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Las infecciones por bacterias Gram negativas resistentes a múltiples antibióticos, y su elevada frecuencia tanto en hospitales como en la comunidad, se ha convertido en un problema de salud pública en el mundo debido a su asociación con hospitalizaciones más prolongadas, mayores tasas de fracasos terapéuticos, aumento de la mortalidad y mayores costos de la atención hospitalaria 1-3.
Estas bacterias tienen diferentes mecanismos de resistencia a los antibióticos betalactámicos, y la producción de betalactamasas es el principal contra la familia de antibióticos más utilizada para combatir las infecciones bacterianas en el mundo 4.
Entre las betalactamasas de mayor impacto clínico, están las de espectro extendido (BLEE), las cuales se han identificado principalmente en Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae, y son codificadas por genes cromosómicos o plasmídicos 5,6. Las BLEE se definen como betalactamasas capaces de hidrolizar penicilinas, cefalosporinas de primera y segunda generación, una o más oximino-cefalosporinas (en particular, cefotaxima, ceftriaxona y ceftazidima) y monobactámicos (aztreonam); una de sus características es ser sensibles a los inhibidores de las betalactamasas, como el ácido clavulánico, el sulbactam, el tazobactam y el avibactam 7,8.
Otras enzimas de importancia clínica son las betalactamasas de tipo AmpC, presentes en algunas enterobacterias y en bacterias Gram negativas no fermentadoras. Estas pueden ser codificadas por genes cromosómicos y presentarse de forma constitutiva o inducible, o ser adquiridas a través de plásmidos. Las enzimas AmpC son capaces de hidrolizar cefalosporinas de tercera generación y cefamicinas, y se diferencian de las BLEE en que no son sensibles a los inhibidores de las betalactamasas 9.
Por último, las betalactamasas de tipo carbapenemasas se han identificado principalmente en Enterobacteriaceae, en Acinetobacter baumannii y en Pseudomonas aeruginosa; su codificación puede ser cromosómica o generarse en genes asociados con varios elementos móviles, como los transposones, los integrones y una variedad de plásmidos, lo que permite su rápida diseminación entre las especies y dentro de ellas. Las carbapenemasas tienen un mayor espectro hidrolítico frente a casi todos los antibióticos betalactámicos, incluidos los carbapenémicos 10.
Los reportes sobre la difusión de las betalactamasas se comenzaron a conocer en Latinoamérica a partir de 1990, específicamente sobre las BLEE en enterobacterias, y algunas de las enzimas tuvieron su origen en este continente. Por otro lado, la aparición y la diseminación de las carbapenemasas en las enterobacterias, en Pseudomonas spp. y en Acinetobacter spp., dejan pocas opciones terapéuticas debido a la multirresistencia que confieren. El aumento de la frecuencia de los reportes de carbapenemasas en la región, sugiere que se han propagado con éxito y que, incluso, se han hecho endémicas en algunos países 11-13.
En Colombia, los reportes de resistencia se iniciaron a finales de los años noventa, cuando en diversos estudios se demostró un aumento de la frecuencia y la expresión de diferentes tipos de BLEE en K. pneumoniae y E. coli14. Posteriormente, se identificaron diferentes clases de carbapenemasas en enterobacterias y bacterias Gram negativas no fermentadoras que, con el tiempo, se diseminaron 15,16.
El panorama de la resistencia de las bacterias Gram negativas en Colombia es complejo. Gracias a los múltiples estudios de caracterización microbiológica y molecular ll vevados a cabo por diferentes grupos de vigilancia e investigación del país, se ha logrado conocer la prevalencia, las variantes, la distribución y las implicaciones clínicas de las betalactamasas en los hospitales de diferentes ciudades del país.
El propósito de esta revisión de tema fue recopilar la información disponible en la literatura sobre las diferentes clases y tipos de betalactamasas identificadas en bacterias Gram negativas, su incremento en el tiempo, su diseminación y su actual distribución geográfica en Colombia. Para ello, se hizo una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed, SciELO y Google Scholar, y se seleccionaron artículos en español e inglés publicados entre 2001 y 2016.
Clasificación de las betalactamasas
La resistencia a los antibióticos de las bacterias Gram negativas se produce mediante diversos mecanismos, entre los que se pueden mencionar la alteración del sitio blanco de ciertos antibióticos 17, el incremento de la expresión de los sistemas de eflujo 18, la alteración de la permeabilidad de la membrana externa por pérdida de porinas 19 y la producción de enzimas que inactivan los antibióticos, de las cuales las betalactamasas son las más prevalentes 7.
