Materiales y métodos

Resultados

Se incluyeron 54 pacientes con una edad media en el momento de la primera consulta de 12,4 ± 3,4 años; la mayoría (77 %) estaba en el rango de 10 a 18 años y solo el 5,5 % tenía menos de cinco años (figura 1). El 51,9 % (n=28) se había diagnosticado en otra institución. Las características demográficas se amplían en el cuadro 1.

En el momento del diagnóstico, la edad media era de 11,9 ± 3,3 años. La mayoría de los pacientes se encontraba entre los 10 y los 18 años (32 mujeres y 12 hombres), seguidos del grupo entre los 5 y los 10 años (5 mujeres y 2 hombres). En el 68,5 % de los pacientes, se había registrado el tiempo trascurrido desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico, con una mediana de tres meses (RIC=2-6 meses) y, en el 62 % (22 pacientes), fue de cinco meses o menos.

El 85,2 % de los pacientes no tenía antecedentes relevantes, seis pacientes (11,1 %) tenían trisomía 21 y, dos, vitíligo (3,7 %). Asimismo, el 57,4 % no tenía antecedentes familiares de enfermedad tiroidea y otros hallazgos se presentan en el cuadro 1.

Figura 1 Flujograma de selección de pacientes 

En cuanto a las variables antropométricas, la media de la talla estaba en 0,06 ± 1 DE; un paciente estaba por debajo de -2,0 DE (baja talla) y cuatro estaban por encima de +2,0 DE (talla alta). La media del índice de masa corporal (IMC) para la edad fue de -0,19 DE (±1,2 DE, mínimo: -3,6, máximo: 2,24).

La manifestación clínica más frecuente fue el bocio, presente en el 83,3 % de los casos, seguida de taquicardia (72,2 %), pérdida de peso (55,6 %), insomnio (42,6 %), labilidad emocional (42,6 %) y proptosis (37 %). La frecuencia de los diferentes signos y síntomas se puede ver en detalle en la figura 2.

La valoración de los primeros exámenes de laboratorio registrados en la consulta de endocrinología, mostró TSH suprimida, con una mediana de 0,005 uU/ml (RIC=0,001-0,01); el 92,5 % tenía niveles de TSH <0,1 uU/ml. Los valores de T4L estaban elevados, con una mediana de 3 ng/dl (RIC=2,29-5,16 ng/ dl), así como los niveles de T3 total, con una mediana de 345 ng/dl (RIC=199- 520 ng/dl). El 64,8 % tenía reporte de anti-TPO y, el 46,2 %, de anti-Tg, con resultados positivos en el 80 % y el 52 % de los casos, respectivamente. Con respecto a la valoración de los TRAbs, se encontraron resultados en el 26 % de los pacientes y, de estos, el 78,5 % era positivo. En el cuadro 2 se describen las medianas y los RIC de los diferentes resultados de laboratorios.

En el 90,7 % de los pacientes se tenían resultados de ecografía, los que revelaron bocio difuso en el 77,6 % y nódulo único en solo el 4 %. En el cuadro 3 se presentan los hallazgos de imágenes para el total de la muestra y se comparan los resultados entre las dos causas más frecuentes.

Figura 2 Frecuencia de manifestaciones clínicas de la población con hipotiroidismo (n=54) 

Se practicó gammagrafía tiroidea en el 48,1 % de los pacientes: 76,9 % con hipercaptación y 19,2 % con hipocaptación. La mediana del porcentaje de captación fue de 12,4 % (RIC=4,6-24 %). En dos (3,7 %) pacientes se detectó un nódulo hipercaptante.

Con los datos disponibles, se logró establecer la causa del hipertiroidismo en el 81,5 % de los pacientes, así: enfermedad de Graves (76 %), hashitoxicosis (22 %) y nódulo hiperfuncionante (2 %).

