Displasia multiquística

Se trató de un paciente de sexo masculino que a los dos años de vida presentó un cuadro clínico de lesión renal aguda KDIGO 3 en el contexto de una infección gastrointestinal ⁹. Se practicó una ecografía renal que evidenció la dilatación de las vías urinarias del lado derecho, por obstrucción secundaria a estenosis de la unión pieloureteral, con un riñón izquierdo de apariencia displásica multiquística (figura 1).

Figura 1 Displasia renal multiquística. Además de los quistes renales simples (flecha azul), de localización cortical, se observa pérdida de la diferenciación corticomedular y aspecto hipotrófico del riñón izquierdo (flecha roja). 

Además, el Servicio de Cirugía Pediátrica le practicó una pielostomía derecha. En el procedimiento quirúrgico, se evidenció una dilatación de la pelvis renal de 8 cm de diámetro, aproximadamente, con estenosis completa de la unión pieloureteral derecha.

Posterior al procedimiento, el paciente ha tenido seguimiento regular por nefrología pediátrica, con compromiso inicial posoperatorio de enfermedad renal crónica en estadio 3 y con una tasa de filtración estable de 40 ml/ min/1.73 m². Además, durante su evolución, desarrolló hipertensión arterial sistémica y deterioro clínico al estadio 4 a los 10 años de vida. Actualmente, tiene 12 años y se encuentra cumpliendo el protocolo de trasplante renal.

Análisis. Los riñones displásicos multiquísticos son masas renales no funcionales, causados por alteraciones en la diferenciación metanéfrica y caracterizados por la presencia de múltiples quistes que reemplazan en su totalidad el parénquima renal. Usualmente, se visualizan en la evaluación ecográfica prenatal; hay afectación de un solo riñón y tienden a involucionar en el útero o después del nacimiento en el 95 % de los casos. Esta condición suele ocurrir de manera esporádica; sin embargo, se han visto casos donde hay agregación familiar o puede presentarse en el contexto de condiciones multisistémicas por mutaciones en los genes EYA1, SIX1, HNF1B y PAX2, entre otros ¹⁰.

Nefropatía por mutación en PAX2

Se trató de una paciente de sexo femenino, producto de una unión no consanguínea, sin antecedentes familiares de relevancia, con hallazgos prenatales de oligohidramnios, agenesia renal derecha y displasia renal izquierda. La ecografía renal posnatal evidenció aumento de la ecogenicidad renal con quistes corticales periféricos milimétricos, lo cual sugirió el diagnóstico de enfermedad poliquística renal autosómica recesiva (figura 2). La secuenciación del exoma clínico reveló la presencia de una variante patogénica de novo en el gen PAX2, previamente reportada ¹¹.

Figura 2 Nefropatía por PAX2 (síndrome coloboma-renal). Hipoplasia y displasia de ambos riñones con pérdida de la diferenciación corticomedular (flecha azul) y aumento de la ecogenicidad cortical, con presencia de múltiples quistes simples de tamaño menor de 10 mm (subcentimetric) (flechas rojas) 

Análisis. El gen PAX2 codifica para un factor de transcripción esencial en el desarrollo del epitelio renal ¹², especialmente para el ensamblaje del conducto mesonéfrico y la yema ureteral ¹³. Las mutaciones de este gen se han asociado principalmente con el síndrome de coloboma renal o papilorrenal (MIM 120330). Sin embargo, se sabe que puede causar un espectro fenotípico amplio que va desde anomalías congénitas del riñón y el aparato urinario (Congenital Anomalies of the Kidneys and Urinary Tract, CAKUT) hasta la enfermedad quística renal, junto con una gran variedad de manifestaciones extrarrenales ^11,14.

Nefritis tubulointersticial por mutación en HNF1B

Se trató de una paciente de sexo femenino con diagnóstico de riñones poliquísticos a los 9 años, de diabetes de tipo 1 a los 11 años y de útero bicorne a los 28 años, con el antecedente del mismo fenotipo en su madre, abuela y bisabuela materna. Había sido sometida en dos ocasiones a trasplante renal y en una biopsia se reportó nefritis tubulointersticial. Se le realizó un exoma clínico único que evidenció una deleción heterocigota en la región 17q12 que incluye el gen HNF1B, confirmada por Array Comparative Genomic Hybridization (CGH).