Estas enzimas escinden el enlace amida en el anillo beta-lactámico y se consideran el principal mecanismo de resistencia a la familia de antibióticos betalactámicos 20. Su clasificación se ha basado, tradicionalmente, en su estructura primaria o en sus características funcionales. Por un lado, Ambler las agrupa en cuatro clases moleculares (A a D) con base en la secuencia de aminoácidos 21 y, por el otro, Busch las clasifica en grupos funcionales con base en la inhibición de clases específicas de betalactámicos y en las propiedades de inactivación de los inhibidores de betalactamasas 22.
Entre los grupos funcionales, se encuentra el grupo 1, en el que se ubican las cefalosporinasas de clase molecular C 21,22, las cuales son activas contra las cefalosporinas de tercera generación y cefamicinas, como el cefoxitin. Asimismo, usualmente son resistentes a la acción inhibidora del ácido clavulánico y del sulbactam, y poseen una gran afinidad frente al aztreonam 23,24.
El grupo 2, o de clases moleculares A y D 21,22, incluye las serin-betalactamasas y múltiples subgrupos, de los cuales los de mayor importancia clínica son dos subgrupos de la clase A: las betalactamasas de espectro extendido, que hidrolizan cefalosporinas de amplio espectro y antibióticos monobactámicos, y son inhibidas por el ácido clavulánico, y las serin-carbapenemasas, con capacidad de hidrolizar toda clase de betalactámicos 25. Las de clase D poseen propiedades de hidrólisis frente a los carbapenémicos 26.
Por último, las betalactamasas que requieren de iones divalentes de cinc, se clasifican en el grupo 3 como metalo-betalactamasas de clase molecular B 21,22 y se diferenciaron inicialmente por su habilidad para hidrolizar carbapenémicos, en contraste con su poca afinidad o capacidad hidrolítica frente a los monobactámicos; además, no son inhibidas por el ácido clavulánico o el tazobactam, pero sí por quelantes de iones de metal como el ácido etilen-diamino-tetraacético o EDTA 27.
Betalactamasas de espectro extendido en Colombia
Desde el momento en que se detectaron los primeros casos de infecciones por enterobacterias productoras de BLEE en los hospitales latinoamericanos, se ha observado un aumento constante de la prevalencia y del número de estas enzimas, hasta el punto de considerarse endémica la producción de BLEE en Klebsiella spp. en Latinoamérica, con altas tasas de infecciones asociadas a la atención en salud en comparación con las de otras regiones del mundo 11.
La expansión de las BLEE se ha dado rápidamente, en especial las del tipo CTX-M, favorecida por la transferencia horizontal de plásmidos y clones exitosos 11. En Colombia, el panorama no difiere del mundial y en diversos estudios se ha evidenciado la tendencia al aumento de la expresión de CTX-M y su circulación estable, con la expresión simultánea de enzimas de tipo SHV y TEM 14.
Enzimas TEM y SHV
Las betalactamasas de espectro extendido de tipo temoniera (TEM) y la variable de sulfhidrilo (SHV), se derivaron de la sustitución de aminoácidos del grupo de penicilinasas 2b. Las BLEE de tipo TEM se derivaron de los grupos TEM-1 y TEM-2 28, y las de tipo SHV se derivaron del SHV-1 29. Son capaces de hidrolizar antibióticos betalactámicos de espectro extendido y son fuertemente inhibidas por el ácido clavulánico y el tazobactam. Estas enzimas se han encontrado más frecuentemente en K. pneumoniae y E. coli, y son codificadas en diferentes plásmidos asociados con otros genes de resistencia a los antibióticos 30. Actualmente, se han descrito 189 variantes alélicas de tipo SHV y más de 200 de tipo TEM 31.
El primer reporte de la enzima SHV en Suramérica se presentó en aislamientos de K. pneumoniae de Argentina y Chile en 1988 y 1989, donde se identificaron las variantes de tipo SHV-2 y SHV-5 32, en tanto que el primer reporte de la TEM se presentó en el 2003 en Argentina, donde se detectaron los tipos TEM-10 y TEM-12 en K. pneumoniae33.
En Colombia, la caracterización de esta familia de enzimas se hizo a partir de aislamientos de K. pneumoniae en 2001 y 2002. La betalactamasa SHV-5 fue la más frecuente, con una posible diseminación por transferencia horizontal de plásmidos de conjugación 34.