Al analizar las opciones terapéuticas, el 92,6 % de los pacientes fue tratado con fármacos antitiroideos, todos con una mediana de dosis máxima recibida de metimazol de 0,5 mg/kg/día (rango: 0,2 a 2,4 mg/kg/día). Solo un paciente recibió propiltiouracilo en dosis de 5,4 mg/kg/día. El medicamento se distribuyó en dos dosis al día en el 64,8 % de los casos, una vez al día en el 24,1 % y tres dosis al día en el 1,9 %. El 81,5 % de los pacientes recibió tratamiento con betabloqueadores: propranolol en el 79,6 % y metoprolol en el 1,9 %. En un 11,2 % de los pacientes, se requirió otro medicamento adicional: colestiramina en un 9,3 % y colesteriramina más lugol en el 1,9 %.

En el 74 % (n=40) de los pacientes se pudo analizar la presencia de reacciones adversas a los medicamentos antitiroideos en el seguimiento clínico y en los exámenes de laboratorio. El 22,5 % de los pacientes con información disponible presentó reacciones adversas, entre ellas, leucopenia (11,1 %), elevación de transaminasas (7,4 %), agranulocitosis (5,6 %), ictericia, mialgias, artralgias y fiebre (1,8 % cada una). El 77,5 % de los pacientes no presentó ningún efecto adverso con el tratamiento. La media de tiempo para la aparición de las reacciones adversas a la medicación fue de 10 meses (rango: 2 a 35 meses) según los datos disponibles, de 6 de los 9 pacientes que presentaron dichas reacciones.

De los 9 pacientes que presentaron reacciones adversas, se redujo la dosis en 3 casos, se suspendió el medicamento en 5 casos, y se lo cambió con posterior ablación con yodo radiactivo en un caso.

La duración media del tratamiento para lograr la normalización de T4L fue de 7,5 meses (DE ± 7,4 meses, rango: 1 a 24 meses) y de 7,1 meses para el T3 total (DE ± 6,8 meses, rango: 1 a 24 meses) según los datos de 14 (25,9 %) de los 54 pacientes con esta información para la T4 y de 10 (18,5 %) pacientes para la T3.

En cuanto a la resolución del hipertiroidismo, en 21 (38,8 %) pacientes no se disponía de datos en este sentido debido a que no continuaron el seguimiento en la institución; de los 33 restantes, en 11 (20,3 %) hubo resolución del hipertiroidismo: espontánea en 5 (45,5 %) pacientes, posterior a la ablación con yodo en otros 5 (45,5 %) y después de la cirugía en uno (9 %).

La duración media del tratamiento antes de decidir el manejo definitivo fue de 22,5 meses (DE ± 18 meses, mínimo 3 meses y máximo 60 meses). Por un lado, el manejo con ablación con yodo radiactivo se indicó en 10 pacientes (18,5 %), en dos (20 %) por complicaciones con el medicamento antitiroideo y en 8 (80 %) porque el hipertiroidismo no remitió con el manejo farmacológico. De este grupo de pacientes tratados con yodoterapia, 3 (30 %) no regresaron a control en el hospital después de practicarla, por lo que no se pudo establecer si hubo o no resolución del hipertiroidismo; uno (10 %) no recibió el tratamiento en la institución y se desconoce su evolución posterior, y en otro (10 %) la condición no remitió tras la primera dosis por lo que se indicó una segunda. Solo un paciente (1,9 %) requirió manejo quirúrgico con hemitiroidectomía por nódulo autónomo. El otro caso de nódulo, un paciente con trisomía 21 y TRAbs positivos, se manejó como una enfermedad de Graves con nódulo.

Del total de pacientes, el 61 % (33 pacientes) recibía aún fármacos antitiroideos en la última consulta y, hasta ese momento, la mediana de duración del tratamiento era de 10 meses (RIC=4-27,5 meses, mínimo un mes, máximo 60 meses).

En cuanto a las complicaciones, seis pacientes presentaron crisis tirotóxicas: dos (3,7 %) de ellos en el momento del diagnóstico y cuatro (7,4 %) durante la evolución, incluido un caso de tormenta tiroidea. Además, se encontró oftalmopatía de Graves en 20 (37 %) de los 54 pacientes, todos en manejo convencional del hipertiroidismo y sin necesidad de glucocorticoides.