Análisis. La nefritis tubulointersticial corresponde a la presencia de lesiones inflamatorias de los túbulos renales y el intersticio, y se caracteriza histopatológicamente por infiltrado inflamatorio, edema y fibrosis. Se puede presentar de manera aguda o crónica y su etiología incluye causas infecciosas, medicamentosas, inmunológicas, tóxicas y hereditarias ⁸.

El gen HNF1B está localizado en el cromosoma 17 y codifica para el factor nuclear hepatocítico 1β, que cumple un papel importante en el desarrollo embrionario de múltiples sistemas, especialmente del riñón, el hígado, el páncreas y el tracto genitourinario ¹⁵. La nefropatía por variantes en el gen HNF1B puede generar un fenotipo muy variable, desde CAKUT y enfermedad renal tubulointersticial, hasta enfermedad renal quística y diabetes ¹⁶. En el 40 al 50 % de los casos, la alteración molecular es una deleción completa del gen HNF1B como parte del síndrome recurrente de deleción 17q12 ¹⁷.

Enfermedad poliquística renal de herencia autosómica recesiva

Se trató de un paciente de sexo masculino, producto de una unión consanguínea, que a los seis meses de vida presentó un episodio de pielonefritis. La ecografía renal mostró imágenes sugestivas de enfermedad poliquística renal autosómica recesiva, con múltiples imágenes quísticas bilaterales de ecogenicidad heterogénea y pérdida de la diferenciación corticomedular (figura 3). No presentaba lesiones hepáticas en la ecografía y la función hepática era normal.

Figura 3 Enfermedad poliquística renal autosómica recesiva. Se observan múltiples imágenes quísticas simples de diferente tamaño, frecuentemente menores de 10 mm (subcentimetric), localizadas tanto en la médula como en la corteza (flechas rojas). También, hay pérdida de la diferenciación corticomedular (flecha azul). No se observa hipotrofia renal. 

A los cinco años de vida, una junta médica de genética clínica consideró que se trataba de una secuencia de obstrucción temprana de las vías urinarias (riñón multiquístico, diástasis de rectos abdominales y criptorquidia bilateral), con antecedentes familiares de consanguinidad parental, lo que sugiere una enfermedad poliquística renal de herencia autosómica recesiva. En un panel de secuenciación de nueva generación de los genes PKD1, PKD2 y PKHD1, no se encontraron variantes patogénicas en estos, por lo que se solicitó secuenciación de exoma en trío, actualmente en proceso.

Hasta el último control de nefrología, a los 6 años de vida, el paciente se encontraba asintomático, con adecuada función renal, sin proteinuria ni hipertensión arterial.

Análisis. La enfermedad poliquística renal de herencia autosómica recesiva es una condición rara y de presentación usualmente grave en los primeros años de vida. Su incidencia se ha reportado como un caso por cada 26.500 recién nacidos vivos ¹⁸. Representa un espectro clínico que incluye la presencia de quistes que afectan los conductos colectores, así como nefromegalia, pérdida de la diferenciación corticomedular y fibrosis hepática; es causada principalmente por variantes bialélicas del gen de la fibrocistina (PKHD1), aunque también se han reportado variantes del gen DZIP1L (DAZ interacting protein 1-like) ¹⁹. Sin embargo, existe un gran número de síndromes con presentaciones similares (fenocopias), por lo cual se indica el diagnóstico molecular mediante secuenciación masiva paralela de múltiples genes. Se estima que en el 20 al 25 % de los pacientes no se encuentra la causa genética ²⁰.

Otro caso

Se trató de una paciente de sexo femenino, producto de una unión no consanguínea, sin antecedentes familiares de enfermedad renal, en quien se documentó nefromegalia bilateral asociada con poliquistosis renal bilateral desde el primer año de vida (figura 4). Se inició terapia de reemplazo renal a los seis años de vida, y fue sometida a nefrectomía bilateral y trasplante renal con donante vivo relacionado, a los ocho años. En el estudio histopatológico se informó adelgazamiento cortical con disminución del número de glomérulos y reemplazo del parénquima por lesiones quísticas. Al aplicar un panel de secuenciación de nueva generación para enfermedad poliquística renal, no se demostraron variantes patogénicas asociadas con el cuadro clínico de la paciente. Actualmente, a los 17 años, la paciente continúa en seguimiento con tratamiento inmunosupresor, función renal estable, sin hipertensión arterial y sin alteraciones del estado ácido-base ni de los hidroelectrolíticos. Una ecografía abdominal reciente no mostró lesiones hepáticas.