En 2004, en el estudio de caracterización epidemiológica y molecular llevado a cabo por Villegas, et al., en ocho hospitales de tercer nivel de diferentes ciudades de Colombia, se encontró una alta prevalencia de diversas BLEE en diferentes cepas de E. coli y K. pneumoniae, con tasas similares a las reportadas en otros países latinoamericanos. Además, se detectó un alto nivel de resistencia simultánea a otra clase de antibióticos, lo que sugiere la presencia de otros posibles mecanismos de resistencia 35.
En los estudios posteriores desarrollados en algunas ciudades, se reportaron diversas BLEE de tipo SHV en K. pneumoniae y E. coli, entre ellas, las SHV-5, SHV-2a y SHV-12, además de algunas enzimas no detectadas previamente en el país, como SHV-86 y SHV-27 (36- 41). Asimismo, este tipo de BLEE se reportó en enterobacterias como Enterobacter cloacae, originadas en hospitales y en la comunidad 39,42-44. Ciertos aislamientos presentaron diferentes perfiles de plásmidos, combinaciones de enzimas y resistencia a otros antibióticos no betalactámicos (cuadro 1) (figura 1).
Cuadro 1 Betalactamasas reportadas en Colombia, 2001-2016
* Resumen de trabajo presentado en congreso.
Aba: A. baumannii; Afa: A. faecalis; Aha: A. haemolyticus; Ano: A. nosocomialis; Api: A. pittii; Cfr: C freundii; Eco: E. coli; Eae: E. aerogenes; Ecl: E. cloacae; Kpn: K. pneumoniae; Kox: K. oxytoca; Mmo: M. morganni; Pae: P. aeruginosa; Pre: P. rettgeri; Sma: S. marcescens; Sfo: S. fonticola
Enzimas CTX-M
Las enzimas cefotaximasas (CTX-M) son un tipo de BLEE que no está relacionado con el grupo de las TEM o las SHV. Hidrolizan la cefotaxima y la ceftriaxona con mayor eficacia que a la ceftazidima, y también, hidrolizan la cefepima con gran eficiencia. Se inhiben mejor con el tazobactam que con el ácido clavulánico 45. Estas enzimas de tipo CTX-M han venido reemplazando las variantes TEM y SHV hasta constituirse en el tipo de BLEE más común y de carácter endémico en una amplia área geográfica, que incluye Latinoamérica, Norteamérica, Asia y Europa 46, y se encuentran tanto en el ámbito hospitalario como en la comunidad 47,48.
Hasta la fecha, se han identificado 172 variantes diferentes de las CTX-M 31, divididas en cinco grupos con base en la secuencia de aminoácidos que poseen: CTX-M-1, CTX-M-2, CTX-M-8, CTX-M-9 y CTX-M-25 49.
Esta familia de enzimas se detectó inicialmente en 1989 en Alemania oriental, en un aislamiento clínico de E. coli50, aunque fue en Suramérica donde comenzaron a identificarse con gran frecuencia, y es posible que hayan estado en constante circulación desde 1989, como lo sugieren Radice, et al. 51.
El primer informe de cefotaximasas del grupo CTX-M-1 en Colombia, se dio a conocer en el VI Congreso de Enfermedades Infecciosas (Cartagena, 2003). Posteriormente, se reportó la presencia del gen bla-CTX-M12 en uno de siete aislamientos clínicos de K. pneumoniae recolectados en 2002 52. En los estudios posteriores en diferentes ciudades del país, se registró una alta prevalencia de la enzima CTX-M-12 en cepas de K. pneumoniae causantes de infecciones hospitalarias y se encontró, además, en otro tipo de enterobacterias como E. coli y K. oxytoca36-38,53,54 (Mantilla JR, Valenzuela EM, González EB, Méndez EM, Leal AL, Sierra P, et al. Alta prevalencia de cefotaximasas del grupo CTX-M-1 en Enterobacteriaceae, asociadas a infección intrahospitalaria en Bogotá. Resumen, IV Encuentro Nacional de Investigación en Enfermedades Infecciosas. Infectio. 2004;8:143). Celis, et al., sugirieron que la presencia de este gen, el bla- CTX-M12, en plásmidos de conjugación de alto peso molecular, fue la causa de su amplia diseminación entre enterobacterias causantes de infecciones hospitalarias en diferentes regiones del país 55.
