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Introducción
El Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) es una epidemia mundial. Según ONUSIDA, en el 2014 vivían con el virus 36,9 millones de personas de las cuales dos millones fueron iagnosticados en ese año; la masificación de la terapia antirretroviral disminuyó el número de muertes en un 42% desde el año 20041, aumentando la expectativa de vida en forma significativa y la presencia de distintas comorbilidades2. Estas aparecen a más temprana edad y son más graves en comparación con la población no infectada. Las alteraciones metabólicas, por ejemplo, se han relacionado con mayor exposición a la dislipidemia, el sedentarismo, a la inflamación crónica con que cursa la infección y al uso de terapia antirretroviral altamente activa (TARAA) (3.
La tercera causa de muerte en los individuos seropositivos, después del cáncer y las infecciones, es la enfermedad cardiovascular2. De hecho, se observa una mayor incidencia de coronariopatía, cardiomiopatía, anormalidades electrocardiográficas, arritmias4, e infarto agudo de miocardio5, entre otras.
Un biomarcador se define como ''cualquier indicador diagnóstico usado para evaluar el riesgo o la presencia de la enfermedad''6. Este artículo hace una revisión de los biomarcadores de la enfermedad cardiovascular en pacientes infectados con el VIH-1, con especial énfasis en aquellos de origen inmunológico. Se usaron combinaciones de términos ''cardiovascular disease'', ''markers'', ''biomarkers'', ''HIV'', ''sudden cardiac death'', ''coronary artery disease'' y los diferentes biomarcadores en las bases de datos PUBMED y Google Scholar; se revisaron artículos en inglés y español, preferentemente publicados en los últimos cinco años en las revistas con factor de impacto mayor a dos (Tabla 1).
Enfermedad cardiovascular (ECV) en pacientes seropositivos
La ECV es más frecuente en los pacientes con diagnóstico de larga data y recibiendo terapia antirretroviral7, quienes tienen un riesgo mayor de presentar infarto agudo de miocardio (HR: 1,48; 95% CI: 1,27-1,72), aun cuando se alcanza control viral y restauración inmune. Algunos factores de riesgo como la hipertrigliceridemia, el consumo de cocaína, el tabaquismo y los niveles bajos de HDL están sobrerrepresentados en la población seropositiva6. La edad media de aparición de esta entidad es de 48 años7.
La terapia antirretroviral influye en el desarrollo de distintos factores de riesgo según el tipo de medicamento. Específicamente, en los pacientes con regímenes que incluyen los inhibidores de proteasa (IP) o los inhibidores de transcriptasa reversa no análogos de nucleósidos (INNTR) hay mayor probabilidad de desarrollar diabetes mellitus; la aparición de la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia se asocia con el uso de cualquier esquema, particularmente aquellos que incluyen IP + INNTR, sugiriendo un efecto sinérgico de ambas familias. Los bajos niveles de colesterol HDL se asocian con el uso de los inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de nucleósidos (INTR) y el riesgo parece menor que con los INNRT. Adicionalmente, todos los regímenes muestran un incremento del riesgo para la aparición de la lipodistrofia, aumentando con el tiempo de exposición a la terapia antirretroviral e incrementando la probabilidad de desarrollar: hipertensión, diabetes mellitus, entre otras enfermedades8.
La aterosclerosis, una enfermedad crónica inflamatoria, es la marca subyacente de la enfermedad cardiovascular. La aparición de lesiones ateroescleróticas, así como su inestabilidad/obstrucción en eventos coronarios agudos, se relaciona significativamente, con la disfunción endotelial y con la inflamación local aguda. Se cree que el virus potencia este proceso desencadenando estrés en el retículo endoplásmico9 e induciendo la producción de TNF-α 10. El estudio histopatológico post-mortem del ateroma de pacientes seropositivos mostró mayor contenido lipídico y de depósitos de calcio, comparados con controles no infectados; adicionalmente, la proporción de obstrucción moderada o grave de la luz del vaso (50 o 75%, respectivamente) es dos veces mayor en la población infectada, la cual incrementa el riesgo de: los trombos, las fisuras o las hemorragias en estas placas11.