Discusión

Este estudio consistió en una descripción de las características clínicas, de los resultados de laboratorio y del tratamiento de los pacientes atendidos por hipertiroidismo en la consulta de endocrinología pediátrica de un hospital universitario en Medellín.

La media de la edad en el momento del diagnóstico fue de 11,9 años, el grupo etario más afectado fue el de 10 a 18 años (77 %) y hubo un predominio del sexo femenino (72,2 %), lo cual corresponde con lo reportado en diferentes estudios, que informan una frecuencia más alta en las niñas que en los niños, la cual es más pronunciada con el aumento de la edad ^8,9.

Entre las comorbilidades asociadas, se encontró vitíligo en 2 (3,7 %) pacientes y diagnóstico de trisomía 21 en el 11,1 %, a diferencia de la cohorte descrita por Simon, et al. ⁹, en la que el 1,9 % de los pacientes tenía diabetes mellitus de tipo 1 y una menor frecuencia (1 %) de trisomía 21 , o la de Rodanaki, et al., con 5,3 % en 113 pacientes ^9-12. Es probable que esta diferencia se deba a que los dos estudios citados son de tipo poblacional y el nuestro se hizo en un solo centro de referencia.

El antecedente familiar de enfermedad tiroidea se registró en el 40,7 % de los casos, lo que coincide con los hallazgos de Godoy, et al., (42 %) ⁸ y de Havgaard Kjaer, et al,. (41,1 %) ¹³. En nuestro estudio, el 11,1 % tenía antecedentes de enfermedad de Graves, similar a lo reportado por Zanolli, et al. ¹⁴, quienes encontraron el antecedente de enfermedad tiroidea autoinmunitaria en un 10,5 % de los familiares de primer y segundo grado. Estos datos resaltan la importancia de indagar sobre estos antecedentes en la evaluación de los pacientes con sospecha de enfermedad tiroidea autoinmunitaria.

Las manifestaciones clínicas más frecuentes en el momento del diagnóstico fueron bocio (83 %), taquicardia (72,2 %) y pérdida de peso (55,6 %), similares a las reportadas en otras series a nivel mundial, con frecuencias de bocio que oscilaban entre 71,4 y 90,5 % ^12,13,15-17, y de pérdida de peso entre el 61,7 y el 63,6 % ^13,15. Al comparar por causa etiológica, se encontró que el bocio fue más frecuente en los pacientes con enfermedad de Graves (85 %) que en aquellos con hashitoxicosis (70 %), con una diferencia estadísticamente significativa (p=0,001), similar a lo hallado por Kourime, et al. ¹⁷.

En diversos artículos se señala que la instauración de los síntomas en los niños puede ser insidiosa y que muchas veces hay un retraso en la sospecha diagnóstica debido a que los síntomas iniciales suelen ser inespecíficos ^5,10,18,19. En la población descrita, se encontró una mediana del tiempo entre el inicio de síntomas y el diagnóstico similar a la reportada por Williamson, et al. y por Godoy, et al., con una mediana de 3 meses ^8,15, aunque un poco distante de lo reportado por Sims, et al., con una duración media de 9,6±11,7 meses ¹⁹.

Se presentó compromiso oftalmológico con una frecuencia similar a lo reportado en otros estudios, en los que se ha documentado orbitopatía entre un 29 y 47 % de los pacientes pediátricos con enfermedad de Graves ^12,13,20. En el diseño de este estudio, no se incluyó el análisis a profundidad de los detalles de las manifestaciones de la orbitopatía porque no era fácil tener acceso a la historia de la valoración oftalmológica de estos pacientes, ya que en muchos de los casos eran remitidos a otras instituciones ^12,13,20.

En lo que respecta a las crisis tirotóxicas, no se incluyó un análisis de las causas que las desencadenan; aun así, se estableció que uno de los casos se presentó después de la terapia de ablación por yodo radiactivo y otro se desencadenó por un cuadro infeccioso en el contexto de una leucopenia como reacción adversa al metimazol. No hay datos disponibles sobre la incidencia de la tormenta tiroidea en pediatría, probablemente por ser poco frecuente, y los datos se limitan a reportes de casos o pequeñas series de casos ²¹. Aun así, llama la atención que entre los 54 pacientes estudiados, una paciente presentó tormenta tiroidea, a diferencia del estudio de Williamson, et al. ¹⁵, en el que no hubo casos entre los 110 pacientes incluidos, y de las demás series de pacientes con hipertiroidismo, en cuyos resultados no se alude a esta manifestación ^{12,13,16,17,22}.