Otras cefotaximasas reportadas en E. cloacae y K. pneumoniae fueron la CTX-M-12a y la CTX-M-15, así como una nueva variante la CTX-M-60, específicamente en K. pneumoniae56, detectadas tanto en aislamientos hospitalarios como de la comunidad. Asimismo, se identificaron la CTX-M del grupo 8 41 y la CTX-M del grupo 9 44, con lo cual se demostró la diversidad y la evolución de este tipo de BLEE en el país.
En 2010, se hizo la primera caracterización molecular de cepas de E. coli productoras de CTX-M-15 pertenecientes a los clones ST131 y ST405, asociados con infecciones adquiridas en la comunidad 57. El potencial de propagación de estos clones se convirtió en un tema de gran preocupación, ya que existían pocos datos sobre los mecanismos de diseminación y control de bacterias resistentes en la comunidad, lo que incentivó el estudio de la prevalencia, el impacto clínico y los factores de riesgo de infección con este tipo de microorganismos (cuadro 1) (figura 1).
Betalactamasas de tipo AmpC en Colombia
Las betalactamasas de espectro extendido de tipo AmpC y de clase molecular C, son activas frente a las penicilinas pero aún más activas frente a las cefalosporinas: pueden hidrolizar oximino-cefalosporinas (ceftazidima, cefotaxima y ceftriaxona), cefamicinas (cefoxitin y cefotetan) y monobactámicos (aztreonam), a excepción de las cefalosporinas de cuarta generación (cefepima, cefpiroma) y los carbapenémicos. Además, son resistentes a la combinación de betalactámicos con inhibidores de betalactamasas, pero son inhibidas por el ácido borónico y la cloxacilina 25.
Comúnmente, son codificadas en el cromosoma de ciertas enterobacterias y bacterias Gram negativas no fermentadoras y, por lo general, se expresan de manera inducible por la exposición a ciertos betalactámicos. Asimismo, hay especies bacterianas con betalactamasas de tipo AmpC de codificación plasmídica, que pueden ser inducibles o no; sin embargo, E. coli presenta un gen ampC cromosómico que se expresa de manera constitutiva, además de los genes ampC transferidos mediante plásmidos desde otros microorganismos 9,25.
Las betalactamasas de tipo AmpC plasmídicas fueron descritas por primera vez en Suramérica, en Argentina, en la década de los 90, en un aislamiento de K. pneumoniae y fueron denominadas como FOX-1 58. Posteriormente, se informó sobre la betalactamasa AmpC de tipo CMY-2 en K. pneumoniae, Citrobacter koseri y Shigella flexneri59.
En Colombia, la primera detección fenotípica de betalactamasas de tipo AmpC se hizo en un estudio desarrollado en 2003 en E. cloacae y, de los aislamientos encontrados, 60,7 % presentaron betalactamasa AmpC 'desreprimida' y 32,1 % presentaron su forma inducible. En este estudio, se consideró la dificultad para interpretar la prueba fenotípica para estas enzimas y se sugirió la implementación de técnicas moleculares 43.
Entre 2005 y 2006, en hospitales de ciudades de la región Caribe, se reportó la detección molecular del gen blaAmpC en aislamientos de E. coli y K. pneumoniae productores de BLEE 38, así como la de enzimas AmpC de tipo CMY-2 en E. coli y K. pneumoniae provenientes de pacientes con infección urinaria adquirida en la comunidad 40,60. Uno de los estudios demostró que los aislamientos portadores de betalactamasa AmpC plasmídica de tipo CMY- 2 no presentaban relación clonal, por lo cual Leal, et al., sugirieron que su aparición era esporádica y probablemente asociada con brotes. Esta enzima se ha descrito en aislamientos de muestras de origen humano, y en otras de animales de granja o domésticos 60 (cuadro 1) (figura 1).
Betalactamasas de tipo carbapenemasas en Colombia
Las carbapenemasas representan la familia más versátil de betalactamasas, con capacidad de hidrolizar penicilinas, cefalosporinas y carbapenémicos. Los genes que las codifican están localizados en cromosomas y elementos genéticos como los plásmidos, lo que favorece su rápida propagación y la frecuente transferencia de múltiples genes de resistencia a los antibióticos 61. En la última década, se han convertido en una amenaza real para la salud pública a nivel mundial, ya que afectan la última línea terapéutica de betalactámicos disponibles para el tratamiento de infecciones graves por bacterias Gram negativas 62,63.
