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NEUROGÉNESIS: VISIÓN DE CONJUNTO
Durante mucho tiempo se pensó que el sistema nervioso era fijo e incapaz de regeneración. Aunque es cierto que la mayoría de las neuronas en el cerebro se generan antes del nacimiento y nunca se intercambian, también quedó establecido que las neuronas nuevas son generadas continuamente por las células madre mediante un proceso que se denomina neurogénesis. Esto ocurre principalmente para la formación del sistema nervioso (SN) durante el desarrollo embrionario, y se lleva a cabo a través de una serie de procesos de fina regulación que incluyen: proliferación de células madre neurales, generación de precursores con alta tasa proliferativa, formación de neuroblastos, migración, crecimiento axónico y generación del árbol dendrítico, establecimiento de sinapsis y al final: maduración a neurona madura funcional. Desde hace unas décadas sabemos que este proceso neurogénico permanece activo en localizaciones específicas del sistema nervioso adulto de mamíferoslos llamados nichos neurogénicos-, los cuales permiten un reemplazo celular en estas localizaciones que perdura toda la vida 1.
El reemplazo celular en el SN adulto se lleva a cabo a partir de células madre neurales localizadas en los nichos neurogénicos que son capaces de autorrenovarse y de generar células diferenciadas propias de este tejido, como son: las neuronas y las células de glía 2. Cuando se aíslan estas células madre a partir de tejido fresco de cerebro adulto, y se cultivan en las condiciones adecuadas, reproducen in vitro las características funcionales propias de estas células madre neurales in vivo 3.
Factores de crecimiento como el EGF o el bFGF promueven la proliferación y/o la determinación del destino de las células progenitoras neurales (CPN) a través de la interacción con tirosina quinasas receptoras; estas últimas receptoras activan moléculas de señalización intracelular, incluyendo la familia de las proteínas quinasas C (PKC). Varios miembros de esta familia PKC se expresan en regiones neurogénicas y participan en varias cascadas de señalización iniciadas por factores de crecimiento, que a menudo determinan la especificidad del factor de crecimiento. Diez serinatreonina quinasas constituyen la familia PKC, que se divide en 3 subfamilias las clásicas (α, β1, β2 y γ), las noveles (δ, ε, θ y η) y las atípicas (ζ y λ ). Las PKC ζ y λ atípicas han estado implicadas en la transición de NSC a neuronas, y varias otras isoformas de PKC se expresan en CPN aisladas de la SVZ de ratas recién nacidas, entre las que PKCε parece ser relevante para la diferenciación astrocítica. Es plausible que determinadas isoformas de PKC puedan estar implicadas en otros aspectos específicos de la neurogénesis adulta, como autorregeneración de CPN, proliferación, supervivencia o diferenciación neuronal 4
CÉLULAS MADRE Y POTENCIALIDAD CELULAR
Las células madre son células no especializadas que poseen dos características fundamentales: una es la capacidad de autorrenovarse llevando a cabo divisiones tanto simétricas como asimétricas y otra es la capacidad de diferenciarse en células especializadas en respuesta a diferentes señales (figura 1). Cuando una célula madre prolifera, puede dar origen a dos células hijas idénticas a ella (división simétrica) o bien a una célula hija idéntica a la original y a otra que posee un potencial de división más limitado (división asimétrica). En el caso del primer tipo de división, lo que ocurre es un aumento de la población de células madre, mientras que en el caso de la división asimétrica resulta una generación de progenitores con potencial de especialización hacia un linaje celular definido, sin que por ello se afecte el número de células madre, que se autorrenueva en cada división asimétrica 5.
Fuente: Elaboración propia.
Figura 1 Características de una célula madre. Son células con capacidad de multiplicarse a través de divisiones simétricas y de autorrenovarse/diferenciarse tras procesos de división asimétrica.
La diferenciación celular se define como el proceso mediante el cual células no especializadas adquieren funciones específicas, y con ello la generación de tejidos complejos y/o órganos. Este proceso está controlado por vías de señalización celular y mantenido a través de mecanismos epigenéticos de regulación, como la activación o el silenciamiento de genes específicos que determinan el destino celular 6. Así, una célula madre realiza este proceso imponiendo un patrón de expresión génico distinto y heredable a la célula hija sin alterar la secuencia de ADN primaria. Por ello ocurren cambios estructurales de orden superior en la organización de la arquitectura de la cromatina (por ejemplo, remodelado del nucleosoma, compartimentalización nuclear, etc.) y cambios químicos de la cromatina, como metilación del ADN, acetilación/desacetilación de histonas 7. Todos estos procesos en conjunto determinan la expresión génica y la consiguiente especialización celular. Por lo tanto, aunque la gran mayoría de células de un organismo multicelular comparten un idéntico genotipo, durante el desarrollo se generan diversidad de tipos de células que poseen perfiles de expresión génica dispares, estables, y distintas funciones celulares. El análisis de estos procesos ha dado lugar a que la especificación del linaje celular sea considerada como un fenómeno epigenético que posee un rol determinante en el establecimiento de la identidad celular durante el desarrollo y a través de la vida de un organismo 8.
