Introducción

La warfarina es utilizada para reducir los problemas tromboembólicos en pacientes con Fibrilación Atrial (FA), Trombosis Venosa Profunda (TVP), Tromboembolismo Pulmonar (TEP) o Prótesis Valvular (PV)¹. Su eficacia y seguridad se ven afectadas por: su alta variabilidad farmacocinética y farmacodinámica², ³, la mutación de la isoenzima CYP2C9⁴, el uso en pacientes de edad avanzada⁵ y las numerosas interacciones medicamentosas⁶ desencadenando principalmente, eventos hemorrágicos⁷, ⁸, ⁹, ¹⁰.

Es frecuente el uso concomitante de la warfarina y los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), los cuales pueden tener interacción con la warfarina¹¹.Para el acetaminofén, diferentes estudios muestran que existe una estrecha rela- ción temporal y dosis dependiente en el incremento del INR³, ¹², ¹³, ¹⁴, a dosis del acetaminofén de dos gramos al día¹⁵. La interacción medicamentosa se presenta debido al bloqueo de las enzimas del ciclo de la vitamina K por el metabolito N-acetil-parabenzoquinona-imina (NAQPI) del acetaminofén¹⁶, ¹⁷, ¹⁸. Una revisión estructurada clasificó la relevancia clínica de la interacción medicamentosa como riesgo alto (nivel 2)¹⁹, ²⁰. La literatura recomienda utilizer una dosis del acetaminofén menor a 2 g al día por 3-4 días como máximo para disminuir el riesgo de sangrado.³, ¹³, ¹⁵, ²¹

Existe controversia sobre la evidencia disponible que respalde el efecto y la relevancia clínica de dicha interacción, especialmente, por la ausencia de información de estudios realizados en Colombia. Por tanto, el objetivo de este estudio fue evaluar el uso concomitante de la warfarina y el acetaminofén en una población ambulatoria de los pacientes anticoagulados, como posible factor de riesgo (FR) en el aumento del INR.

Métodos

Estudio observacional de cohortes retrospectivo, a partir de una población del programa de pacientes anticoagulados con la warfarina de una aseguradora de la ciudad de Medellín, Colombia, valorada entre enero del an˜o 2008 y diciembre del an˜o 2009. El tiempo de seguimiento fue de 30 días, con el fin de obtener dos mediciones del INR por cada paciente (al inicio y al final del seguimiento).

Se determinó un taman˜o de la muestra de 36 pacientes (12 expuestos y 24 no expuestos), teniendo en cuenta los siguientes indicadores muéstrales: una incidencia del 94% (aumento del INR ≥ 0,5 unidades) en los pacientes expuestos al acetaminofén y una incidencia del 28% en aquellos individuos no expuestos al acetaminofén, según lo reportado por Mahe, et al¹².Debido a que el taman˜o de muestra calculado fue muy pequen˜o, se tomó como la muestra de pacientes expuestos y no expuestos; todos los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión y exclusión evaluados en el programa de pacientes anticoagulados con la warfarina durante los 24 meses escogidos, para la selección de la muestra (enero del an˜o 2008 - diciembre del an˜o 2009). Como factor de riesgo se consideró la utilización conjunta del acetaminofén y la warfarina. En el caso del acetaminofén, a dosis terapéuticas según su indicación como analgésico o como antipirético (0,5 a 4 g/día), y para el caso de la war- farina se tuvieron en cuenta las dosis terapéuticas acorde a su valor de INR.

Se incluyeron pacientes mayores de 18 an˜os de edad, en tratamiento con la warfarina mínimo 6 meses previos y que fueran considerados como pacientes controlados según los siguientes criterios: a) su medición del INR y la medición anterior a esta (mes 0 y mes −1, respectivamente), se encontraban en los rangos terapéuticos, acorde con su patología de base (2,5 ± 0,5 para la patología no valvular y 3,5 ± 0,5 para la protesis valvular); y b) las diferencias entre las dos mediciones fuera menor del 15%, acorde con Choi, et al²². Se excluyeron los pacientes con modificaciones en: la dosis de la warfarina por cualquier justificación clínica entre el mes −1 y el mes 0, la historia de consultas por urgencia u hospitalización en los últimos 6 meses previos al estudio, los problemas de adherencia al programa de anticoagulados en los últimos 6 meses, la hipoalbuminemia o las enfermedades asociadas a disminución de albumina plasmática, la historia de alcoholismo o tabaquismo, el cáncer, la prescripción de antibióticos, la diarrea aguda, los cambios en la posología o en la farmacoterapia y la automedicación del acetaminofén.