Las betalactamasas de tipo carbapenemasas se clasifican en dos grandes grupos según el mecanismo hidrolítico de su sitio activo. El primer grupo de estas betalactamasas lo integran las carbapenemasas que poseen serina y en él se encuentran las carbapenemasas de clase A (serin-carbapenemasas), que incluyen las enzimas IMP/NMC, SME, KPC y GES, y las carbapenemasas de clase D (oxacilinasas), que incluyen la enzima OXA. El segundo grupo es el de las carbapenemasas de clase B del grupo de las metalo-betalactamasas, el cual incluye las enzimas IMP, VIM, GIM, SIM y NDM, que necesitan átomos de cinc como cofactor para ejercer su actividad.
Carbapenemasas de clase A
Enzimas NMC-A
Las enzimas NMC-A (no metalo-carbapenemasas de clase A) se identificaron en Francia en 1990, en un aislamiento clínico de E. cloacae con resistencia a ampicilina, cefalotina e imipenem, pero con sensibilidad al cefoxitín y a las cefalosporinas de espectro extendido. El gen se codificó en el cromosoma de este microorganismo y difirió de las características fenotípicas de todas las carbapenemasas descritas previamente 64. Posteriormente, en 2003 y 2006, también se identificó en aislamientos de E. cloacae en Seattle, Washington y Nueva York 65,66, en el 2004 en Argentina 67, y en el 2012 en Finlandia 68.
El primer reporte en Colombia fue en el 2013, en un aislamiento de E. cloacae sensible a las cefalosporinas de espectro extendido, y resistente al cefoxitín y a todos los carbapenémicos 69, hallazgo relevante por ser un nuevo mecanismo de resistencia a los carbapenémicos; además, se encontró que la enzima estaba codificada a nivel cromosómico.
Enzimas KPC
Las enzimas KPC (Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasas) son de la clase molecular A y las más prevalentes a nivel mundial. Hidrolizan eficientemente las penicilinas, las cefalosporinas, los monobactámicos y los carbapenémicos; además, son inhibidas por el ácido borónico y, parcialmente, por los inhibidores de las betalactamasas, como el ácido clavulánico y el tazobactam 61. Actualmente, se reconocen 23 variantes 31.
La primera variante (KPC-1) fue inicialmente descrita en el 2001 en un aislamiento de K. pneumoniae en Carolina del Norte 70. Se diseminó rápidamente mediante plásmidos, y se reportó en otras enterobacterias y en bacterias Gram negativas no fermentadoras 71.
El primer reporte de enzimas KPC en Suramérica lo hicieron Villegas, et al., en el 2005 en Colombia. Estos autores detectaron la variante KPC-2 en dos aislamientos de K. pneumoniae de diferentes hospitales de Medellín 72. Posteriormente, en el 2007, apareció el primer reporte en el mundo de la KPC-2 en P. aeruginosa en esta misma ciudad 73. En el 2008, se caracterizó el transposón Tn4401 de estos aislamientos, y se sugirió que constituía un elemento genético involucrado en la movilización del gen blaKPC a plásmidos, con capacidad de desplazar el gen de su posición inicial a varias regiones del elemento móvil 74.
En los estudios posteriores, se pudo demostrar que los aislamientos de K. pneumoniae productores de la enzima KPC estaban asociados con un clon mayor de linaje genético ST258 y sus variantes cercanas, lo que sugirió que su propagación era internacional. Además, los genes blaKPC ubicados en el transposón Tn4401 estaban presentes en una variedad de plásmidos, lo que facilitó la rápida propagación de la enzima KPC-2 a K. pneumoniae y a otras especies bacterianas 75.
La diseminación de este gen fue reportada en otras especies de enterobacterias y en P. aeruginosa en diferentes ciudades del país; el elemento genético móvil, o transposón Tn4401b, se caracterizó en algunas enterobacterias 44, lo que planteaba que había surgido tiempo atrás 39,41,76-79.
Otra variante de la enzima KPC, identificada como la KPC-3 en K. pneumoniae, causó un primer brote en Colombia. Se estableció que el paciente índice provenía de Israel, lo que evidenció la propagación intercontinental de K. pneumoniae productora de KPC-3 80. Después de este reporte, se demostró que los aislamientos relacionados con el caso índice pertenecían al clon ST512, el cual se integra al complejo clonal 258, lo cual es congruente con estudios previos. Otros hallazgos demostraron la diseminación de la enzima KPC-3 perteneciente al clon ST258 39,81,82 y su circulación por fuera del ambiente hospitalario en pacientes de diferentes ciudades del país 60. Por ello, Colombia es hoy considerada como una región endémica para las enzimas KPC, con una frecuencia que alcanza el 70,3 % en especies de enterobacterias, según lo ha reportado el grupo de vigilancia del Instituto Nacional de Salud 83.