La capacidad de tener divisiones asimétricas en las células madre se conoce como potencialidad, y depende del estadio de desarrollo del organismo y del tejido donde se encuentren estas células. Así, el cuerpo humano está compuesto por más de 400 tipos distintos de células, todos y cada uno originados de una sola célula madre. Por su nivel de potencialidad, las células madre se pueden clasificar en totipotentes, pluripotentes, multipotentes y unipotentes.
Las células madre totipotentes tienen la capacidad de producir cualquier célula diferenciada en el organismo y en tejidos extraembrionarios (ej., placenta). En los seres humanos, existen células madre totipotentes en el zigoto, o célula inicial formada por la unión del óvulo y espermatozoide, y en las primeras fases de división embrionaria 9.
Las células pluripotentes son aquellas que pueden dar lugar a cualquier tipo celular que se encuentre en las tres capas germinales primarias del embrión, y son conocidas como células madre embrionarias (ESC, por su sigla en inglés: Embryonic stem cells o ES cells). 10.
Las células madre específicas de tejido, también conocidas como células madre de adulto o somáticas, son células multipotenciales que permanecen tras el desarrollo embrionario en tejidos diferenciados u órganos y pueden dar origen a todos o muchos de los tipos celulares de ese órgano o tejido. Las mejor caracterizadas son las células madre hematopoyéticas de la médula ósea, que pueden dar origen a todos los linajes celulares de la sangre 11, y las células madre neurales (NSC, neural stem cells), que residen en el SN adulto 12.
CÉLULAS MADRE SOMÁTICAS NEURALES
Las células madre somáticas neurales son células multipotentes capaces de dar origen a precursores neurales también multipotentes que generarán neuronas mediante neurogénesis o células gliales (astrocitos y oligodendrocitos) mediante gliogénesis, según las señales moleculares que reciban del entorno. La neurogénesis, definida como el proceso de generar neuronas funcionales a partir de células madre neurales, fue concebida de forma tradicional como un proceso que ocurría solo durante estadios embrionarios y perinatales en mamíferos 13, por lo que durante mucho tiempo se consideró que en el SNC adulto no se generaban nuevas neuronas. Sin embargo, los trabajos deAltman y Das dieron las primeras evidencias anatómicas de la generación de nuevas células en el hipocampo de ratas posnatales 14. Más adelante fue demostrada en aves la integración funcional de nuevas neuronas en el SNC 15, y posteriormente se logró obtener células madre neurales multipotentes de cerebro de mamífero adulto y a partir de ellas generar nuevas neuronas y astrocitos 16. El estudio de la neurogénesis en mamíferos adultos se vio fortalecido con la introducción del trazador de proliferación celular bromodesoxiuridina (BrdU), un análogo sintético de timidina que puede ser detectado en neuronas de nueva formación si estas provienen de células precursoras que han proliferado durante la exposición del animal al fármaco, y con la demostración de la permanencia activa de neurogénesis en el cerebro humano adulto durante toda la vida del individuo, así como en el resto de mamíferos 17.
Las células madre neurales tienen una muy baja capacidad proliferativa. Cuando estas células madre se activan y llevan a cabo divisiones asimétricas dan lugar a progenitores neurales, células de fenotipo indiferenciado con gran capacidad de autorreplicación, que pueden dar lugar a precursores con capacidad proliferativa limitada, pero comprometidos con alguna de las estirpes neurales. Existen precursores gliales (glioblastos) y precursores neuronales (neuroblastos) que darán lugar a glía o a neuronas, respectivamente. Estos precursores son unipotenciales, tienen una capacidad proliferativa limitada, y a medida que se dividen pierden capacidad deautorreplicación diferenciándose como células maduras 18, 19 (figura 2).