Figura 4 Enfermedad poliquística renal autosómica recesiva. Se observa gran cantidad de quistes simples, de tamaño menor de 10 mm (subcentimetric), de distribución aleatoria, que reemplazan casi la totalidad de los riñones (flechas amarillas). 

Análisis. De los pacientes con enfermedad poliquística renal de herencia autosómica recesiva, entre el 30 y el 40 % fallece por complicaciones asociadas con hipoplasia pulmonar en el periodo neonatal ². El 75 % de los pacientes presenta hipertensión arterial sistémica, predominante en los primeros meses de vida, y el 60 % desarrolla enfermedad renal terminal a los 20 años ¹⁸.

Enfermedad poliquística renal autosómica dominante de inicio muy temprano

Se trata de una paciente de sexo femenino, producto de una unión no consanguínea, sin antecedentes familiares de relevancia. En una ecografía prenatal en la semana 23 de gestación, se observó el riñón izquierdo con múltiples quistes. Al nacimiento, una ecografía renal y de vías urinarias mostró más de 10 quistes parenquimatosos, bilaterales, distribuidos aleatoriamente, y aumento de la ecogenicidad parenquimatosa, pérdida de la diferenciación corticomedular y disminución en el tamaño del riñón izquierdo (figura 5). La ecografía abdominal total no demostró quistes hepáticos. En el estudio de orina se encontró proteinuria leve.

Figura 5 Enfermedad poliquística renal autosómica dominante de inicio muy temprano. Se observan múltiples quistes simples, distribuidos de manera aleatoria, de diferente tamaño, pero más grandes (flecha amarilla) que los de la enfermedad poliquística renal recesiva. También, existe aumento de la ecogenicidad cortical (flecha azul). 

Por las características clínicas, se sospechó una enfermedad poliquística renal autosómica dominante de presentación neonatal. Se realizó secuenciación de exoma dirigida a genes relacionados con poliquistosis renal, pero no se reportaron variantes patogénicas, por lo que se indicó secuenciación de exoma clínico dado el compromiso renal asociado con manifestaciones extrarrenales, como su fenotipo facial y convulsiones.

Análisis. La enfermedad poliquística renal autosómica dominante es la enfermedad quística renal hereditaria más común, con una incidencia aproximada de dos casos por 1.000 recién nacidos vivos y es una de las principales causas de enfermedad renal terminal ². Se caracteriza por el desarrollo y expansión progresiva de múltiples quistes a lo largo del parénquima renal, con deterioro paulatino de la función renal que conlleva enfermedad renal terminal cerca de la sexta década de la vida. Usualmente, se diagnostica hacia la segunda o tercera décadas de la vida. Sin embargo, existen presentaciones más tempranas, como la enfermedad poliquística renal autosómica dominante de inicio temprano, que se observa entre los 18 meses y los 15 años; y la enfermedad poliquística renal autosómica dominante de inicio muy temprano, con hallazgo de quistes antes de los 18 meses de vida. Este último grupo corresponde a menos del 1 % de los casos de este tipo de enfermedad poliquística ²².

Enfermedad poliquística renal autosómica dominante

Se trató de un paciente de sexo masculino, asintomático, con antecedente de padre con enfermedad poliquística renal y enfermedad renal crónica en estadio IV ²³. El seguimiento se inició a los cuatro años de vida con pruebas de función y ecografías renales periódicas. Las ecografías mostraron inicialmente un quiste cortical simple con subsecuente aparición, en nuevas imágenes, de masas quísticas bilaterales con aumento de tamaño (figura 6). Tiene una hermana en seguimiento por el mismo antecedente, también con progresión de lesiones quísticas sin deterioro de la función renal. El paciente continuó con seguimiento institucional hasta el año 2021 (ocho años de vida), momento en el que se encontraba en trámite la autorización por parte de la entidad para la valoración genética.

