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Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la intoxicación por plaguicidas constituye un verdadero problema de salud pública en el mundo, especialmente en países en desarrollo, donde se presenta la mayor cantidad de casos 1,2. Se estima que a nivel global ocurren tres millones de intoxicaciones 1,3, algunas de tipo accidental, asociadas con labores agrícolas, y otras con intención suicida 2,4,5; la mortalidad global es de 250.000 a 370.000 personas al año; el 90 % de estas muertes se debe al uso de la sustancia con fines suicidas 6. Entre los plaguicidas responsables, el paraquat es uno de los agentes con mayor índice de intoxicación y constituye la primera causa de decesos en distintos países, con tasas de mortalidad que varían entre regiones: en Estados Unidos se ha reportado una letalidad del 54 %; en Francia, del 74 %; en Irán, entre el 43 y el 55,2 %; y en las poblaciones china y coreana, entre el 42,2 y el 88,3 % 7-10.
Según el Instituto Nacional de Salud y el Sistema Nacional de Vigilancia en Salud Pública (Sivigila), en el 2017 se reportaron en Colombia 209.823 casos de intoxicación por sustancias químicas, de los cuales 67.499 (32.2 %) fueron por plaguicidas y el 43,5 % con intención suicida 11. Se considera, además, que hay subestimación de los casos porque la carga global de la enfermedad no se ha determinado completamente y hay subregistro en algunos lugares del país, por lo que el impacto económico y en salud puede ser mayor 12,13. En los departamentos de Nariño y Putumayo, cuya actividad económica se fundamenta en la agricultura, el uso de diversos productos agrícolas y plaguicidas con elevado potencial tóxico para las personas es extendido 14 y, según el reporte del Instituto Nacional de Salud, la frecuencia de mortalidad por sustancias químicas allí es alta 13.
El paraquat (dicloruro de N, N’-dimetil-4,4’-bipiridinio), también conocido como dicloruro de paraquat, es un herbicida empleado para el control de malezas de uso extendido en la agricultura que tiene efecto tóxico para los humanos, por lo que la OMS lo ha clasificado en la categoría toxicológica II, es decir, moderadamente peligroso 14, en tanto que la Environmental Protection Agency (EPA) de los Estados Unidos lo cataloga como de uso restringido bajo licencia 15. Entre las características toxicocinéticas más importantes del paraquat, se destacan la de ser un herbicida orgánico e hidrosoluble que actúa por contacto y presenta un volumen de distribución en el organismo que oscila entre 1 y 2,75 L/kg, por lo que se lo considera liposoluble, o sea que accede a los tejidos periféricos con facilidad 15,16. La intoxicación por paraquat produce complicaciones agudas (hepáticas, renales y pulmonares, entre otras) que conducen a la muerte 16.
En cuanto a la cinética de distribución del paraquat, el proceso se da un modelo de tres compartimentos: el de distribución (plasma), el de captación y eliminación rápida (riñón), y el de absorción lenta (pulmón) 17,18. Se absorbe de manera rápida e incompleta y se excreta en la orina entre 12 y 24 horas después de ingerido 19. El tóxico ingresa al pulmón, su órgano blanco, en concentraciones 10 a 15 veces superiores a las del plasma 20; en dosis altas, también puede ocasionar falla multiorgánica al lesionar otros órganos importantes, como corazón, riñones, hígado, glándulas suprarrenales o bazo, el sistema nervioso central o los músculos 8. Las manifestaciones clínicas de la intoxicación se inscriben en tres categorías de gravedad: leve, inicialmente con lesiones en la cavidad bucal y manifestaciones gastrointestinales; moderada, con insuficiencia renal aguda, y grave, cuando produce hepatitis aguda, neumonía y fibrosis pulmonar que desemboca en la muerte dos a tres semanas después de la exposición 8.
