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Clostridum difficile es un microorganismo de creciente relevancia que actualmente se considera el agente causal más importante de las infecciones hospitalarias en los Estados Unidos 1. El espectro de las infecciones ocasionadas por C. difficile incluye desde las asintomáticas hasta aquellas con megacolon tóxico y colitis fulminante, complicaciones presentes en 3 a 8 % de los pacientes infectados 2-5. Estas infecciones se asocian con un incremento de los costos de hospitalización, así como con recurrencia y aumento de la mortalidad 4-6.
Recientemente, se reportó la aparición de nuevos serotipos de C. difficile y de una cepa hipervirulenta, la NAP1/027 (North American PFGE type1/ ribotype O27), que se asocia con una mayor producción de toxinas y, por consiguiente, con una mayor gravedad de las manifestaciones clínicas 7-9
En Colombia, ya se ha informado de la presencia de esta cepa hipervirulenta 10,11, pero hay pocos datos sobre la epidemiología hospitalaria y el papel del agente patógeno en los hospitales. Varios autores han descrito factores asociados con la presencia de C. difficile en el país 10-13 y, previamente, se había informado sobre una prevalencia de 10 casos por cada 10.000 pacientes por año en el Centro Médico Imbanaco 10.
Los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recomiendan que los hospitales y clínicas deben incluir el diagnóstico de C. difficile en la evaluación de los casos indicativos de esta infección, además de establecer políticas de vigilancia local y de detección de los factores de riesgo asociados con esta infección y con su gravedad 14.
En este contexto, el objetivo del presente trabajo fue describir la epidemiología de las infecciones asociadas con C. difficile en un hospital de alta complejidad, así como la presentación clínica observada, la gravedad de los casos y las características relacionadas con la presencia de la cepa NAP1/027.
Materiales y métodos
Diseño del estudio
Se llevó a cabo un estudio observacional basado en la revisión de las historias clínicas de los pacientes con muestras de heces positivas para C. difficile entre el 2012 y el 2015 en un hospital de alta complejidad. Para su identificación, se utilizó la prueba Xpert C. difficile™ (Cepheid, Sunnyvale, CA, EE. UU.) y su sistema GeneXpert™. Esta técnica permite la detección de los genes de C. difficile con una sensibilidad mayor del 90 % y, además, identifica el ribotipo responsable de la infección.
Se definió como caso de diarrea asociada con C. difficile el de aquellos pacientes con deposiciones diarreicas y un resultado positivo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para este microorganismo. La recurrencia se definió como la presencia de dos episodios de diarrea en un tiempo no mayor de ocho semanas. El caso adquirido en la comunidad se definió como el de aquellos pacientes que no presentaban antecedentes de hospitalización en el último mes antes de que presentaran alguna sintomatología.
Muestra de estudio
Durante el período del estudio, se encontraron 48 muestras de heces positivas para C. difficile. En el análisis se excluyeron 6 casos en cuyas historias clínicas institucionales no se informaba la presencia de la infección.
Con el sistema GeneXpert™, se determinó la presencia de C. difficile y del ribotipo 027. Los 42 pacientes restantes se clasificaron en dos grupos según la presencia o la ausencia del ribotipo NAP1/027, y se hicieron comparaciones entre ellos.
Recolección de la información
Se revisaron las historias clínicas de cada paciente y se recolectó la información de la presencia de comorbilidades (diabetes mellitus, enfermedad hematológica-oncológica, insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiopulmonar o trasplantes, entre otras). Asimismo, se analizaron los signos vitales al iniciarse los síntomas y se registraron los valores de los leucocitos, la creatinina y la proteína C reactiva en el momento del diagnóstico. Además, se analizaron la duración de la administración y el tipo de antibióticos utilizados antes del inicio de la diarrea, y se caracterizaron las deposiciones descritas por los pacientes.