Figura 6 Enfermedad poliquística renal autosómica dominante. Se observan quistes simples de mayor tamaño en médula (flecha roja) y corteza (flecha amarilla), asociados con aumento de la ecogenicidad cortical. 

Análisis. La enfermedad poliquística renal autosómica dominante es causada principalmente por variantes patogénicas de los genes que codifican para policistinas, PKD1 (80 % de los casos) o PKD2 (15 %) ²². Estos genes codifican para receptores que interactúan entre sí y que son importantes en la regulación de las concentraciones de calcio y la traducción de señales extracelulares en el cilio primario ²⁴. Además de sus manifestaciones renales, la enfermedad poliquística renal autosómica dominante se caracteriza por un espectro de manifestaciones extrarrenales -incluyendo enfermedad poliquística hepática y aneurismas intracraneales, entre otras-, por lo que es una enfermedad de compromiso sistémico ^22,25. El diagnóstico etiológico de la esta enfermedad es importante porque permite un adecuado seguimiento y la búsqueda de otras manifestaciones de la enfermedad, así como la identificación y tamizaje de familiares en riesgo ²⁶.

Nefronoptisis

Se trató de un paciente de sexo masculino, con antecedentes de un hermano que falleció por síndrome hepatorrenal y cuya valoración se inició a los nueve meses de edad por elevación de las transaminasas y ecografía abdominal que evidenció cambios sugestivos de hepatopatía crónica. Posteriormente, se identificó compromiso renal mediante imágenes que mostraron alteración de la ecogenicidad renal y signos de nefropatía crónica (figura 7). A los dos años, progresó rápidamente a enfermedad renal crónica en estadio V y fue sometido a trasplante hepatorrenal a los tres años. Se realizó secuenciación de exoma clínico que detectó la variante patogénica c.2571_2574del p.Ser857Argfster4, homocigota en el gen NPHP3, lo que confirmó el diagnóstico de nefronoptisis de tipo III, de herencia autosómica recesiva. En su último control, a los cuatro años de vida, tenía un adecuado crecimiento y buena función del injerto renal, sin hipertensión arterial.

Figura 7 Nefronoptisis de tipo III. En este caso, ya existen cambios de nefropatía crónica, como disminución del tamaño renal, con pérdida importante de la diferenciación corticomedular, aumento de la ecogenicidad (flecha amarilla) y disminución del espesor cortical (flecha azul). 

Análisis. La nefronoptisis es una enfermedad renal tubulointersticial de herencia autosómica recesiva ²⁷. Se caracteriza por la presencia de nefritis tubulointersticial crónica, de quistes en la unión corticomedular y progresión a falla renal antes de los 30 años, de hecho, es la primera causa de enfermedad renal terminal en las primeras décadas de la vida ^28-30. Además, del 10 al 20 % de los casos pueden estar acompañados de manifestaciones extrarrenales o presentarse en el contexto de otras ciliopatías. Según la edad de aparición de enfermedad renal terminal, se clasifica en infantil, adolescente o juvenil ^28,31. Se han descrito más de 25 genes relacionados con nefronoptisis; el más frecuente es NPHP1 (nefrocistina 1), presente en 20 a 25 % de los casos. En 60 a 70 % de los casos, no se encuentra una causa genética ²⁸.

Síndrome de Joubert

Se trató de un paciente de sexo masculino, producto de una unión no consanguínea, valorado por nefrología pediátrica por enuresis diurna, poliuria y polidipsia, asociadas con aumento del tamaño de los riñones y pérdida de la diferenciación corticomedular (figura 8). El paciente cursó con déficit cognitivo, síndrome dismórfico y polidactilia preaxial en la mano izquierda. El estudio genético evidenció las variantes patogénicas c.697A>T p.Lys233Ter y c.3545delC p.Pro1182LeufsTer25 en heterocigosis compuesta en el gen RPGRIP1L (Retinitis Pigmentosa GTPase Regulator Interacting Protein 1-Like), que confirman el diagnóstico de síndrome de Joubert, de herencia autosómica recesiva. En la última valoración por nefrología, a los 16 años, el paciente se encontraba con enfermedad renal crónica en estadio III e hipertensión arterial sistémica.

