⁽¹⁾ Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá, D.C, Colombia.
⁽²⁾ Universidad de los Andes, Bogotá, D.C, Colombia.
⁽³⁾ Epidemiología, Universidad El Bosque, Bogotá, D.C, Colombia.
⁽⁴⁾ Baylor College of Medicine, Houston, Texas.

Correspondencia: Dr. Bernardo Lombo Liévano. Calle 116 No. 9-02 Piso 2. Bogotá, DC., Colombia. Teléfono (571) 6030303 ext.: 5061 - 5069. Correo electrónico: berlombo@yahoo.com

Recibido: 05/02/2009. Aceptado: 27/05/2010.

ANTECEDENTES: la evidencia disponible de stents liberadores de medicamento proviene de estudios controlados con estrictos criterios de inclusión, limitando sus conclusiones y haciendo difícil la aplicación de sus resultados en el mundo real.

OBJETIVO: determinar la incidencia de trombosis de stents liberadores y no liberadores de medicamento en pacientes del «mundo real».

METODOLOGÍA: estudio de incidencia para determinar el número de casos de trombosis de stents implantados, mediante información obtenida a partir de historias clínicas, bases de datos y seguimiento clínico, y con base en características demográficas, factores de riesgo, consumo de clopidogrel y casos de trombosis del stent con un seguimiento de cero días a un año.

RESULTADOS: 640 stents implantados (69,2% no medicados, 30,8% medicados de los cuales 18,9% eran medicados con placlitaxel y 11,9% medicados con sirolimus). Se identificaron doce eventos de trombosis (siete stents medicados y cinco no medicados). La incidencia de trombosis con cualquier tipo de stent fue de 1,88% (IC 95% 0,97-3,28). La incidencia de trombosis con stent medicado fue 3,55% (IC 95% 1,43-7,32), y con stent no medicado 1,13% (IC 95% 0,37-2,64) p=0,000.

El riesgo relativo de trombosis con stent medicado es de 3,14 (IC 95% 1,01-9,78) p=0,037.

El riesgo relativo de presentar trombosis con stent medicado en infarto agudo del miocardio es 8,11 (IC 95% 2,32-28,31) p=0,001.

CONCLUSIONES: la incidencia de trombosis del stent aumenta en el mundo real, y existe mayor riesgo de trombosis de stents medicados especialmente cuando son implantados en el contexto de un infarto agudo del miocardio.

Es necesario realizar estudios futuros que involucren una población de pacientes más amplia y con seguimiento a largo plazo.

PALABRAS CLAVE: trombosis, stents, cardiología intervencionista.

BACKGROUND: The existing evidence of drug-eluting stents comes from controlled studies done with strict inclusion criteria, limiting their conclusions and making difficult to apply their findings in the real world.
Objectives: determine the incidence of thrombosis between bare metal stents versus drug-eluting stents in patients in the «real world».

METHODS: incidence study to determine the number of cases of thrombosis in implanted stents through information gathered from clinical records, data bases and clinical follow-up, based on demographic characteristics, risk factors, clopidogrel treatment and events of stent thrombosis with a 0 days to 1 year follow-up.

RESULTS: 640 stents were implanted. 69.2% were bare metal stents and 30.8% drug-eluting stents, from which 18.9% were with placlitaxel and 11.9% with sirolimus. 12 thrombosis events were identified (7 with drug-eluting stents and 5 with bare metal stents). The incidence of thrombosis with any kind of stent was 1.88 %( CI 95% 0.97-3.28). The incidence of thrombosis with drug-eluting stents was 3.55% (CI 95%1.43-7.32), and with bare metal stents 1.13% (CI 95% 0.37-2.64) p=0.000.

The relative risk of thrombosis with drug eluting stents is 3.14 (CI 95%1.01-9.78) p=0.037.

The relative risk of thrombosis with drug eluting stents and acute myocardial infarction is 8.11 (CI 95%2.32-28.31) p=0,001.