La gravedad de la enfermedad se calificó con el puntaje ATLAS (Antimicrobial Testing Leadership And Surveillance) 15,16
Análisis estadístico
La información se analizó con el programa estadístico Stata 13.0™. La descripción de las características de los casos positivos o negativos para la cepa NAP1/027, se hizo con estadísticas de tendencia central (media, mediana) y de dispersión (desviación estándar y rango intercuartílico) en el caso de las variables continuas, y con distribuciones de frecuencias relativas y absolutas para las variables categóricas.
En la comparación de las variables categóricas entre los casos positivos y negativos para la cepa NAP1/0.27, se utilizó la prueba de ji al cuadrado, o prueba de Fisher, y para las cualitativas, la prueba t de Student o la U de Mann-Whitney, según los criterios de normalidad. El nivel de significación se fijó en 0,05.
Resultados
Durante el período de estudio, se encontraron 42 casos de infección por C. difficile en las historias clínicas del Centro. En 9 (21,4 %) de las muestras positivas para C. difficile, se identificó la cepa NAP1/027 mediante PCR.
En el cuadro 1, se presentan las características generales y clínicas de los pacientes. Al comparar los dos grupos con cepas de C. difficile, con presencia o ausencia del ribotipo NAP1/027, no se observaron diferencias en la edad; la mitad de los casos de C. difficile se presentó en adultos mayores de 53 años, así como en pacientes con leucemia o falla renal, y en aquellos bajo tratamiento por otras infecciones. Ocho (19,0 %) de los casos positivos para C. difficile provenían de la comunidad y, de estos, tres eran positivos para la cepa NAP1/027, es decir, casi la tercera parte.
Cuadro 1 Características generales de los pacientes
RIC: rango intercuartílico; DE: desviación estándar
La administración de antibióticos por más de siete días antes de la infección fue más frecuente entre los casos por cepas sin el serotipo NAP1/027 (p<0,05), con una mediana de 11 días (RIQ=8-16), en comparación con la mediana de 7 días (RIQ=6-11) en aquellos con C. difficile de serotipo NAP1/027. Los carbapenémicos fueron los antibióticos más utilizados antes del inicio de la diarrea, y se emplearon únicamente en los casos positivos para C. difficile, mas no para aquellos con la cepa NAP1/027. Los antiácidos (inhibidores de la bomba de protones) se utilizaron en siete de cada diez casos positivos para C. difficile, con una proporción similar entre los infectados con la cepa NAP1/027 y aquellos con otros serotipos (cuadro 1).
En la mitad de los pacientes, la diarrea persistió durante más de cinco días, sin diferencias en cuanto al tipo de cepa (p>0,05). Los pacientes con infección por la cepa de serotipo NAP1/027, se caracterizaron por presentar deposiciones fétidas (77,8 %) y sanguinolentas (44,4 %), en comparación con aquellos con otros serotipos, en los cuales dichas proporciones fueron de 30,3 y 15,1 %, respectivamente
La gravedad de la infección fue similar entre los casos con la cepa NAP1/027 y aquellos con C. difficile de otros serotipos. La tercera parte de las infecciones por C. difficile se consideraron graves según el puntaje ATLAS 15,16. En un caso negativo para la cepa NAP1/027, fue necesario hacer una hemicolectomía para controlar la infección. Siete (16,7 %) de los pacientes fallecieron durante la estancia hospitalaria. Tres (7,1 %) de las muertes se atribuyeron a la infección por C. difficile, pero ninguna cepa era del serotipo NAP1/027 en estos casos (cuadro 2).
Cuadro 2 Características de la deposición y gravedad de la enfermedad
RIC: rango intercuartílico; UCI: unidad de cuidados intensivos
Catorce (33,3 %) de los 42 pacientes con infección por C. difficile requirieron hospitalización en la unidad de cuidados intensivos, sin diferencias según el tipo de cepa. En dos de infectados con la cepa de serotipo NAP1/027, el tratamiento se cambió posteriormente a vancomicina. Por otra parte, solo un caso negativo para esta cepa requirió este medicamento. La infección fue recurrente en dos (4,8 %) de los 42 pacientes positivos para C. difficile, uno de ellos con el serotipo NAP1/027 y que había recibido ampicilina sulbactam como profiláctico antes de una colecistectomía; el otro fue negativo para la cepa NAP1/027 y recibió tratamiento con vancomicina por infección en una prótesis de rodilla (cuadro 2).