Los tratamientos más utilizados en la intoxicación por paraquat son los adsorbentes gástricos, la filtración extracorpórea y el manejo farmacológico con antioxidantes, antiinflamatorios e inmunosupresores 21. Se hace seguimiento clínico y de los marcadores bioquímicos para determinar la reacción terapéutica del paciente y los criterios pronósticos de supervivencia 22-24. No existen antagonistas farmacológicos ni agentes quelantes contra el paraquat 17, aunque la 5-hidroxi-1-metilhidantoína (HMH) podría reducir la injuria pulmonar 25. Actualmente, no se cuenta con un antídoto específico que realmente repercuta en el pronóstico del paciente. Otros factores asociados con la intoxicación por paraquat, descritos como predictores de mal pronóstico, son cantidad ingerida, valor sérico de la creatinina, hiperamilasemia, hiperglucemia y compromiso multiorgánico 26-30.
Ante el incremento de pacientes intoxicados con paraquat provenientes de los departamentos de Nariño y Putumayo admitidos en un hospital de tercer nivel de complejidad de referencia en el suroccidente colombiano, y dada la escasez de estudios sobre la intoxicación aguda por este herbicida en Nariño, se decidió hacer el presente estudio para determinar relacionar entre las características sociodemográficas y clínicas, y el resultado final de los pacientes intoxicados con paraquat.
Materiales y métodos
Se hizo un estudio de tipo observacional, descriptivo de fase analítica, analítico, transversal y retrospectivo mediante la revisión de las historias clínicas de pacientes que ingresaron a un hospital de tercer nivel de complejidad en Pasto, durante el periodo 2013-2018 y con diagnóstico de intoxicación por paraquat según el CIE-10 (T603, T608, T609). Se excluyeron registros con información de identificación incompleta de los pacientes o con intoxicaciones por otras sustancias. Se recopiló la información sobre la condición final (vivo o fallecido) de cada paciente y su información sociodemográfica, clínica y de exámenes paraclínicos. La gravedad de la intoxicación se clasificó según la guía para el manejo de emergencias toxicológicas del Instituto Nacional de Salud vigente en la fecha del estudio, como: leve, con ingestión menor de 20 mg/kg y paciente asintomático o con vómito, diarrea o efecto corrosivo; moderada, con ingestión entre 20 y 40 mg/ kg, o paciente con síntomas de intoxicación leve y, además, con toxicidad sistémica más fibrosis pulmonar; y grave, con ingestión mayor de 40 mg/kg, perforación del tubo digestivo o falla orgánica multisistémica 31.
Los exámenes complementarios iniciales se tomaron en el día uno y, los finales, entre el segundo y quinto días (en caso de registros consecutivos incompletos, se calculó el promedio de los valores); los datos de las demás variables se extrajeron del registro del día de ingreso.
Se utilizó el test de Kolmogórov -Smirnov con todas las variables cuantitativas para establecer si había distribución normal o no; en los casos de distribución normal, estas se reportaron como medias y desviación estándar, y en caso contrario, como medianas y rango intercuartílico.
Las variables cualitativas se reportaron con sus respectivas frecuencias y porcentajes. Las relaciones, medidas con odds ratio (OR), de la variable dependiente (condición final) con variables categóricas se analizaron con pruebas de ji al cuadrado de homogeneidad y con variables cuantitativas mediante U de Mann Whitney (sin distribución normal; en caso de encontrar diferencias se consideró aplicar la prueba de la mediana o en su defecto categorizarlas con criterios teóricos y de su distribución) o t de Student para muestras independientes (con distribución de Gauss, previa verificación de homocedasticidad con test de Levene y en caso de heterocedasticidad se emplea test de Welch). Para controlar la confusión, se hizo un análisis multivariado con regresión logística binaria en el que solamente se incluyeron aquellas variables con una pérdida de datos inferior al 20 %. Se establecieron intervalos de confianza (IC) del 95 % y un nivel de significación de 5 %; los análisis se hicieron en el programa Statistical Package for Social Science™, versión 25 (Chicago, IL, USA; licencia de la Universidad Cooperativa de Colombia). El diagrama de caja y bigotes fue diseñado en el lenguaje R, versión 4.1.1.