Aunque el puntaje de riesgo Framingham (FRS, por su sigla en inglés) es la principal herramienta para predecir el riesgo de enfermedad arterial coronaria (EAC) a largo plazo, su uso no se ha validado en pacientes infectados. Un estudio donde el FRS se correlacionó con el grosor de la íntima media carotidea (CIMT), considerado un marcador válido de aterosclerosis en la población infectada, demostró que este puntaje subestima el riesgo de EAC12. La prevalencia de aterosclerosis subclínica es alrededor del 59% en pacientes infectados versus un 34% en la población sana, a pesar de que al aplicar el FRS se obtienen puntajes y predicciones de riesgo muy similares13. Por lo anterior, se hace indispensable abordar los siguientes biomarcadores:
Biomarcadores tradicionales de enfermedad cardiovascular
Colesterol LDL (C-LDL)
El C-LDL es considerado el biomarcador y factor de riesgo para ECV más importante. Muchas de las estrategias terapéuticas actuales para prevenir la EAC buscan reducir los niveles plasmáticos de LDL14. Además, de la mayor prevalencia de aterosclerosis coronaria en pacientes seropositivos, también se describen mayores niveles de colesterol total, triglicéridos y LDL13.
Triglicéridos (TG)
La importancia de los TG en la ECV ha sido objeto de debate. El estudio ''D:A:D'', para evaluar el riesgo de infarto agudo de miocardio según los niveles de los TG, tomó más de 30 mil pacientes infectados y mostró un RR de 1,33 (IC: 95% = 1,211,45), después de realizar los ajustes con los niveles de colesterol total, colesterol LDL y HDL15.
Colesterol HDL (C-HDL)
Al C-HDL se le ha conferido desde hace varios años la función antiaterosclerótica y los bajos niveles de esta lipoproteína tienen un valor predictivo para los diferentes eventos coronarios. No obstante, hoy se conoce que no es tanto su concentración sino su función la que determina su papel benéfico, ya que promueve la salida del colesterol de los macrófagos, tiene efecto: antiinflamatorio, antioxidante y antiapoptótico16. Su función protectora podría estar relacionada con la disminución del estrés mitocondrial a través del aumento de la función del complejo IV (Citocromo C Oxidasa), lo que reduciría la cantidad de especies reactivas de oxígeno (ROS), capaces de oxidar el C-LDL17.
Biomarcadores relacionados de forma directa con la infección por el VIH-1
Recuentos bajos de linfocitos TCD4+
La relación entre este parámetro y las neoplasias, la enfermedad renal crónica, la enfermedad hepática y la mortalidad ha sido estudiada ampliamente18, pero su relación con la ECV ha sido difícil de establecer por la heterogeneidad de las investigaciones. En una cohorte de más de 2.000 pacientes infectados se encontró que conteos < 500 cel/uL se asociaban, significativamente, con eventos cardiovasculares, especialmente si eran < 350 cel/uL (OR = 2,59; IC: 95% = 1,68-3,99) y cada disminución de 100 cel/uL representaba un HR de 1,08 (IC: 95% = 1,01-1,14) (19. Otro estudio mostró que una disminución > 30% entre dos medidas consecutivas en menos de 8 meses tiene un RR = 11,7 (CI: 95% 3,6-37,4) para presentar eventos cardiovasculares en los seis meses siguientes20. Por el contrario, otros estudios no han podido demostrar esta asociación21.
Altas cargas virales
Distintos estudios han mostrado la relación de altas cargas virales con la ECV; de hecho se encontró que el riesgo de presentar infarto de miocardio era mayor en individuos infectados, especialmente, si tenían cargas virales mayores a 500 copias/mL (HR = 1.39; IC: 95% = 1,17-1,66) (5. Otro estudio de casos y controles mostró que niveles mayores de 50 copias/mL se asociaban de forma independiente con un mayor riesgo de infarto de miocardio (OR = 1,51; IC: 95% = 1,09-2,1) (22. Incluso, en pacientes con TARAA que ya alcanzaron la supresión viral, episodios de viremia mayores a 400 copias/mL se asociaron con ECV23. Sin embargo, otros estudios han mostrado que cuando en el análisis se incluyen los niveles de linfocitos T CD4+ se pierde significancia estadística en el valor predictivo de la carga viral24.