CONCLUSIONS: there is an increased incidence of thrombosis of coronary stents in the real world and a greater risk of thrombosis with drug eluting stents, especially when implanted in the context of an acute myocardial infarction.
It is necessary to conduct further studies that may involve a higher sample of patients population and long-term follow-up.

KEY WORDS: thrombosis, stents, interventional cardiology.

Introducción

Aunque es evidente la superioridad de los stents medicados para evitar la re-estenosis, aún existe una preocupación mundial con el aumento de la incidencia de complicaciones trombóticas que conllevan alta morbilidad y mortalidad después de presentarse una trombosis oclusiva en este tipo de stents (1-3).

La evidencia disponible sobre la trombosis de los stents liberadores de medicamentos, proviene de estudios controlados aleatorizados con estrictos criterios de inclusión, generalmente tratamiento de lesiones no complejas, lo cual limita sus conclusiones y hace difícil la aplicación de resultados al contexto del mundo real (1-4).

Park y colaboradores encuentran una incidencia similar de trombosis tardía entre stents medicados y no medicados con un seguimiento de seis meses, y asocian los casos de trombosis con descontinuación de la terapia antiagregante dual (5).

Regar y colaboradores publicaron en mayo de 2004 el seguimiento de 510 pacientes consecutivos tratados con stents liberadores de rapamicina con un seguimiento de tres meses, en los que ocurrieron dos episodios de oclusión trombótica, lo que corresponde a una incidencia de 0,4%, baja si se compara con lo que se reporta respecto al uso de stents medicados en la literatura actual (1).

En un estudio reciente publicado por el grupo SCAAR en el que se evaluaron 6.033 pacientes tratados con stents medicados y 13.738 no medicados entre 2003 y 2004 en Suecia, se afirma que los stents medicados se asocian con un incremento en la mortalidad, frente a los no medicados (6, 7).

El grupo de Spaulding analizó 1.748 pacientes, provenientes de cuatro estudios aleatorizados en los que emplearon stents medicados con sirolimus y stents no medicados y no encontró diferencia en muerte, infarto agudo del miocardio o trombosis entre stents medicados y no medicados (8). Previamente, este mismo grupo publicó un estudio con 712 pacientes con diagnóstico de infarto agudo del miocardio y empleo de stents medicados con sirolimus y reportó que no había diferencia entre la incidencia de trombosis de stents entre stents medicados con sirolimus y stents no medicados (9-11).

Ante la controversia y los reportes encontrados en la literatura con diferentes puntos de vista, el objetivo de este estudio fue determinar la incidencia de trombosis de stents en pacientes del «mundo real», a quienes se les implantaron stents liberadores o no liberadores de medicamento, para el manejo de su enfermedad coronaria.

Métodos

Se usó un estudio de incidencia para buscar el número de casos nuevos de trombosis de stents implantados en los pacientes que asistieron al servicio de hemodinamia de un hospital universitario entre los años 2004 a 2007.

La información se obtuvo a partir de la historia clínica digital y base de datos del servicio de hemodinamia, seguimiento clínico y contacto telefónico, identificando datos demográficos, antecedentes patológicos, historia de consumo de clopidogrel y casos de trombosis del stent entre cero días y un año.

Las complicaciones trombóticas se definieron como toda oclusión trombótica del stent observada por reintervención angiográfica o muerte no atribuible a causas extracardíacas u onda Q (electrocardiográficamente) en el territorio del vaso con implantación del stent.

Para el análisis de datos se usó el software SPSS v 12. Se describió la población a estudio teniendo en cuenta sus características demográficas, antecedentes clínicos y factores de riesgo, medicamentos y características del procedimiento. Luego se calculó la incidencia del número de eventos de trombosis del stent y se estimó el riesgo relativo crudo y ajustado.