Figura 8 Síndrome de Joubert. Se denota aumento del espesor parenquimatoso (llaves verdes) y longitudinal de ambos riñones para la edad del paciente. 

Análisis. El síndrome de Joubert es una ciliopatía caracterizada por un fenotipo neurocognitivo, con hipotonía y signo del molar en la resonancia magnética cerebral ²⁷. Estos pacientes también pueden cursar con enfermedad renal quística, polidactilia, distrofia retiniana, coloboma o fibrosis hepática. Tiene una incidencia aproximada de un caso por cada 80.000 a 100.000 recién nacidos vivos y es de herencia autosómica recesiva. Se han descrito mutaciones en más de 20 genes, asociadas con el síndrome de Joubert, y todas implicadas con proteínas del cuerpo basal y el cilio primario ³².

Hiperecogenicidad del prematuro

Se trató de una paciente de sexo femenino, producto de la primera gestación de la madre de 16 años, que asistió a tres controles prenatales durante todo el embarazo. La paciente nació a las 26 semanas de gestación por ruptura prematura de membranas y sospecha de corioamnionitis. Tuvo múltiples complicaciones asociadas con la prematuridad, como hemorragia intraventricular, conducto arterioso persistente, displasia broncopulmonar, síndrome convulsivo, resección intestinal por enterocolitis necrosante y falla intestinal secundaria; también, presentó deficiencia de vitamina D, múltiples fracturas e hipocalcemia grave. La ecografía renal mostró aumento de la ecogenicidad cortical renal y múltiples quistes corticales, bilaterales y menores de 5 mm (figura 9). Durante el seguimiento, la paciente tenía presión arterial normal y diuresis adecuada, función renal normal, sin acidosis metabólica ni alteraciones electrolíticas.

Figura 9 Recién nacido prematuro. Se observa indentación hacia el interior (flechas amarillas) e hipoecogenicidad de las pirámides medulares respecto a la corteza como hallazgo normal esperado para la edad. 

Análisis. La corteza renal exterior -que contiene los glomérulos y los túbulos contorneados- rodea las pirámides medulares, que contienen las asas de Henle y los túbulos colectores. En el paciente prematuro, se puede observar hipoecogenicidad de las pirámides renales, de origen fisiológico y, usualmente, observada en neonatos y en lactantes hasta los seis meses. Lo anterior, debido a que en este periodo los glomérulos ocupan un volumen más grande de la corteza, existe un mayor componente celular del penacho glomerular y algunas asas de Henle se sitúan en la corteza renal ³³. Esta hipoecogenicidad relativa de las pirámides medulares, comparada con la corteza, puede ser confundida con quistes renales o hidronefrosis en la ecografía.

Simulación de quistes por dilataciones

Se trató de un paciente de sexo masculino, con evidencia ecográfica prenatal de dilatación moderada a grave de las vías urinarias. Nació a las 37 semanas de gestación, sin complicaciones. Sin embargo, luego se confirmó la presencia de dilatación grave, compromiso de ambos sistemas colectores y adelgazamiento del parénquima renal y dilatación de los uréteres (figura 10). En la cistouretrografía miccional, se identificaron divertículos vesicales bilaterales en el margen posteroinferior. Se practicó una urorresonancia que mostró estenosis de los uréteres distales, adyacente a las uniones ureterovesicales. A los tres meses de vida, presentó infección de vías urinarias por Citrobacter freundii.

Figura 10 Hidronefrosis obstructiva. A) Dilatación de la pelvis renal (flecha amarilla). B) La comunicación de la pelvis renal con el sistema calicial diferencia la hidronefrosis de lesiones quísticas (flecha roja). 

Análisis. Los cambios pseudoquísticos renales pueden ser secundarios a dilatación de la pelvis renal y de los cálices por un fenómeno obstructivo. Las principales causas de dilatación de las vías urinarias son el reflujo vesicoureteral y la obstrucción de la unión ureteropélvica ².

La dilatación de la pelvis renal por hidronefrosis obstructiva o reflujo vesicoureteral, puede tener la apariencia de quistes renales.

Consideraciones éticas

Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación Biomédica de la Fundación Valle del Lili por medio de la carta de aprobación No. 200- 2023.