Razón CD4/CD8
Una razón de CD4/CD8 < 0,8 ha sido considerada un marcador sustituto de activación inmune y aparece como predictor de mortalidad por causas no asociadas al SIDA; de hecho, un estudio transversal mostró que por esta razón es predictor de un mayor riesgo cardiovascular según el FRS25. Es importante resaltar que a pesar de la terapia antirretroviral y la recuperación inmunológica, sólo el 7% de los pacientes logran normalizar la razón CD4/CD8; no obstante, un estudio de cohorte mostró que el inicio de la terapia durante la infección aguda aumentaba la probabilidad de normalización de este parámetro26.
Biomarcadores de inflamación y coagulación
Factor de necrosis tumoral-α (TNF-α)
El (TNF-alfa) es una citocina proinflamatoria producida por los fagocitos mononucleares y en menor proporción por los linfocitos T CD4+ Th1. Recluta los monocitos al sitio de la inflamación, aumenta la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales y los leucocitos, y la capacidad de los macrófagos y las células endoteliales para secretar IL-1 e IL-6; inhibe sustancias anticoagulantes y estimula la producción del factor tisular, activando la coagulación27. Esta citocina se asocia, luego de ajustar por otros factores, con la presencia de calcio en las arterias coronarias según el puntaje de Agatston, el cual se acepta como marcador sustituto de la aterosclerosis (OR = 3,7; IC: 95% = 1,30-10,48) (28. En comparación con los individuos no infectados, los sujetos seropositivos tienen niveles plasmáticos mayores de TNF-α, los cuales no se normalizan después de la TARAA29.
Interleucina 6 (IL-6)
La (IL-6) es una citocina producida por los fagocitos mononucleares, las células endoteliales y las células T activadas en respuesta a TNF e IL-1. Induce la síntesis del fibrinógeno, la proteína C reactiva (PCR), entre otras, y estimula los linfocitos T27. Se ha demostrado que los niveles mayores de esta citocina son predictores de eventos cardiovasculares fatales cuando se duplican sus niveles (OR = 1,39; IC: 95% = 1,07---1,79) y de mortalidad por cualquier causa (HR = 1,72; IC: 95% = 1,28-2,31) (30. Los niveles de esta citocina se encuentran aumentados en pacientes infectados; de hecho, mayores niveles se asocian con una mayor viremia, menor nadir de los linfocitos T CD4+, ausencia de TARAA y con el uso de los inhibidores de la proteasa; factores de riesgo para la ECV como: el tabaquismo, la presencia de diabetes, la menor tasa de filtración glomerular y los menores niveles de HDL-C, también se relacionaron con mayores niveles de esta citocina31.
Proteína C Reactiva ultrasensible (PCRus)
La (PCRus) es un reactante de fase aguda producido por el hígado; tiene actividad como opsonina, activa el complemento y permite la remoción del tejido necrótico durante la inflamación27. Es una herramienta importante para estimar el riesgo de la ECV en la población general ya que es un predictor independiente del infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular32. En individuos seropositivos los mayores niveles de la PCRus se relacionan con: I) Progresión del CIMT a 96 meses33, II) Mayor mortalidad por cualquier causa (HR = 1,44; IC: 95% = 1,15-1,8) (30, y III) Infarto agudo de miocardio (OR = 8,5; IC: 95% = 1,1---67,5), cuando los valores son mayores a 3 mg/L 12 meses antes del evento34.
Dímero D
El dímero D es un marcador de degradación de la fibrina, la cual se deriva del fibrinógeno y actúa estabilizando el coágulo. Los mayores niveles de dímero D son predictores de la muerte por cualquier causa en individuos seropositivos (HR = 1,73; IC: 95% = 1,27-2,36) (30 y están relacionados independientemente, con el riesgo de un evento cardiovascular35. No obstante, otros estudios no han mostrado su asociación con la ECV33.
Proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1)
La (MCP-1) se expresa en el endotelio y es inducida por el LDLox; atrae los monocitos, los linfocitos T y las células NK a los sitios de la inflamación a través del receptor CCR2. Se presenta en altas cantidades en las placas ateroscleróticas, reclutando los macrófagos; tiene actividad procoagulante, induciendo la producción del factor tisular36. En los individuos seropositivos se relacionó con la presencia de calcio en las arterias coronarias con un OR de 3,7 (IC: 95% 12,2-117,7) (28 y con la mayor cantidad de segmentos ateroscleróticos en estas arterias13. En contraste, otros estudios no han encontrado relación de la MCP-1 con los eventos cardiovasculares35.