Resultados

Se incluyeron 640 stents implantados en 477 pacientes con una edad promedio de 63 (± 11) años (21,6% mujeres, 78,4% hombres); en la tabla 1 se observan las características demográficas y los factores de riesgo.

El 22,8% de los pacientes en el grupo de stent medicado era diabético, mientras en el grupo de stent no medicado hubo 16,3% de pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus; de otra parte, 69,4% de los pacientes con stent medicado tenía como antecedente dislipidemia frente a 60,7% de pacientes con este antecedente en el grupo de stents no medicados.

En el grupo de pacientes con implantación de stent medicado hubo más individuos con antecedente de evento coronario agudo previo.

En la tabla 2 se muestran las características de la enfermedad coronaria y el procedimiento realizado.

Hubo una proporción similar en ambos grupos de enfermedad coronaria de tres vasos, alrededor de 27%, se observa en el grupo con stent no medicado, 30% de casos con diagnóstico de infarto agudo del miocardio frente a 8% de pacientes con este diagnóstico en el grupo de stent medicado. Así mismo, hubo mayor porcentaje de lesiones en bifurcación en el grupo de pacientes con stent medicado y una proporción similar de casos en los que se predilató con balón, alrededor de 47%.

Se analizó la posible asociación entre trombosis y las diferentes variables mediante prueba de Chi cuadrado de Pearson (Tabla 3).

Las variables infarto agudo del miocardio y tipo de stent tuvieron diferencias significativas con relación al riesgo de trombosis. El riesgo relativo de trombosis con stent medicado es de 3,14 (IC 95% 1,01-9,78) con p=0,037.

Después de una regresión logística con un modelo ajustado el riesgo relativo de presentar trombosis de stent medicado en un infarto agudo del miocardio es de 8,11 (IC 95% 2,32-28,31) p=0,001.

En la tabla 4 se presenta cada uno de los casos de trombosis de stent según la definición del Academic Research Consortium (ARC) (22).

Fueron identificados doce eventos de trombosis, siete stents medicados (cuatro paclitaxel, tres sirolimus) y cinco no medicados. La incidencia de trombosis con cualquier tipo de stent fue de 1,88% (IC 95% 0,97-3,28). Incidencia de trombosis con stent medicado fue 3,55% (IC 95% 1,43-7,32), y con stent no medicado 1,13% (IC 95% 0,37-2,64) p=0,000.

Hubo diez trombosis tempranas (entre 0-30 días (1,5% 10/640) de las cuales nueve fueron subagudas y una aguda, seis trombosis tempranas definitivas fueron en infarto agudo del miocardio y de éstas, tres se trataron con stents medicados y tres con stent no medicado. Se identificaron dos trombosis tardías (0,3% 2/640) ambas con stent medicado, uno con sirolimus y otro con paclitaxel, siendo este último stent implantado en el contexto de un infarto agudo del miocardio, diez fueron trombosis definitivas, y dos fueron trombosis probables.

Los doce casos de trombosis se presentaron entre cero días y un año (1,88% 12/640). No hubo casos de muerte en los pacientes con trombosis tardía del stent.

Del total de pacientes no fue posible realizar el seguimiento para verificar el consumo ambulatorio de clopidogrel a 40%. En el grupo de pacientes que se logró seguir (60% del total), 64% recibió clopidogrel por un tiempo promedio de 13,67 meses (DE 7,64), a 67,36% se le implantaron stents no medicados y a 32,62% stents medicados (20,65% paclitaxel y 11,97 para sirolimus).

De los pacientes en seguimiento 36% no recibieron clopidogrel de forma ambulatoria después de un año de la intervención (Figura 1).