Fueron considerados como cohorte expuesta aquellos pacientes controlados en su patología trombótica y que, al momento de ingresar al estudio (mes 0), el médico tratante les prescribió acetaminofén (FR). Como cohorte no expuesta se consideró a los pacientes controlados en su patología trombótica sin prescripción del acetaminofén, al momento de ingresar al estudio (mes 0).

Para controlar el FR, se descartaron los pacientes que utilizaron el acetaminofén el mes anterior (mes −1) al mes de ingreso al estudio (mes 0). Adicionalmente, se control que a todos los pacientes les suministraron la warfarina del mismo laboratorio fabricante, buscando disminuir variacio- nes clínicamente relevantes en el INR^{23 24},²⁵,²⁶.

El paciente adherente fue aquel que cumplió el 100% de las consultas mensuales de seguimiento en el programa de los anticoagulados y acudió por sus medicamentos durante los últimos seis meses antes de ingresar al estudio. En todos los casos se verificó la ausencia de cambios en los medicamentos prescritos y utilizados desde el mes anterior.

La información se tabuló y procesó en el software STATA(r) versión 11 para los análisis estadísticos con una confianza del 95%. A las variables cuantitativas se les calculó la mediana y por su taman˜o de muestra pequen˜o y a las variables cualitativas se les calcularon las frecuencias absolutas y relativas. Para determinar el cambio en el INR, debido a la interacción medicamentosa entre la warfarina y el acetaminofén, se realizó un análisis bivariado. Los análisis bivariados en las variables cualitativas se realizaron a través de la Prueba Chi-cuadrado o test exacto de Fisher cuando las frecuencias esperadas fueron menores de 5 en el 25% o más de las frecuencias observadas. En las variables cuantitativas se utilizó el test U de Mann-Whitney en las comparaciones entre los expuestos y los no expuestos, y para las comparaciones de las variables con el evento se utilizó la prueba de los rangos con signo de Wilcoxon (INR igual o mayor a 0,5).

Con el fin de controlar sesgos de confusión, se realizó una estratificación en variables como la edad (≥ 70 an˜os), el género, en aquellas variables que los investigadores consideraron clínicamente relevantes o que en el análisis univariado tuvieron diferencias significativas. Se realizaron estratificaciones con diferentes variables dico- tómicas o que se dicotomizaron para ello, teniendo como estadístico de prueba el test de Manthel y Haenszel. Para identificar otros factores sociodemográficos y/o clínicos que pudieran incrementar el INR, se realizó un análisis de Regresión Logística Multivariante, teniendo en cuenta las variables ''candidatas'' a incluirse en el modelo posterior, seleccionadas de acuerdo con su significancia (p < 0.25 según criterio de Hosmer-Lemeshow).

Para determinar la asociación que podrían tener las variables sociodemográficas y clínicas con un aumento del INR igual o mayor a 0,5 unidades, se procedió inicial- mente a explorar su relación mediante el análisis bivariado, incluyendo en el modelo las variables que mostraron una significancia (p < 0,25 según criterio de Hosmer-Lemeshow). Finalmente, se calcularon las medidas de asociación entre el FR y el incremento del INR igual o mayor a 0,5 unidades, a través del cálculo del riesgo relativo (RR), así como el cál- culo del riesgo atribuible poblacional (RAP), en ambos casos, teniendo en cuenta sus intervalos de confianza al 95%.

Consideraciones éticas

El estudio se ajustó a los lineamientos de la Resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud²⁷. La investigación se consideró sin riesgo. El uso de la historia clínica se realizó previa autorización de la institución. El estudio fue aprobado por el comité de ética de investigación de la institución y por el comité operativo de investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad CES.

Resultados

Se revisaron los registros de dispensación y las historias clínicas electrónicas de 1.458 pacientes en terapia anticoagulante con la warfarina y que hacían parte del programa de pacientes anticoagulados ambulatorios entre enero del an˜o 2008 y diciembre del an˜o 2009; 63 de estos pacientes cumplieron los criterios de inclusión y exclusión, de los cua- les, 21 (33,3%) pacientes se clasificaron como expuestos al FR y 42 pacientes (66,6%), como no expuestos al FR. En la figura 1 se presenta el flujo de pacientes en el estudio.

Figura 1 Característicasmetodológicas y flujo de pacientes en el estudio. 