La causa más frecuente de hipertiroidismo en niños es la enfermedad de Graves, con el 95 % de los casos. Para el diagnóstico de esta enfermedad, los TRAbs tienen una sensibilidad del 90 % y una especificidad del 99 %. Sin embargo, el porcentaje de enfermedad de Graves en nuestros datos fue menor a lo informado en otros ^{3,12,13,15,21,22}, aunque debe tenerse en cuenta que solo el 27,7 % de los pacientes tuvo evaluación de TRAbs, y no se descarta la posibilidad de subdiagnóstico en aquellos pacientes cuyos datos de seguimiento se desconocen.

Cabe resaltar que los anti-TPO y los anti-Tg se han definido como marcadores sensibles de la enfermedad tiroidea autoinmunitaria, pero no permiten diferenciar entre tiroiditis de Hashimoto y enfermedad de Graves, dado que se ha reportado una positividad mayor del 80 % para anti-TPO y mayor del 50 % para anti-Tg en ambas condiciones ^23-25. En la población estudiada, los anti-TPO fueron positivos en el 80 % de los pacientes con diagnóstico de hashitoxicosis y en el 57,5 % de aquellos con enfermedad de Graves, en tanto que los anti-Tg lo fueron en el 40 y el 24,2 %, respectivamente.

Se exploraron las posibles diferencias en los hallazgos ecográficos entre los pacientes con enfermedad de Graves y aquellos con hashitoxicosis, ya que, aunque no son indispensables, pueden orientar la causa. En los datos presentados no se encontraron diferencias significativas en las dos condiciones en la descripción ecográfica del bocio ni en la ecogenicidad (homogénea o heterogénea) entre los dos grupos. Hay información en la literatura que sugiere que la hipervascularización de la glándula es un dato que orienta el diagnóstico hacia la enfermedad de Graves y, su disminución, hacia tiroiditis de Hashimoto ^23,26; sin embargo, en los registros de las historia clínicas revisadas no estaba disponible la descripción de la vascularización, por lo que no fue posible incluir esta variable.

La gammagrafía de tiroides es considerada por algunos autores como la prueba de referencia en imágenes para el diagnóstico diferencial de la etiología del hipertiroidismo. Malik, et al., encontraron una sensibilidad de la captación de tecnecio-99 del 100 %, igual a la sensibilidad de los TRAbs, y una especificidad de 84 % Vs. 89 % ²⁷. Los datos del presente estudio son similares a los de Perdomo, et al., quienes no encontraron captación, o solo baja en el 19 %, e hipercaptación, en el 80,5 % de los pacientes con tirotoxicosis ²⁸. En nuestro estudio, dada la gran sensibilidad de la prueba, aquellos con hipercaptación difusa se clasificaron como enfermedad de Graves, presente en el 90 % de los pacientes con dicho diagnóstico sometidos a la prueba, y en ninguno de los que tenían tiroiditis de Hashimoto. Llama la atención que, en el 10 % restante de los pacientes con enfermedad de Graves, la gammagrafía reveló una condición hipocaptante, pero se clasificaron con dicha enfermedad porque tenían resultados de TRAbs positivos y, uno de ellos, además, presentaba oftalmopatía. Se exploraron otras posibles diferencias entre los dos diagnósticos más frecuentes, como el tipo de captación (homogénea Vs. heterogénea), pero no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. Las guías internacionales recientes para el manejo del hipertiroidismo sugieren usar, en primer lugar, el resultado de TRAbs para clasificar la etiología del hipertiroidismo; sin embargo, puede haber limitaciones en el acceso al estudio, por lo que el análisis de la gammagrafía fue un apoyo complementario para el diagnóstico etiológico.