Según el artículo 11 de la resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia, este estudio se clasifica como una investigación sin riesgo, pues únicamente se revisaron las historias clínicas. Fue aprobado por el Comité de Investigaciones y Bioética del Hospital Universitario Departamental de Nariño y por el Comité de Investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad Cooperativa de Colombia en Pasto.
Resultados
Se recolectó la información de 299 registros y, después de la exclusión, se analizaron 160 casos. Las características sociodemográficas, clínicas y complementarias de los pacientes, se presentan en el cuadro 1, y su relación con la condición final de los pacientes, así como el análisis multivariado, se resumen en el cuadro 2. En la figura 1, se presentan los lugares de procedencia de los pacientes y un resumen de la proporción de casos de intoxicación con paraquat por municipio.
Cuadro 1 Características sociodemográficas, clínicas y complementarias de los pacientes intoxicados con paraquat. Departamentos de Nariño y Putumayo, Colombia, 2013- 2018
* Las medias se reportan con desviación estándar (DE) y las medianas, con rango intercuartílico (RIC)
** TA: tensión arterial
lpm: latidos por minuto; rpm: respiraciones por minuto; AST: aspartato aminotransferasa; ALT: alanina aminotransferasa
Cuadro 2 Relación de las características sociodemográficas, clínicas y complementarias de los pacientes intoxicados con paraquat con su condición final, departamentos de Nariño y Putumayo, Colombia, 2013-2018
* Se incluyen las variables categorizadas (ordinales) en el análisis multivariado
** TA: tensión arterial
lpm: latidos por minuto; rpm: respiraciones por minuto; AST: aspartato aminotransferasa; ALT: alanina aminotransferasa
Se resaltan en negrilla los valores de p menores a 0,05.
Figura 1 Casos de intoxicación por paraquat atendidos en el hospital de tercer nivel, departamentos de Nariño y Putumayo, Colombia, 2013-2018
La mediana de edad de los pacientes fue de 22,5 años (rango intercuartílico, RIC: -9,75 años), con una distribución no gaussiana (Kolmogórov Smirnow: 0,192716; p<0,001); aproximadamente el 76 % de los pacientes tenía edades entre los 14 y los 30 años. La mediana de edad de los pacientes supervivientes fue de 23 años (RIC=10) y la de los fallecidos, de 21 (RIC=10,75), sin diferencia evidente entre estas (U de Mann-Whitney de 2,023 y p=0,26; prueba de la mediana: 2,65 y p=0,1).
En cuanto a las características clínicas, en el 39,37 % (n=63) de los casos no se supo la cantidad de paraquat ingerida y, de este porcentaje, el 26,98 % de los pacientes falleció (n=17); en uno de los casos no se conoció la condición final del paciente. Cerca del 75 % de ellos permaneció hospitalizado entre 1 y 10 días. La tasa de letalidad fue de 23,8 % (n=38). La figura 2 muestra la distribución de los días de estancia por condición final de los pacientes.
Figura 2 Distribución de los días de estancia hospitalaria según la condición final de los pacientes intoxicados por paraquat en un hospital de tercer nivel de complejidad en Pasto, Colombia, 2013-2018
Las mujeres gestantes representaron el 7,1 % de los casos; su edad promedio era de 19,5 años y la mayoría tenía más de 20 semanas de gestación; en todos estos casos, la intoxicación se debió a la ingestión voluntaria con finalidad suicida.
Después del análisis ajustado, se determinó que el tiempo de estancia hospitalaria, la frecuencia cardiaca y la creatinina inicial, fueron las características relacionadas con la condición final de los pacientes intoxicados con paraquat.
Discusión
En el estudio se encontró que la mayoría de los pacientes era de sexo masculino, con edades comprendidas en las tres primeras décadas de la vida, procedentes de áreas rurales de Nariño, pertenecientes al régimen subsidiado de salud y con algún grado de escolaridad. Estos hallazgos coinciden con los de otros trabajos 12,25,32-34.