Discusión

Desde su introducción en 1986, el uso de stents coronarios se ha convertido en una piedra angular en el tratamiento de la enfermedad coronaria y es ahora, junto con la angioplastia, uno de los procedimientos invasivos más realizados alrededor del mundo. No obstante, desde su nacimiento numerosos estudios han evaluado las complicaciones que acarrean, como es el caso de la oclusión trombótica temprana. Con el advenimiento de los stent medicados el interés se ha enfocado en la oclusión trombótica tardía (1). A finales de 2006 se reunió una comisión de expertos bajo el nombre Academic Research Consortium (ARC) que unificó las definiciones de trombosis de stents tanto temprana como tardía (Tabla 5). Existen factores que predisponen al desarrollo de trombosis temprana con la utilización de stents medicados y no medicados (intervención en síndrome agudo, carga trombótica de la lesión tratada, relación del tamaño stent-vaso, presencia de fenómeno de no reflujo y disección coronaria). La oclusión trombótica tardía descrita especialmente con el uso de stent medicados aunque no ausente con el uso de stent no medicados, se relaciona con el retardo o la falta de endotelización mediados por el dispositivo (1, 12).

Desde su disponibilidad se comprobó que los stents liberadores de medicamento, principalmente el liberador de rapamicina (antibiótico de la familia de los macrólidos) el cual tiene potencial antiproliferativo, anti-inflamatorio e inmunosupresor (13, 14) y el stent liberador de paclitaxel (agente citostático) que evita la disociación de los microtúbulos en el estadio M del ciclo celular perpetuándolo en esta fase (13), reducen los eventos clínicos relacionados con la re-estenosis, especialmente en el seguimiento a largo plazo en comparación con los stents no medicados sin importar el tipo utilizado, además de reducir de manera significativa la necesidad de futuros procedimientos de revascularización en los pacientes con enfermedad coronaria (15-18).

En 2005 Sabate y colaboradores publicaron un estudio multicéntrico, aleatorizado, que comparaba la eficacia de los stents liberadores de rapamicina versus los stents no liberadores de medicamento en la prevención de re-estenosis en lesiones de novo de arterias coronarias nativas en pacientes con antecedentes de diabetes mellitus. Los pacientes se observaron por un periodo de 270 días en el cual la incidencia de eventos coronarios adversos fue de 36,6% en el grupo no medicado en comparación con 10% en el grupo medicado, p<0,001, lo que resultó en una disminución importante en la necesidad de nuevos procedimientos en este último grupo (19).

En un meta-análisis publicado en 2006 que incluía diecinueve estudios aleatorizados y controlados con una muestra de 8.987 pacientes, se aprecia la superioridad de los stents de rapamicina y paclitaxel sobre los demás. En éste se evidencia una disminución significativa de eventos coronarios y re-estenosis entre el uso de stents medicados versus no medicados sin una disminución significativa de la mortalidad, pero aun sigue en discusión la seguridad e incidencia de oclusión trombótica entre ambos (14).

En este estudio se observa que la incidencia de trombosis de stents en pacientes de la «vida real», aquellos a quienes el médico se enfrenta día a día en los hospitales y servicios de urgencia, es más alta que aquella reportada en la literatura proveniente del análisis de los grandes estudios multicéntricos con estrictos criterios de inclusión (20).

Aunque hay un gran respaldo de la literatura sobre la eficacia de los stents medicados para evitar la re-estenosis, aún hay preocupación mundial sobre el aumento de eventos trombóticos, ya que por lo general acarrean una gran morbilidad y mortalidad. En nuestra serie la mitad de los pacientes fallecieron como consecuencia de la trombosis del stent y sólo hubo dos casos de trombosis tardía, ambas con stent medicados, que no fueron causa de muerte.

Se analizó la posible asociación entre trombosis y las diferentes variables mediante prueba de chi cuadrado de Pearson. Las variables infarto agudo del miocardio y tipo de stent tuvieron diferencias significativas con relación al riesgo de trombosis. Se tomaron estas dos variables además de otras que tenían significancia aceptable y se realizó un ajuste de las mismas.

Los factores de riesgo más importantes para desarrollar trombosis, después de ajustar por las demás variables son: infarto agudo del miocardio y uso de stent medicado, si bien el primero de estos es el que más pesa.

