estudio radican principalmente en la fuente de información. En primer lugar, la cobertura de las estadísticas vitales no se ha logrado en todos los municipios de Colombia, dificultad que persiste tanto en el área urbana, por la falta de sistematización, como en la rural de las regiones más apartadas del país; además, no se dispone de otras fuentes de información secundaria y de calidad para comprobar la correspondencia (cruce de bases de datos) y, así, identificar las muertes que no fueron incluidas en la base del DANE. En segundo lugar, están las limitaciones relacionadas con la completitud y la validación de las variables del estudio, así como la mala codificación debido a que se registran eventos derivados de las complicaciones o de las enfermedades que se consideran en el diagnóstico diferencial.
A pesar de dichas limitaciones, el presente estudio es el primero en que se analiza el comportamiento de la mortalidad por las enfermedades huérfanas en su conjunto, priorizadas en el marco de la Resolución 2048 de 2015 del Ministerio de Salud y Protección Social, y puede ser la base para llevar a cabo nuevas investigaciones que permitan explorar diferentes metodologías de análisis, ampliar el conocimiento y priorizar aquellas regiones en donde se deberían evaluar las intervenciones actuales de salud pública, que puedan orientar a desarrollar mejores políticas y planes de prevención, atención y tratamiento que permitan mejorar la calidad de vida de las personas que padecen alguna de estas enfermedades y de sus familias.
Se concluyó que la mortalidad por enfermedades huérfanas priorizadas y analizadas en conjunto, ha mostrado una tendencia general a aumentar en el país. Si bien este comportamiento fue similar en ambos sexos, es importante mencionar que la población masculina de todas las edades registró las mayores tasas de mortalidad, principalmente por leucemia linfoblástica aguda, distrofia muscular, displasia broncopulmonar originada en el periodo perinatal, esclerosismúltiple, síndrome de Guillain-Barré y gastrosquisis. En las mujeres, la esclerosis múltiple fue la primera causa de muerte, seguida de leucemia linfoide aguda, gastrosquisis, displasia broncopulmonar originada en el periodo perinatal, síndrome de Guillain-Barré y leucemia mieloide aguda.
La distribución geográfica ha sido heterogénea, concentrándose la mayor proporción de las muertes en Bogotá, y las regiones Andina y Caribe. El distrito especial de Bogotá y los departamentos de Cundinamarca, Sucre, Santander, Atlántico, Córdoba, Magdalena, Quindío, Caldas, Tolima, Huila y Antioquia registraron tasas de mortalidad (ajustadas por edad) mayores que la nacional.