Las características sociodemográficas y clínicas más rele vantes se observan en la tabla 1. De los 63 pacientes incluidos, 37 (58,7%) eran hombres y 31 (49,2%) tenían una edad mayorx o igual a 70 an˜os. De los 63 pacientes, el 77,8% presentaban FA y PV (41,3 y 36,5%, respectivamente) y 22,2% recibieron la warfarina para prevenir recidivas de TVP y TEP (9,5 y 12,7%, respectivamente). El 33,3% de los pacientes tenían dos o más FR cardiovasculares como: hipertensión arterial, diabetes mellitus u obesidad. Al momento de ingreso al estudio la dosis mediana de la warfarina fue de 32,5 mg/semana (RI: 25-42,5). No se observaron diferencias significativas en la dosis de la warfarina entre los grupos estudiados (mediana grupo expuesto: 30 mg/semana (RI: 26,2-36,3), versus mediana no expuestos: 35 mg/semana (RI: 24,3-45), p = 0,569).

Las enfermedades de riesgo cardiovascular se presentaron en el 77% de los pacientes (mediana: 2). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la cantidad de los FR cardiovascular entre los grupos estudiados (p = 0,137). Adicionalmente, las proporción de pacientes polimedicados en el grupo de expuestos fue similar a la observada en el grupo de no expuestos (38,1% vs. 57,1%; p = 0,154).

La proporción de pacientes que utilizaron medicamentos inhibidores enzimáticos del metabolismo hepático de la warfarina fue de 23,8%. Se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos con los siguientes inhibidores: la lovastatina 28,6% en los expuestos y 66,7% en los no expuestos (p = 0,007) y con la amiodarona, 14,3% pacientes en los no expuestos y ninguno en los expuestos (p = 0,033).

De los 21 pacientes expuestos al FR, 11 (52%), utilizaron semanalmente 10,5 g o más del acetaminofén (RI: 5,2-14), la dosis semanal osciló entre los 3,5 a 28,0 g; y además, se les administró el acetaminofén durante 10 días o más (RI: 10- 30). La analgesia, fue la principal indicación en los pacientes expuestos para la cual se utilizó el acetaminofén (90,5%). Del total de pacientes expuestos al FR, a 19 (90,4%), se les prescribió 2 gramos/día o menos de acetaminofén.

Efecto del acetaminofén en el aumento del INR mayor o igual a 0.5 unidades

Como se observa en la fig. 2, en el grupo de expuestos se pre- sentó un aumento estadísticamente significativo en el INR mayor o igual a 0.5 unidades (mes 1: mediana 3,06; RI: 2,46-3,61 vs. mes 0: mediana: 2,60; RI: 2,25-2,81), (p = 0,003).

En contraste, en el grupo de pacientes no expuestos no se observaron diferencias en los valores del INR entre los tiempos evaluados (mes 0: mediana: 2,63; RI: 2,20-3,12 vs. mes 1: mediana: 2,75; RI: 2,38-3,21; p = 0.115).

Figura 2  Comparaciónentre las mediciones del INR.  

Riesgo de incremento del INR igual o mayor a 0,5 unidades con el uso conjunto de la warfarina y el acetaminofén

En los pacientes que recibieron la warfarina conjuntamente con el acetaminofén, el riesgo de incrementar el INR > 0,5 entre el mes 0 y el mes 1 fue 2,5 veces mayor que en los pacientes que no utilizaron el acetaminofén (RR: 2,5; IC: 1,11-5,94; valor p = 0,027). El 61% del incremento del INR igual o mayor a 0,5 unidades que se presentó en este grupo poblacional se debe al uso concomitante de la warfarina y el acetaminofén, por tanto, el control de este FR podría disminuir la incidencia del desenlace final.

Otros factores asociados con el aumento del INR igual o mayor a 0,5

Las variables incluidas en el análisis bivariado fueron: HTA (p = 0,036), edad igual o mayor a 70 an˜os (p = 0,094), dosis dela warfarina igual o mayor a 50 mg/semana (p = 0,156), INR inicial (mes 0) entre 2,5-3, (p = 0,170) e INR inicial (mes 0) mayor de 3 (p = 0,131). Los resultados del análisis bivariado se resumen en la tabla 2.

En la tabla 3, se presenta el análisis estratificado de las variables que pudieran ser factores de confusión en el incremento del INR mayor o igual a 0,5 unidades. Para el análisis multivariado todas las variables independientes fueron ingresadas utilizando el método ''Enter''. Posteriormente, con la ayuda del software estadístico se utilizaron los métodos automáticos ''Forward'' y ''Backward'', y se procedió a realizar una regresión ''paso a paso''. El modelo de regresión logística multivariante final estuvo conformado por cinco variables independientes recodificadas: edad igual o mayor a 70 an˜os, dosis de la warfarina igual o mayor 50 mg/semana, exposición al FR, HTA, INR inicial (mes 0) mayor o igual a 3. Observando que las variables dosis de la warfarina igual o mayor a 50 mg/semana y la edad igual o mayor a 70 an˜os fueron estadísticamente significativas, concluyendo que ambas variables aumentan el riesgo de incremento del INR igual o mayor a 0,5 unidades, Los resultados del análisis multivariado se muestran en la tabla 4.