Según la OMS, cerca de 703.000 personas se suicidan cada año ingiriendo paraquat, lo cual es la cuarta causa de muerte en el grupo etario de 15 a 29 años; el 77 % de estos eventos fatales sucede en países de bajos y medianos ingresos, y la mayoría de ellos tiene lugar en zonas rurales agrícolas 24. A pesar de que en el presente estudio se reportaron cifras de intoxicación más elevadas en la zona rural, posiblemente debido a las condiciones de vida deficientes y al impacto significativo del conflicto armado entre los agricultores, también la pobreza y el desempleo se asocian con las ideas y el comportamiento suicidas en estas poblaciones 25.
Asimismo, la mayor parte de los pacientes ingirieron la sustancia con fines suicidas, lo que concuerda con el hecho de que alrededor de un 20 % de todos los suicidios se cometen por intoxicación con plaguicidas 24,32.
En cuanto a las características clínicas, se determinó que una gran parte de los pacientes presentaba intoxicaciones moderadas, con compromiso digestivo y sin falla renal, y no requirieron diálisis. Proporcionalmente, la vía de intoxicación más frecuente fue la oral, sin que se encontraran diferencias entre esta circunstancia, o entre los signos vitales (salvo la frecuencia cardiaca) al comparar por condición final de los pacientes, hecho que no coincide con lo reportado en otros estudios, los cuales informan que la mayoría de los pacientes intoxicados presenta compromiso renal, pulmonar, metabólico y neurológico. Probablemente, ello se deba a que los pacientes ingresaron tardíamente a los servicios de salud de tercer nivel, a que el tiempo de la toma de los exámenes de laboratorio para el seguimiento no está estandarizado, y a que este tipo de productos adulterados se vende en la zona fronteriza con Ecuador 35-37.
En un estudio reciente en Antioquia, se reportó que la mayoría de los pacientes intoxicados con paraquat presentaba una afectación leve, discordancia que se debería a las diferencias regionales y a los diferentes tamaños de la población en cada estudio 34. Otra consideración en este sentido es que la mayoría de los estudios describe los compromisos orgánicos que conducen al deceso del paciente, mas no los efectos locales del contacto con el herbicida.
En cuanto a la distancia geográfica, la mayoría de los casos arribaron al hospital de tercer nivel más de 24 horas después de la exposición, lo que incide en su manejo terapéutico y el resultado clínico 38. Cabe anotar que no se encontraron artículos recientes que reporten la relación entre el tiempo de atención y la letalidad.
Se debe considerar que tres variables son categorizadas de modo ordinal para su análisis dado que presentan diferencias entre grupos (mas no en sus medianas). La primera fue el tiempo de estancia hospitalaria, categorizada con base en la experiencia clínica de la autora principal, quien, además del análisis estadístico de la distribución (figura 2), ha observado que los pacientes con evolución clínica y resultados complementarios desfavorables entre el quinto y el noveno día, tienen mayor riesgo de morir 39. La segunda fue la frecuencia cardíaca, clasificada como baja (bradicardia), normal o alta (taquicardia) 40. La tercera fue el número inicial de glóbulos blancos, tomando el valor mínimo como nulo (únicamente un paciente vivo y un paciente fallecido presentaron leucopenia, es decir, un conteo inferior a 4.000 células/mm3); el conteo normal se consideró hasta 11.000 por mm3; un valor de 16.000 por mm3 como punto de corte, basado en la mediana de los pacientes fallecidos (16.050 por mm3en este estudio) y que, además, es próximo al de 15.500 por mm3 reportado en un estudio en Irán; y, por último, uno de 20.000 por mm3, considerado en un estudio asiático como indicativo de mal pronóstico en pacientes intoxicados con paraquat 8,41,42.