Recientemente, se publicó un informe sobre la diseminación de la resistencia a los carbapenémicos debida a clones heterogéneos de K. pneumoniae no pertenecientes al grupo clonal 258 (GC258) en Medellín, y se sugirió que la transferencia horizontal del gen que codifica para las enzimas KPC ha contribuido a la diseminación de la resistencia a carbapenémicos en este lugar 84 (cuadro 1) (figura 2).
Enzimas GES
Los genes que codifican la familia de las betalactamasas de espectro extendido de Guyana (GES), se han detectado principalmente en integrones de clase 1, localizados en plásmidos y reportados en P. aeruginosa, A. baumannii y Enterobacteriaceae. La primera enzima GES se detectó en 1998 en un aislamiento de K. pneumoniae (GES-1) en un hospital de Francia y, originalmente, se identificó como integrante de la familia de las BLEE por su espectro de hidrólisis contra penicilinas y cefalosporinas de espectro extendido. Sin embargo, la sustitución de aminoácidos específicos del sitio activo de algunas de las variantes de esta enzima, extendió el espectro de su actividad a los carbapenémicos 61.
Actualmente, se reconocen más de 27 variantes de enzimas GES 31. Estas se han reportado en países latinoamericanos como Brasil (GES-5, GES- 16), México (GES-5) y Argentina (GES-2), en P. aeruginosa, K. pneumoniae, E. coli y Serratia marcescens13. En Colombia, el Instituto Nacional de Salud reportó por primera vez las enzimas GES en aislamientos de Citrobacter spp., Enterobacter spp., y Pseudomonas spp., así como la producción simultánea de KPC más GES y de VIM más GES 83 (cuadro 1) (figura 2).
Carbapenemasas de clase B
Enzimas IMP
La enzima IMP (betalactamasa de clase B que hidroliza imipenem) fue la primera carbapenemasa detectada de la familia de las metalo-betalactamasas en Japón, en un aislamiento clínico de P. aeruginosa; fue identificada en un plásmido de conjugación con un perfil de resistencia a imipenem y a cefalosporinas de espectro extendido 85. Más tarde, en ese mismo país, se identificó en un integrón de S. marcescens aislado de un paciente con infección urinaria 86. Las enzimas IMP se han reportado en otros países 61 y ya se han detectado más de 50 variantes 31.
En Latinoamérica, la primera descripción de una enzima IMP (IMP-1) se hizo en un aislamiento de K. pnemoniae multirresistente, tomado de una muestra de sangre de un paciente de 75 años de edad con neumonía asociada a la atención en salud 87. En Colombia, existe un solo reporte de enzimas IMP en un aislamiento de Providencia rettgeri en Bogotá 83 (cuadro 1) (figura 2).
Enzimas VIM
Entre las carbapenemasas de clase molecular B, se han identificado las enzimas VIM (metalo-betalactamasas codificadas por el integrón verona), las cuales constituyen uno de los más grandes subgrupos de las metalo-betalactamasas de subclase molecular B1 (MLB B1) 61, de la cual se han descrito 46 variantes 31.
La enzima VIM-1 se detectó por primera vez a finales de los años 90 en el norte de Italia, en un aislamiento clínico de P. aeruginosa resistente a los carbapenémicos y asociada con un casete genético insertado en un integrón de clase 1 situado en el cromosoma bacteriano 88. La enzima VIM-2, que comparte el 90 % de identidad con la VIM-1 por los aminoácidos que las componen, es la metalo-betalactamasa más extendida en P. aeruginosa y ha sido la fuente de múltiples brotes 89. En Latinoamérica, se ha reportado la enzima VIM-2 en Colombia, Chile, Venezuela, Brasil y Argentina, en aislamientos de P. aeruginosa13.
La primera evidencia de este tipo de enzimas en Colombia se dio a conocer en un estudio realizado entre 1997 y 2003 en Cali, en un brote causado por P. aeruginosa productora de la VIM-8 90. Posteriormente, en el 2006, se detectó la variante VIM-2 en P. aeruginosa en varias ciudades de Colombia, donde se identificó el gen blaVIM-2 en algunos clones sobre el mismo integrón y casete genético, así como la presencia de enzimas modificadoras de aminoglucósidos 16.