Eventos clínicos significativos en pacientes con la warfarina

No se presentaron reacciones adversas, muertes, eventos de sangrado ni hospitalizaciones en ninguno de los dos grupos expuestos y no expuestos durante el tiempo de seguimiento.

Discusión

En este estudio se evidenció que 1.456 (66,3%) de los pacientes que fueron valorados en el programa de anticuagulados entre enero del an˜o 2008 y diciembre del an˜o 2009, se les prescribió por lo menos una vez el acetaminofén. Resultados similares a los reportados por Kotirum et al., ²⁸, quienes reportaron una frecuencia de prescripción del acetaminofén conjuntamente con la warfarina del 63,15% (n = 1.093). Por su parte, muy superior al reportado en el Reino Unido²⁹ en el cual se encontró una frecuencia de consumo solo del 37,26% (n = 4.152).

En este estudio se utilizó como evento o desenlace final el incremento del INR igual o mayor a 0,5 unidades, soportado por dos ECC realizados por Mahe en los an˜os 2005 y 2006 ¹², ¹³. En estos ECC se comparó la utilización de 4 gramos/día del acetaminofén versus placebo en pacientes anticoagulados con la warfarina. En ambos estudios se evidenció que un paciente anticoagulado con la warfarina, la exposición a 4 gramos/día del acetaminofén se asoció con un incremento del INR de 1,04 ± 0,55 en el primer estudio y de 1,20 ± 0,62 en el segundo estudio. Basados en los resultados de dichos estudios se puede inferir que el mínimo aumento en el INR fue aproximadamente, igual o mayor de 0,5 unidades.

El presente estudio encontró que, en 9 (42,9%) de pacientes anticoagulados con la warfarina y que utilizaron concomitantemente el acetaminofén (21 expuestos), se presentó un aumento del INR igual o mayor a 0,5 unida des. Dado que la dosis promedio de la warfarina en los pacientes expuestos y no expuestos, no presentó diferencias estadísticamente significativas, se puede inferir que dicho incremento del INR no está asociado a la cantidad de la war farina que utilizó el paciente. Además, durante el período de recolección de datos de este estudio (24 meses) se dispensósiempre la misma marca de la warfarina, controlando con ello la variabilidad en el INR que pudo estar asociada a una marca específica, como lo reportaron Builes, et al. (2010)²³, en cuyo estudio, llevado a cabo en Colombia, demostraron dificultades en el manejo del INR y que la frecuencia de epi- sodios de sangrado menor es significativamente mayor entre los pacientes anticoagulados con la warfarina genérica que en los anticoagulados con el Coumadin(r). No obstante, otros estudios publicados a nivel mundial han demostrado que no existen diferencias en el INR cuando se hace el cambio de una marca de la warfarina a otra²⁴, ²⁵, ²⁶.

Al igual que otros estudios previamente publicados³, ¹², ¹³, ¹⁵, en los cuales se encontró asociación entre el uso concomitante de la warfarina y el acetaminofén y el aumento significativo del INR, el presente estudio encontró que existe 2,5 veces más riesgo (RR) de aumentar el INR igual o mayor a 0,5 unidades, cuando el paciente utiliza la warfarina y el acetaminofén que aquel paciente que no utiliza dicha combinación de medicamentos. No obstante, un trabajo no respalda la alteración en la respuesta por el uso del acetaminofén en la terapia anticoagulante¹⁴, lo que puede deberse a la metodología utilizada en ese trabajo y las dosis de los fármacos no son comparables en la práctica clínica.

Al correlacionar algunas características demográficas y clínicas del presente estudio con el aumento del INR igual o mayor a 0,5 unidades, no se observaron diferencias significativas en ninguna de ellas. Resultados similares fueron reportados por Hylek, et al³, y Choi, et al²², en los cuales las variables sociodemográficas fueron controladas desde la selección de los pacientes. Choi, et al²², encontraron, además, de los factores descritos, que: la edad, el género, el IMC y el INR basal se asociaron con aumentos del INR en más del 15%. En este estudio, el análisis de dichas variables y otras más, a través de análisis bivariados y estratificado, no encontró que estas variables estuvieran asociadas con el aumento del INR ≥ 0,5 unidades. La indicación de la warfarina en PV fue la única variable que tuvo una significancia muy cercana al límite de aceptación (valor p = 0,052).