Discusión
Clostridum difficile es el principal agente patógeno responsable de infecciones hospitalarias en los Estados Unidos 1. La morbimortalidad asociada con este germen se ha incrementado en los últimos años, probablemente por la aparición de una cepa extremadamente virulenta 7. Sin embargo, algunos autores han planteado que la mortalidad asociada con C. difficile depende del estado clínico y de la inmunosupresión del paciente 4,5. En este estudio, la mortalidad asociada con C. difficile fue del 7,1 %, comparable con las registradas en otras series de casos con tasas entre el 6 y el 10 % 6,8.
Los antibióticos carbapenémicos se emplearon únicamente en los casos negativos para la cepa hipervirulenta, hallazgo que debe constatarse en estudios con un número mayor de pacientes y en diferentes centros para establecer su causalidad. En el presente estudio, debe tenerse en cuenta que la mayoría de los pacientes que recibieron carbapenémicos estaban hospitalizados y que, en el hospital de estudio, entre las cepas circulantes no predominan las virulentas.
El puntaje del ATLAS es una herramienta clínica validada para diferenciar entre los casos graves, y los leves o moderados 15,16. En ella, se utilizan variables clínicas y solo un indicador de laboratorio, la albúmina, para diferenciarlos según la presentación clínica inicial. Es importante establecer la gravedad del paciente en el momento del diagnóstico, para administrar un tratamiento antimicrobiano adecuado que, en los casos graves, se recomienda sea con vancomicina oral o con fidaxomicina 14. Solo 16 (38 %) de los 42 pacientes se calificaron como graves en el momento del diagnóstico y no hubo diferencias entre los dos grupos (con ausencia o presencia del serotipo NAP1/027), según la gravedad inicial, la permanencia en la unidad de cuidados intensivos o los días de hospitalización, lo que coincide con otros estudios en los que no se ha observado una mayor virulencia en los infectados por la cepa NAP1/027 4.
Por otra parte, el porcentaje de pacientes con infecciones originadas en la comunidad fue de 19 %, hallazgo que concuerda con lo reportado previamente en la ciudad 10. Esto plantea la necesidad de una política de uso regulado de los medicamentos antimicrobianos en el ámbito ambulatorio y de restricción de la venta de antibióticos sin fórmula médica.
La mayoría de los pacientes recibió tratamiento con metronidazol, y las tasas de mortalidad y recurrencia no se asociaron con el antibiótico empleado. Sin embargo, el uso de metronidazol se ha asociado con recurrencias, especialmente en aquellos casos cuya presentación clínica inicial fue grave 17, diferencias que pueden atribuirse al tamaño de la muestra, por lo que se requiere un estudio con mayor número de casos, preferentemente multicéntrico, para corroborar estos hallazgos.
La tasa de recurrencias fue del 4,8 %, inferior a lo reportado previamente en otros estudios 4 y aunque dicha tasa fue baja, se asoció con el uso continuado de antibióticos para controlar otras infecciones, lo que aumenta el daño colateral sobre la microbiota y favorece la reaparición de C. difficile. Solo un paciente requirió hemicolectomía para controlar su infección; en este sentido, debe considerarse el uso de otras opciones terapéuticas para este tipo de situaciones de difícil tratamiento y control, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales, la fidaxomicina 18 o la tigeciclina intravenosa 19.
Dado que este estudio se hizo en un solo hospital, no es posible extrapolar los datos a nivel nacional, aunque sus resultados ponen de manifiesto la necesidad de hacer un estudio nacional multicéntrico para evaluar el impacto de la cepa NAP1/027. Los pocos casos positivos para la cepa NAP1/027 constituyen un punto de partida para determinar posibles factores relacionados con la aparición de esta nueva cepa.
Es importante conocer la realidad epidemiológica de C. difficile en el país, con el fin de adoptar medidas que limiten su diseminación en los hospitales, y favorezcan el diagnóstico y el tratamiento temprano y efectivo.