NEUROGÉNESIS EN MAMÍFEROS ADULTOS
Al principio los estudios de Altman y Das 14, queindicabanlageneracióndenuevasneuronas en el hipocampo de rata adulta, pasaron desapercibidos hasta cuando se conoció la existencia de células madre en el cerebro adulto 16. Con estos descubrimientos, simultáneos al de la existencia de células madre en otros tejidos adultos no considerados “regenerativos”, se desmoronó el paradigma previo de la neurobiología, según el cual las neuronas adultas eran irreemplazables. En mamíferos adultos, la neurogénesis ocurre en condiciones fisiológicas en dos regiones neurogénicas principales; la primera de estas es la zona situada adyacente al epéndimo en la pared lateral de los ventrículos laterales: la zona subventricular (SVZ) 20; la segunda es el giro dentado del hipocampo (DG) 21. Mientras que en el hipocampo los precursores neuronales se diferencian cerca de su lugar de origen, en la zona subventricular (SVZ) se generan neuroblastos que, en roedores, migran largas distancias a través del llamado camino migratorio rostral (RMS) hasta el bulbo olfatorio (OB), donde pasan a ser interneuronas granulares y periglomerulares, principalmente gabaérgicasodopaminérgicas, que participan en procesos plásticos de aprendizaje olfativo 22.
NEUROGÉNESIS EN LA ZONA SUBVENTRICULAR (SVZ)
La SVZ es una lámina germinal que se forma durante el desarrollo embrionario. Dicha lámina germinal persiste a lo largo de la vida adulta reteniendo su capacidad neurogénica y gliogénica, y dando cobijo a una gran población de células proliferantes. En la SVZ encontramos diferentes tipos celulares: neuroblastos proliferantes (tipo A), células proliferantes lentas (tipo B), células activas proliferantes (tipo C), y células ciliares ependimales (tipo E). Los neuroblastos proliferantes en roedores adultos migran en cadenas hacia el bulbo olfatorio. Las células proliferantes lentas (tipo B) aparecen entrelazando a las células tipo A. Algunos estudios han demostrado que las células tipo B en verdad son astrocitos que constituyen la mayor parte de las células madre neurales de la SVZ 23. Las células activas proliferantes (tipo C) forman grupos en distintas cadenas a través de la zona subventricular. Las células ciliares ependimales (tipo E) revisten el lumen del ventrículo, y entre sus funciones está promover la recirculación del líquido cefalorraquídeo. Las células tipo B se dividen dando lugar a células tipo C, y a su vez estas son las encargadas de generar neuroblastos (células tipo A), las cuales llegan a través de la ruta migratoria rostral (RMS) hacia el OB donde se diferencian como interneuronas maduras. Al contrario de lo que ocurre en el desarrollo del SNC, la migración de los neuroblastos generados en la SVZ no ocurre a través de la glía radial, sino que consiste en una de tipo tangencial que se da en cadenas a través de una estructura tubular formada por astrocitos especializados 24.
Otra consideración a tener en cuenta de la neurogénesis en la SVZ de individuos adultos es que las NSC de esta zona no son todas iguales, sino que existe una topografía a lo largo de la pared lateral del ventrículo que determina su propia progenie. Además, estudios epigenéticos revelan que las modificaciones en la cromatina juegan un papel importante en la neurogénesis del cerebro adulto 25.
Por otro lado, en la SVZ también se generan precursores gliales que posteriormente se diferencian como oligodendrocitos en el cuerpo calloso y que participan en la reparación de lesiones 26.
En el caso de los humanos, aunque los primeros estudios indicaban que no existía neurogénesis SVZ-RMS-OB, se ha observado que neuroblastos de la SVZ migran por una vía diferente hacia el cuerpo estriado y una vez allí se diferencian como neuronas maduras 27.
NEUROGÉNESIS EN EL GIRO DENTADO DEL HIPOCAMPO (DG)
En la zona subgranular del hipocampo, localizada entre la capa granular y el hilus del DG, existe otro nicho neurogénico. De acuerdo a los resultados de Seri et al. 28, las células madre en dicha zona serían una subpoblación de astrocitos (células B), similares a las células B de la SVZ, que se dividen dando lugar a precursores neuronales (células D), que, a su vez, proliferan y maduran generando nuevas neuronas granulares. Luego estas últimas migran distancias cortas hacia la capa granular donde se diferencian y proyectan sus axones como neuronas granulares maduras (células G) (figura 3) 29.
Fuente: Modificado de Van den Berge y cols., 2013.