En el presente estudio, se evidenció que los médicos tratantes de la cohorte expuesta al FR, luego de notar que los pacientes tuvieron un incremento del INR al final del seguimiento, tomaron decisiones clínicas como la descontinuación de la warfarina en 4 pacientes (19%). Se encontró que solo un médico tratante reportó en la historia clínica que el incremento del INR pudo estar relacionado con el uso concomitante de acetaminofén en el mes anterior de la consulta de seguimiento respectiva. Generalmente, se considera que la prescripción del acetaminofén con la warfarina puede afectar los resultados de las dosis de mantenimiento de la warfarina^30. En este sentido, aunque la interacción medicamentosa entre la warfarina y el acetaminofén ha sido publicada desde hace más de 50 de an˜os³¹, aún existe poca sensibilización y conocimiento en la identificación y prevención de la misma, y su asociación con el riesgo del aumento del INR y eventos hemorrágicos.

Esta situación ha sido sen˜alada en algunos reportes de casos, en los cuales pacientes con terapia anticoagulante estable con la warfarina cuando utilizaban el acetaminofén pre- sentaban un incremento clínicamente representativo del INR, llevando en uno de los casos a la manifestación de un hematoma retroperitoneal³², ³³, lo que ha permitido establecer la causalidad del acetaminofén en el incremento del INR.

Otros estudios han demostrado que el riesgo de hemorragia está estrechamente relacionado con la intensidad de la anticoagulación, siendo significativamente, mayor cuando el INR es igual o mayor a tres unidades y aumenta luego exponencialmente³⁴. Otros investigadores como Mahe, etal¹², consideran que este riesgo tiene mayor relevancia clínica en los pacientes con medición del INR igual o mayor a 3,5 unidades después de iniciar el uso del acetaminofén, siendo aún mayor a valores de INR igual o mayor a cuatro unidades. Relacionado con estos hallazgos, en el presente estudio no se presentaron consultas por urgencia u hospitalizaciones relacionadas con eventos hemorrágicos después de la exposición al acetaminofén, no obstante, 6 pacientes (28,5%), tuvieron un INR final igual o mayor a 3,5 unidades.

Respecto a la relevancia clínica, acorde con la metodología propuesta por Amariles, et al., la interacción entre la warfarina y el acetaminofén sería de un nivel 2 (riesgo alto). Este nivel se explica por el cruce de la gravedad (moderada) con una probabilidad de aparición (definida). La valoración de la gravedad de la interacción como moderada se debe a que causa una modificación (cambio o interrupción), en la farmacoterapia del paciente. Es importante destacar que, a pesar que la interacción puede causar dan˜o o lesión al paciente por el aumento del INR, en este estudio, ni en los publicados a la fecha se han documentado hemorragias que pusieran en riesgo la vida del paciente, excepto en un reporte en el cual un paciente presentó una hemorragia retroperitoneal. Por su parte, la valoración de probabilidad de aparición de la interacción como definida, se debe a que la misma ha sido demostrada mediante ECC³².

Se recomienda que el uso del acetaminofén en la terapia anticoagulante con la warfarina debe hacerse bajo una estrecha monitorización para evitar incrementos en el INR y disminuir el riesgo de sangrado, incluso a dosis menores de 2 gramos/día como se demostró en este estudio, aunque la mayor evidencia publicada establece que esta interacción se presenta a altas dosis del acetaminofén (mayor a 2 gramos/día) o por su uso prolongado, en este sentido, se recomienda utilizar una dosis menor a 2 gramos al día por 3-4 días como máximo.

Limitaciones

La información se tomó directamente de las historias clínicas, lo que pudo generar sesgos de información. No fue posible obtener más de una medición del INR por paciente durante el mes 0 y el mes 1 de seguimiento, luego de la expo sición al FR, debido a que estos datos fueron recopilados de las historias clínicas de un programa de pacientes anticoagulados con la warfarina, en el cual se tiene establecido realizar mediciones de monitorización del INR cada 30 días como mínimo. Por último, las variaciones previas a los 28,7 días del INR no fueron determinadas, lo que pudo afectar la identificación de evento final, tal como se ha establecido por Mahe, et al. y Parra, et al¹², ¹⁵, estudios en los que se han evidenciado aumentos significativos del INR, incluso igual o mayor a 0,6 unidades a los 7 días de exposición al FR.

Conclusión

Los resultados de este estudio respaldan que, en pacientes anticoagulados con warfarina, la utilización del aceta minofén genera un aumento del INR igual o mayor de 0,5 unidades, asociado a un mayor efecto anticoagulante y, por tanto, a un mayor riesgo de sangrado.Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.