Sin embargo cabe tener en cuenta que aunque estos resultados tienen significancia estadística, el intervalo de confianza es demasiado amplio, lo que se podría atribuir a un tamaño de muestra muy pequeño para evaluar la trombosis. Por esta razón se requiere la interpretación prudente de estos datos; además es importante mencionar que en este estudio no se tuvieron en cuenta otras variables como longitud y relación del stent-vaso.

La mayoría de casos de trombosis de stent en esta serie se presentaron en quienes se implantaron stents medicados; en gran parte fueron trombosis tempranas y de éstas, diez fueron confirmadas mediante angiografía. Así mismo, de los casos de trombosis temprana seis se presentaron en pacientes con diagnóstico de infarto agudo del miocardio, a la mitad de los cuales se les habían implantado stents medicados.

En este estudio se identifica cómo los médicos tratantes en el mundo real, prefieren la utilización de stents medicados en sus pacientes con más factores de riesgo, más comorbilidades y lesiones más complejas.

Todos los pacientes que sufrieron trombosis del stent recibían terapia antiagregante dual con ácido acetil salicílico y clopidogrel; hay estudios que asocian la falta de suministro de este último medicamento o suspenderlo de forma temprana como parte de la causa del aumento de la trombosis. A este respecto, estamos de acuerdo con informes recientes que aunque hay un efecto protector al emplear la terapia dual con ácido acetil salicílico y clopidogrel, esta terapia no es suficiente para eliminar del todo el riesgo de trombosis en estos pacientes (21).

Es muy preocupante el hecho de encontrar que de los pacientes que pudieron seguirse para comprobar el consumo de clopidogrel, aproximadamente 60% de toda la población, sólo 64% recibía el medicamento. En países en vías de desarrollo el clopidogrel es un fármaco costoso que en el caso colombiano se encuentra por fuera del armamentario terapéutico aprobado por el sistema de seguridad social en el plan obligatorio de salud, con lo cual se pone en mayor riesgo a las personas que son intervenidas y que por razones burocráticas, sociales o económicas no reciben el medicamento.

Es urgente asegurar ante las entidades pertinentes que en el momento que a un paciente le sea aprobado un procedimiento de intervencionismo coronario, angioplastia y colocación de stent, también le sea aprobado el medicamento necesario de forma ambulatoria.

Llama la atención que en esta población donde hubo gran proporción de pacientes que no lograron recibir clopidogrel de forma ambulatoria, la incidencia de trombosis, aunque es más alta a la que se reporta en la literatura, no aumentó mucho más, haciendo pensar que dentro de la fisiopatología de la trombosis hay aspectos que van más allá de la simple antiagregación.

Es necesario continuar la observación y el seguimiento de estos pacientes con el objetivo de identificar casos de trombosis del stent muy tardíos que corresponden a aquellos que ocurren después del año de su implantación.

Los stents medicados no han perdido su rol en el manejo de la enfermedad coronaria y no hay que desconocer su beneficio para evitar la re-estenosis; como cualquier otro medicamento tienen claras indicaciones y contraindicaciones, y es de suma importancia que los médicos que tratan a estos pacientes en el mundo real las conozcan y así les ofrezcan la mejor opción.

Con los resultados de este estudio en nuestra institución se optó por no implantar stents medicados en eventos coronarios agudos.

Conclusiones

La incidencia de trombosis de stents aumenta en el mundo real, y hay un mayor riesgo de trombosis de stents medicados en especial en el contexto de un infarto agudo del miocardio.

Es necesario realizar estudios futuros que involucren una población de pacientes más amplia y con seguimiento a largo plazo.

En los países en vía de desarrollo hay una gran proporción de pacientes que no recibe el clopidogrel de forma ambulatoria después de la implantación de un stent, lo cual puede obedecer a razones de orden cultural, logístico y económico.

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