Figura 3 Sistema neurogénico en cerebro humano adulto. a. Ubicación de la zona subventricular (SVZ, línea roja) en una sección coronal del cerebro humano. La SVZ se encuentra entre el ventrículo lateral (LV) y el estriado (Str.). El estriado es inervado por la sustancia negra (SN). b. Composición celular de la SVZ. Las células ependimarias (gris) separan el ventrículo lateral de la SVZ, que consta de cuatro tipos de células principales: astrocitos de nicho (no mostrados), células madre neurales astrocíticas (azul), células progenitoras neurales (rojas) y neuroblastos (amarillo). La SVZ se separa del estriado subyacente (en el lado derecho de la imagen) por una capa de mielina (barras blancas). c. Vista sagital de la corriente migratoria rostral (RMS, flecha roja), mediante la cual los neuroblastos emigran al bulbo olfatorio (OB) en cerebro de ratones; En cerebro humano los neuroblastos migran al estriado. d. Después del aislamiento y cultivo de las células del tejido de la zona subventricular, se forman neurosferas in vitro y estas células pueden diferenciarse en astrocitos, oligodendrocitos y neuronas. Esto muestra que las NSC derivadas de SVZ pueden proliferar y diferenciarse.
NEUROGÉNESIS EN OTROS NICHOS NEUROGÉNICOS DEL CEREBRO ADULTO
Existen otras zonas del cerebro adulto en las que se ha registrado neurogénesis. Este es el caso del hipotálamo y las capas que rodean al tercer ventrículo, donde se han encontrado evidencias de que no solo existe neurogénesis como respuesta a un daño sino también en condiciones naturales 30. Algunos estudios plantean que existe en esta zona una población de precursores neurales residentes capaces de generar nuevas neuronas 31.
Se han descrito otras zonas neurogénicas como por ejemplo el neocortex 32, la amígdala 33, el estriado 34 y la sustancia negra 35, entre otras; sin embargo, esto es un punto de gran debate entre la comunidad científica, puesto que en la mayoría de los casos esta neurogénesis es inducida por diversos factores no fisiológicos como, por ejemplo, distintos tipo de lesiones, estrés o bien enfermedades que causan pérdida neuronal.
CARACTERÍSTICAS ESPECÍFICAS DE LAS CÉLULAS PRESENTES EN LA SVZ
Astrocitos tipo B1: Estas células son por excelencia las células madre de las regiones neurogénicas. Presentan un núcleo poco denso ya que su cromatina suele estar dispersa y su contorno suele ser irregular 36. Poseen una proyección única hacia el ventrículo y otro proceso basal que contacta con vasos sanguíneos 37. Estos procesos mantienen a estas células en contacto con señales provenientes del líquido cefalorraquídeo o de la lámina basal, así como de los vasos sanguíneos 38. Además, estas células tienen receptores para muchos factores de crecimiento, como el factor de crecimiento fibroblástico básico (FGF2 o bFGF) 39 y el factor de crecimiento epidérmico (EGF) 40.
Precursores tipo C: Provienen de los astrocitos B1 y son células con gran actividad mitótica. Su contorno celular es liso y el núcleo presenta invaginaciones. Suelen tener contacto con neuroblastos en migración por uniones intercelulares. Presentan una tasa proliferativa casi diez veces mayor a las demás células, así que se les ha dado el nombre de precursores altamente proliferativos 36. Estas células no suelen migrar y se las puede encontrar formando agrupaciones que se dividen muy rápidamente dando lugar a neuroblastos que suelen iniciar su migración 41. Estas células en condiciones in vitro pueden reprogramarse y hacerse multipotentes, siempre que se las mantenga en contacto con los factores de crecimiento apropiados. Estas células presentan receptores para EGF y bFGF 42.
Neuroblastos, células tipo A: Provienen de los precursores tipo C, y migran grandes distancias de una forma especial que se conoce como migración en cadena. Tienen morfología bipolar, con un núcleo frecuentemente alargado 36. Suelen mantener su capacidad de proliferación durante la migración, algo que diferencia a laneurogénesis adulta en la SVZ de la neurogénesis que ocurre durante el desarrollo embrionario o en el hipocampo adulto 36.
Células ependimales (tipo E1 y tipo E2): Son células ciliadas y la diferencia entre ellas reside en el número de cilios que presentan. Las E1 tienen muchos cilios, mientras que las E2 solo tienen dos 37. Existe una gran controversia en torno a estas células, puesto que si bien una parte de la comunidad científica defiende que son células madre, por otro lado, otros científicos señalan que esto únicamente se da en condiciones patológicas 43. En cualquier caso, se ha demostrado que las células ependimales contribuyen a la formación del nicho neurogénico, ya que con el movimiento de sus cilios desplazan el líquido cefalorraquídeo haciendo que los factores tróficos y otras señales moleculares que contiene entren en contacto con las células neurogénicas, para modular su proliferación y diferenciación, así como la migración de los neuroblastos hacia el bulbo olfatorio 44.