Una nueva variante es la enzima VIM-24, identificada en un aislamiento de K. pneumoniae en el 2011, documentado como el primer caso de una infección por enterobacterias con metalo-betalactamasas en el país. El gen fue localizado en un integrón de clase 1 y transportado en un plásmido grande, lo que originó la necesidad de estudios posteriores para aclarar su impacto epidemiológico y clínico 91. En un estudio posterior, en el 2013, se detectó la presencia simultánea de la VIM-24 y la KPC-2 en un aislamiento de K. pneumoniae, y su codificación en dos plásmidos diferentes, lo que significó nuevas limitaciones en las opciones terapéuticas 15.
También en Colombia, se describió la presencia de las enzimas VIM-2 y KPC-2 en un mismo aislamiento de P. aeruginosa, el cual pertenecía al clon ST111, considerado como un clon exitoso responsable de epidemias en todo el mundo 92. La diseminación de este clon de alto riesgo, se reportó en un estudio del 2014, en el que se incluyeron aislamientos de 16 hospitales de tercer nivel en siete ciudades de Colombia, donde casi todos los aislamientos que portaban el gen blaVIM-2 pertenecían al clon ST111 de P. aeruginosa y solo un tipo de secuencia ST235 se asoció con la enzima KPC-2 93.
Recientemente, en un estudio de aislamientos de P. aeruginosa resistente a carbapenémicos en cinco hospitales de tercer nivel de Medellín, se evidenció que la frecuencia de los aislamientos productores de la enzima VIM-2 era similar a la de los aislamientos productores de la KPC-2, lo que sugería una rápida difusión de P. aeruginosa productora de estas carbapenemasas. Además, se presentó una estrecha relación genética en los aislamientos dentro de cada hospital, lo que sugería su transmisión intrahospitalaria 94 (cuadro 1) (figura 2 ).
Enzimas NDM
Las enzimas NDM (metalo-betalactamasas de tipo Nueva Delhi) confieren una alta resistencia a la mayoría de los antibióticos y tienen un gran efecto negativo en los tratamientos. Esta familia de enzimas NDM pertenece a la clase molecular B y comprende 16 variantes 31. Se reportó por primera vez en el 2008 en Nueva Delhi, en un aislamiento de K. pneumoniae y E. coli recuperado de un paciente sueco. Las enzimas NDM son resistentes a los carbapenémicos y a todos los antibióticos probados, a excepción de la colistina 95. Su diseminación se ha detectado principalmente en enterobacterias y, en menor proporción, en Acinetobacter spp. y P. aeruginosa96.
Las enzimas NDM se han reportado en diferentes países de Asia, Europa, África y Norteamérica 97. El primer reporte en Latinoamérica fue en el 2008 en Guatemala, en dos aislamientos de K. pneumoniae98. En Colombia, la enzima NDM-1 se detectó por primera vez en seis aislamientos de K. pneumoniae recuperados de un brote que afectó pacientes en una unidad neonatal de Bogotá en el 2011, los cuales pertenecían al clon ST1043 99.
En los estudios posteriores en diferentes ciudades de Colombia, se demostró la circulación de esta enzima en diferentes bacterias Gram negativas causantes de infecciones asociadas a la atención en salud 100-102, lo cual evidencia un grave problema para el país, por su capacidad de diseminación, incluso en la comunidad, y las pocas opciones terapéuticas para tratar a los pacientes infectados (cuadro 1) (figura 2).
Carbapenemasas de clase D
Enzimas OXA
Las metalo-betalactamasas de clase D se denominaron enzimas de tipo oxacilinasas (OXA), por su capacidad de hidrolizar la oxacilina y la cloxacilina. Sus genes están integrados en el cromosoma, los plásmidos o los integrones. Además, poseen una gran variabilidad en la secuencia de aminoácidos y se han identificado 498 variantes 31, las cuales se caracterizan porque son poco inhibidas por los inhibidores de las betalactamasas y EDTA 61.
En los años 80, se detectaron aislamientos de A. baumannii resistentes a los carbapenémicos debido a la presencia de betalactamasas codificadas en plásmidos y categorizadas como enzimas OXA 103. La primera metalo-betalactamasa de tipo OXA se describió en 1993, de un aislamiento de A. baumannii con resistencia a múltiples medicamentos, proveniente de un hospital escocés; posteriormente, se denominó OXA-23 y constituyó un nuevo subgrupo de la familia OXA 104,105. Otro subgrupo es el de la OXA- 51, identificado por primera vez en A. baumannii en Argentina en el 2005, el cual correspondía a enzimas codificadas en el cromosoma y, por lo tanto, presentes de forma natural en este microorganismo 106. Además de estos subgrupos, se han reconocido otros, como los OXA-24/40, OXA-58, OXA-48, OXA-143 y OXA-235, en Latinoamérica y el Caribe 13.