A propósito de la mortalidad de pacientes intoxicados con paraquat, en el análisis ajustado de esta investigación se encontró que la muerte se relacionaba con características como tiempo de hospitalización, frecuencia cardiaca y creatinina en el momento del ingreso. Estudios en otras regiones indican como predictores de mal pronóstico a la cantidad ingerida, un nivel alto de creatinina, hiperamilasemia, hiperglucemia, niveles elevados de lactato y compromiso multiorgánico 26-30,43,44. Lee, et al., afirman, en detalle, que el 23,75 % de los pacientes fallecen después de la intoxicación por paraquat al referir factores como la cantidad ingerida, las condiciones clínicas y la alteración de los parámetros de laboratorio, entre otros 45.
Esto concuerda con los resultados expuestos por Xu, et al., quienes sostienen que la función renal anormal en el momento de la admisión y la lesión renal aguda son factores independientes de mortalidad 46. En contraste, en el presente estudio, fueron el tiempo de hospitalización y la frecuencia cardiaca los que se relacionaron con la mortalidad, lo que no tiene precedentes en publicaciones previas. Según algunos autores, otros factores de mal pronóstico en el paciente intoxicado con paraquat son la elevación de los niveles de glucemia y AST 8,47; no obstante, en este estudio, ni el nivel de la glucemia ni la elevación de las transaminasas (ni los resultados de ningún otro examen complementario, con excepción de la creatinina inicial), se asociaron con la condición final del paciente.
Un grupo especial afectado fue el de las mujeres gestantes, lo que coincide con otras publicaciones previas: Trakulsrichai, et al., describen que el 94,4 % de las pacientes ingirieron el paraquat intencionalmente, que la edad media fue de 22,7 años y la edad gestacional, de 23,1 semanas 48. Un vacío en la investigación de las intoxicaciones por paraquat es el referente a los efectos del bipiridilo en los fetos, lo que requiere estudios de seguimiento en los supervivientes.
Se encontraron varias publicaciones en la región de Antioquia referentes a la intoxicación con paraquat 34,49,50. En un estudio de cohorte retrospectivo de 67 casos durante siete años, se reportaron como factores relacionados con la mortalidad: dosis ingerida, carácter intencional de la ingestión, edad, ser hombre y elevación de algunos parámetros de laboratorios 34. Sin embargo, en el análisis de supervivencia y las comparaciones de grupos, no se consideró a toda la cohorte, sino solo a los pacientes fallecidos. Pese a su diseño transversal, en nuestro estudio se consideraron todos los casos en las comparaciones de grupos y el test de normalidad de Kolmogórov-Smirnov para variables cuantitativas (a diferencia del estudio en Antioquia, que utilizó el test de Shapiro-Wilk en una población mayor de 50 casos) 34.
Entre las limitaciones del presente estudio, se encuentran las relacionadas con el tipo de estudio, el cual no permite establecer la secuencia de los acontecimientos (exposición - enfermedad), ni la relación causal. También, hubo sesgo de confusión en cuanto a los antecedentes de los pacientes, pues no se contó con esta información en los registros, así como sesgo de información en todas las variables de laboratorio debido a la migración de los datos de una plataforma institucional a otra. Otra anotación importante es el subregistro de este tipo de eventos, lo que ocasiona pérdida de datos (como los de gases arteriales de control o registros regulares estandarizados de exámenes paraclínicos durante la estancia hospitalaria) y limita el análisis multivariado 51,52. Estas limitaciones no permitieron el análisis de los resultados de los exámenes de laboratorio finales ni de la cantidad de tóxico ingerido por los pacientes y, por lo tanto, tampoco de la variación de los resultados de los exámenes complementarios. En el estudio no se aplicaron escalas pronósticas, pero sí se evaluó su evolución con ayudas diagnósticas.
Para concluir, la proporción de letalidad entre los pacientes del estudio fue mayor en aquellos con estancias hospitalarias cortas (1 a 5 días y 6 a 10 días), frecuencias cardiacas elevadas y niveles elevados de creatinina al ingreso. El estudio puede ser útil como fundamento para la elaboración de una escala de gravedad que permita detectar a los pacientes de forma temprana e intervenir oportunamente.