Astrocitos tipo B2: Son astrocitos protoplasmáticos. Estas células suelen ser más pequeñas que las células del tipo B1 36. No suelen proliferar o su tasa de división es muy baja 45. Tanto los astrocitos B1 como los B2 suelen rodear a las cadenas de neuroblastos, conformando unas estructuras tubulares a través de las que migran estas neuronas inmaduras. Los astrocitos B2 son los proveedores del bFGF que estimula la proliferación de las células B1 39 y, a diferencia de estas últimas, no expresan receptores para EGF.
CULTIVO DE PRECURSORES NEURALES IN VITRO
Un paso importante para la comprensión de los mecanismos de proliferación, diferenciación y muerte de precursores neurales ha sido la demostración de que los progenitores inmaduros multipotenciales pueden ser aislados del SNC adulto y propagados en cultivo. Estas células crecen in vitro como agregados esféricos no adherentes llamados neuroesferas, y son capaces de generar neuronas, astrocitos y oligodendrocitos cuando se las cultiva en ausencia de mitógenos 23.
NICHOS NEUROGÉNICOS. REGULACIÓN DE LA NEUROGÉNESIS
La capacidad neurogénica de la SVZ durante la etapa adulta podría deberse a que las células madre neurales encuentren en la SVZ el microambiente adecuado para dividirse y generar neuronas. Prueba de ello es que cuando precursores de la SVZ se trasplantan a otra zona del cerebro, las células mueren o se diferencian a glía 46, mientras que si son trasplantadas a la SVZ de otro animal, los precursores se integran, se diferencian como neuroblastos y migran en la dirección correcta 23. Por tanto, para que se lleve a cabo el proceso de neurogénesis es necesario no solo que existan células madre capaces de originar neuroblastos, sino también que estén inmersas en un nicho neurogénico adecuado, es decir, un microambiente especializado compuesto por una compleja estructura formada por células ancladas en la membrana basal, factores solubles, vasos sanguíneos que facilitan la exposición de los precursores neurales a factores sistémicos, moléculas unidas a membranas y una matriz extracelular que rodea a las células 47. Algunas moléculas poseen una importancia crucial para la generación de este nicho como, por ejemplo, el factor de crecimiento transformante alfa (TGFα), Notch, proteínas morfogenéticas de hueso (BMP), Noggin, Sonic hedgehog (Shh), etc. Otra molécula relacionada con el nicho neurogénico es el óxido nítrico, pero se ha descrito que los precursores neurales contactan con neuronas nitrérgica48, y que dicho óxido inhibe la proliferación de estos precursores. Moléculas como Notch impiden la diferenciación neuronal y mantienen las propiedades de las células madre neurales 49; ; además, Notch bloquea la migración de los neuroblastos hacia el OB 50. La sobreexpresión de Shh aumenta la proliferación y la neurogénesis en el giro dentado 51. Las BMP promueven la diferenciación como astrocitos en la SVZ a expensas de la oligodendrogénesis y neurogénesis 52. Existe otra proteína llamada Noggin, producida por las células ependimales, que es antagonista a las BMP, lo que contribuye de forma decisiva al carácter neurogénico de dicha región 53. Otras moléculas importantes son los factores de crecimiento ya que la decisión celular de proliferar o diferenciarse depende de señales extracelulares que activan vías de señalización intracelulares específicas y que, a su vez, desencadenan respuestas queconducirán hacia alguna de las estirpes neurales. Los factores de crecimiento comobFGF yEGF constituyen señales que ejercen un importante papel en el desarrollo del SNC 54, en la reparación y supervivencia neuronal 55, neurogénesis y proliferación en el desarrollo de la corteza cerebral 56 y plasticidad celular en precursores neurales humanos 57. La vía de señalización Wnt juega en NSC, pero la naturaleza de las señales Wnt involucradas sigue siendo incierto 58.
REPOSICIÓN NEURONAL A PARTIR DE CÉLULAS MADRE EN LESIONES CEREBRALES
Existen diferentes tipos de lesiones cerebrales experimentales importantes para el estudio de los mecanismos a estas asociados. Entre ellas encontramos: lesiones traumáticas del cerebro (TBI); lesiones isquémicas, ya sean difusas o focales (MCAO, oclusión intralaminar de la arteria cerebral media, o bien inducidas por láser), y lesiones excitotóxicas, entre otras.