En lo que respecta al manejo de los fármacos antitiroideos, los datos fueron similares a los reportados en otros estudios, en los que los derivados de imidazol, como el metimazol, han sido la opción terapéutica inicial preferida en el 89,2 a 100 % de los pacientes, con dosis iniciales que oscilan entre 0,25 y 0,52 mg/kg/día ^{12,13,22,29,30}. Los estudios que evalúan la seguridad de estos fármacos muestran frecuencias variables de efectos adversos, que van desde las más altas, de 19 a 35.7 % ^31-33, hasta frecuencias más bajas, de 1,9 a 7,8 % ^29,30,34. Asimismo, la frecuencia reportada de las reacciones adversas individualmente varía entre los diferentes estudios. El efecto adverso más frecuentemente encontrado fue la leucopenia, con una frecuencia similar al estudio colombiano ⁶, que reporta un 10 %, pero llama la atención que en la cohorte analizada se encontró una frecuencia de agranulocitosis mayor a la reportada en la mayoría de series, que varía de 0,2 a 2 % ^31,32,34. Asimismo, la disfunción hepática leve, evidenciada por la elevación de transaminasas, se presentó con una frecuencia mayor a la encontrada en otros reportes, que ha sido de 0,5 a 1 % ^31,32. Es probable que tan amplias diferencias en la frecuencia de presentación y el tipo de reacciones se deba a la sensibilidad cambiante según la población.

En nuestros pacientes, se logró el estado eutiroideo para T3 total en un tiempo medio de 7,1 meses (1-16 meses) y el de T4L en 7,5 meses (1-22 meses), contrario a los informes de la literatura que mencionan usualmente una normalización más temprana de los niveles de T4L. Esto puede deberse a la falta de datos en algunos pacientes. y a las dificultades en el acceso al seguimiento y el control médico por causas administrativas y psicosociales.

Las opciones de tratamiento definitivo disponibles para hipertiroidismo son la ablación por yodo y la tiroidectomía, que constituyen una opción, especialmente en aquellos pacientes que no han tenido remisión después de 1 a 2 años del inicio del tratamiento farmacológico, o si se presentan efectos adversos relacionados con la medicación ³.

En la literatura hay controversia con respecto al tiempo de duración del tratamiento con fármacos antitiroideos para establecer la necesidad de una terapia definitiva en niños. Se conoce que las tasas de recurrencia luego de un primer ciclo de fármacos durante dos años, son altas (70-80 %), por lo que algunos autores sugieren prolongar la duración del primer curso de metimazol para potenciar la eficacia del tratamiento a largo plazo ^35,36. En el estudio de Kourime, et al. ¹⁷, se reportó la necesidad de la ablación por yodo en 33 % de los 66 pacientes revisados en su serie, lo que difiere del 18,5 % reportado en el presente estudio, pero es probable que un mayor número de pacientes haya requerido esta terapia en el seguimiento en otra institución. Solamente un paciente (1,9 %) requirió manejo quirúrgico con hemitiroidectomía por un nódulo autónomo. No se evaluaron complicaciones quirúrgicas en este estudio.

Entre las limitaciones del estudio, se destaca la falta de información sobre algunos pacientes debido a dificultades administrativas por cambios frecuentes de los prestadores de servicios de salud, trámites para la autorización de procedimientos, estudios complementarios e, incluso, citas de control, lo que genera dificultades para el seguimiento de los pacientes en una sola institución.

En conclusión, el hipertiroidismo es una enfermedad con manifestaciones clínicas diversas que requiere un alto índice de sospecha para su diagnóstico oportuno, y cuya causa más frecuente es la enfermedad de Graves. En este estudio, se encontró una mayor frecuencia de hashitoxicosis con respecto a lo reportado en la literatura, así como un mayor porcentaje de pacientes con síndrome de Down. Aunque se reportan frecuencias muy bajas de tormenta tiroidea en otros estudios, llama la atención que en esta serie se encontró un caso, y es importante resaltar su impacto clínico y el alto riesgo de morbimortalidad. La duración y los efectos secundarios del tratamiento farmacológico fueron similares a lo reportado previamente, pero es de resaltar la mayor frecuencia de agranulocitosis, lo que indica la importancia de un seguimiento riguroso de estos pacientes.