Entre el 2004 y el 2005, en un grupo de aislamientos de A. baumannii resistentes a imipenem en una unidad de quemados de Colombia, se detectó el gen blaOXA-23, el cual se identificó como un grupo endémico y se estudió durante los diez meses del estudio 107. En el 2007, Villegas, et al., describieron por primera vez la diseminación de la enzima OXA-23 en Suramérica en 66 aislamientos de A. baumannii con multirresistencia, todos productores de carbapenemasas de tipo OXA-51 y, 65 de ellos, productores también del tipo OXA-23. La propagación clonal ocurrió entre hospitales de la misma ciudad y entre hospitales de diferentes ciudades 108. Además, se confirmó la presencia de la secuencia de inserción ISAba1 corriente arriba del blaOXA-23 y el blaOXA-51, lo que puede afectar la expresión de estos genes 108,109.
En ese mismo año, se demostró la incidencia de A. baumannii productora de la metalo-betalactamasa OXA-23, al detectarse un clon en varios servicios hospitalarios, lo que evidenció su dispersión y la causa de un brote que duró 10 meses, así como la presencia de otros tipos de carbapenemasas OXA-64 u OXA-69 (subgrupo OXA-51), lo que permitió sugerir que la resistencia de los aislamientos a los carbapenémicos no se ha dado por la expresión conjunta de ambos genes, sino por la sobreexpresión de la carbapenemasa OXA-23 asociada con la presencia de la secuencia de inserción ISAba1110.
En estudios posteriores, se demostró la presencia de aislamientos de A. baumannii productores de OXA-23 en otras ciudades de Colombia 111,112, y se reportó por primera vez la carbapenemasa OXA-143 91. Asimismo, en aislamientos de A. nosocomialis productores de la carbapenemasa OXA-23 y se reportó por primera vez en aislamientos de A. pitti y A. baumannii, la presencia de la OXA-58 y la OXA-72 del subgrupo OXA-24/40 113-115.
La carbapenemasa OXA-48, que hidroliza de forma eficiente penicilinas y, debilmente, carbapenémicos, con muy poca actividad contra las cefalosporinas de espectro extendido, se ha reportado principalmente en enterobacterias y se ha detectado cada vez más en muchos países del mundo 116. El primer caso de esta carbapenemasa en Colombia, se registró en el 2016 en un aislamiento de K. oxytoca en un hospital de tercer nivel, en un paciente que había sido hospitalizado previamente en dos instituciones diferentes de Medellín y no había viajado a otros países en el año anterior 117. Sin embargo, hasta el momento no se han reportado otros casos de enterobacterias resistentes a los carbapenémicos que produzcan carbapenemasas de tipo OXA-48 en el país (cuadro 1) (figura 2).
En la figura 3, se resume la evolución de las betalactamasas mencionadas a lo largo del manuscrito según su año de aparición en Colombia.
Conclusión
Los estudios de caracterización fenotípica y molecular de la resistencia en enterobacterias, Pseudomonas spp. y Acinetobacter spp. llevados a cabo en varias ciudades de Colombia, han permitido conocer el panorama de la resistencia, la aparición, la circulación y la diseminación de diferentes tipos de betalactamasas, como las BLEE, las AmpC y las carbapenemasas, tanto en hospitales como en la comunidad.
Desde los primeros reportes hasta hoy, se han detectado diferentes variantes de estas enzimas y se ha registrado el aumento de su frecuencia, su rápida propagación y la aparición de clones exitosos. Hay una gran preocupación por la diseminación de carbapenemasas mediante elementos móviles, tanto en enterobacterias como en bacterias Gram negativas no fermentadoras, porque esta limita cada vez más las alternativas terapéuticas y convierte a Colombia en un país endémico para estas enzimas.
De ahí, la necesidad de implementar programas para el uso prudente de los antibióticos en los hospitales del país, de hacer seguimiento ampliado en las ciudades para vigilar su presencia en los hospitales, y de fortalecer las estrategias de prevención y control de infecciones. La detección temprana de estos mecanismos de resistencia, posibilita orientar la elección del mejor tratamiento, contener la diseminación de microorganismos resistentes, y disminuir el costo de la atención, la hospitalización y los fracasos terapéuticos.