Asociado a la presencia de lesiones en el SNC se ha observado un aumento de la proliferación de precursores neurales en el giro dentado del hipocampo 59 y en la SVZ 60directed migration, and neurodifferentiation (PMD, que da lugar a la producción de nuevos neuroblastos que eventualmente migran en dirección a la zona lesionada. Sin embargo, la capacidad de regeneración es muy escasa, se ha descrito una reposición neuronal entre un 0.2 y un 10 %, según el área afectada y el tipo de lesión 61. Por otra parte, las lesiones cerebrales inducen la aparición localizada de células con características de precursores neurales que proliferan y que generan nuevas células gliales, pero no neuronas 62. Una de las alternativas que podría contribuir a resolver, o al menos a paliar, los problemas clínicos que plantean las enfermedades que cursan con pérdida neuronal es el trasplante de células madre. Ya hace muchos años que varios laboratorios han intentado este cometido, trasplantando células madre de origen embrionario 63, células madre de animales adultos 64, o bien células madre sometidas a diferentes grados de diferenciación in vitro. El fenómeno más generalmente observado es que si bien las células madre que se implantan en las zonas neurogénicas del cerebro, como la zona subventricular o el bulbo olfativo de roedores, se diferencian como neuroblastos y se convierten en neuronas maduras, cuando el trasplante se produce en otras zonas, inician la ruta de diferenciación glial 65. Todos estos resultados indican que en el tejido cerebral lesionado se dan las condiciones que favorecen la diferenciación glial, pero no neuronal de las células madre neurales, ya sean propias o trasplantadas. Esto se debe a que el conjunto de interacciones de citoquinas y de contactos celulares que se generan en una zona de lesión tisular (expresión de nuevos factores de crecimiento y sus correspondientes receptores, etc.), difiere notablemente de las condiciones existentes en las regiones neurogénicas.
En lesiones del SNC se observa una rápida activación de células madre neurales que contribuye a la formación de una cicatriz glial alrededor del área lesionada 66. La cicatriz generada en la lesión se compone de varios elementos celulares, incluidos astrocitos, microglía, progenitores de oligodendrocitos y fibroblastos 67. Aunque la función de esta cicatriz es, en esencia, impedir que el daño prosiga 68, las células presentes en ella elaboran una compleja matriz extracelular que impide la formación de axones de nuevas neuronas, así como la migración de células hacia esta área 69. Dentro de esta cicatriz se observa un aumento significativo de la proliferación de células gliales 70. Se ha observado que los astrocitos reaccionan al daño hipertrofiando su citoplasma y aumentando la síntesis de proteína ácida fibrilar glial (GFAP), y muchos también vuelven a re-expresar marcadores de progenitores indiferenciados como vimentina o nestina 71. Como respuesta al proceso inflamatorio generado por el daño, se produce un gran número de células de microglía 72. Esta adquiere una forma ameboide y contribuye a la secreción de moléculas proinflamatorias, que regulan el comportamiento de las células de glía y contribuyen a la disminución de la supervivencia neuronal 73. Sin embargo, los mecanismos que subyacen bajo la respuesta proliferativa en una lesión y la formación de células de glía a expensas de neuronas no se han descrito en detalle todavía, y existen diferentes opiniones al respecto.
Varios autores consideran que las lesiones constituyen un nicho gliogénico/no-neurogénico que si se modifica mediante la activación de genes que determinan el destino hacia la estirpe neuronal a expensas de la glial, permitiría regenerar el tejido dañado. En este sentido, estudios recientes realizados en pez cebra muestran que se puede inducira las células progenitoras de glía radial de la SVZ para que reaccionen frente a una lesión produciendo neuroblastos que migran hacia la zona lesionada, y que pueden sobrevivir más de tres meses llegando a diferenciarse como neuronas maduras 74.
CONCLUSIONES
La neurogénesis del adulto es proceso conservado entre los mamíferos. Sin embargo, hasta hace poco los datos cuantitativos sobre su alcance se hicieron disponible en los seres humanos, en gran parte debido a los desafíos metodológicos para estudiar este proceso en humanos. Existe neurogénesis en el hipocampo en humanos adultos, y esta se constituye en una gran oportunidad para el diseño de estrategias terapéuticas ante enfermedades neurodegenerativas como parkinson, alzhaimer y huntington entre otras.