Moléculas de adhesión vascular celular e intercelular (VCAM-1/ICAM-1)
Las (VCAM-1/ICAM-1) son moléculas de adhesión expresadas por el endotelio en baja densidad, la cual aumenta si este es activado. La ICAM-1 se une a los leucocitos a través de las integrinas CD11a/CD18 y CD11b/CD18, mientras que la VCAM-1 interactúa con las CD49d/CD29, promoviendo la adhesión firme entre ambas células27. Los pacientes seropositivos presentan mayores niveles, los cuales disminuyen, pero no se normalizan a las 12 semanas de iniciar la TARAA37. La VCAM-1 parece ser un mejor predictor que la ICAM-1 de progresión de la enfermedad y mortalidad en pacientes seropositivos38.
Biomarcadores de translocación microbiana
Lipopolisacárido (LPS)
El (LPS) es un glicolípido, con gran actividad proinflamatoria, anclado a la membrana de las bacterias gram negativas a través del lípido A27; se encuentra aumentado en circulación durante la infección por el VIH por el daño de la mucosa gastrointestinal, induciendo hiperactivación inmune. Además, el LPS activa el factor tisular desencadenando la coagulación, causando disfunción endotelial y mayor morbimortalidad en los pacientes seropositivos39, pero su relación con la ECV es aún materia de debate. Un estudio de cohorte se encontró que por cada 100 pg/mL que se incrementaba la concentración del LPS, aumentaba en 0,49 αm/año la medición de CIMT40.
Biomarcadores asociados a monocitos
CD163 soluble (CD163s)
El (CD163s) es un receptor scavenger de los complejos hemoglobina-haptoglobina presentes en la membrana de los monocitos, particularmente, los CD14+CD16+, y los macrófagos, que se liberan cuando estas células se activan39; es altamente expresado en placas ateroscleróticas3. Los mayores niveles plasmáticos de CD163s y CD14s fueron reportados en la población seropositiva, además, se observó un efecto dosis-respuesta relacionado con la presencia de las placas calcificadas y la estenosis coronaria > 50%41. Sus niveles disminuyen al iniciar la TARAA, pero sólo se normalizan cuando esta se inicia durante el primer año de infección42.
CD14 soluble (CD14s)
El (CD14s) es el correceptor del LPS, considerado como el marcador de la activación de los monocitos y los macrófagos3. Como se mencionó, los mayores niveles se correlacionan con la aterosclerosis subclínica41 y la progresión de la misma según el ΔCIMT: por cada 1 µg/mL de aumento en CD14s, aumenta 1,52 µm por año el CIMT40. Un estudio de casos (aquellos que murieron, presentaron la enfermedad cardiovascular o desarrollaron el SIDA) y los controles (seronegativos sin las comorbilidades mencionadas), mostró que la probabilidad de mortalidad por cualquier causa era 6 veces mayor para aquellos por encima del percentil 75 de la concentración del biomarcador43. La TARAA, no disminuye significativamente este biomarcador, sugiriendo que algunas vías de la activación monocítica persisten activadas a pesar del control de la carga viral posiblemente relacionadas con la translocación microbiana37.
Monocitos clásicos CD14 ++ CD16 bajo/-
Este fenotipo corresponde al 80-90% de los monocitos circulantes en la sangre periférica, expresan CCR2, fagocitan y secretan IL-10 en respuesta al LPS44. En la urbe general, un aumento de esta población se correlacionó con la aparición de eventos cardiovasculares; es de resaltar que las propiedades proaterogénicas se han descrito en la literatura característicamente para los monocitos CD16+ contrario a lo encontrado en este estudio45. Estudios en la población seropositiva no han correlacionado este fenotipo con aterosclerosis subclínica o con biomarcadores de aterosclerosis previamente descritos como IL-6, dímero-D, PCRus, CD163s y CD14s46.
Monocitos intermedios CD14 + CD16 +
Los monocitos intermedios se consideran como una población intermedia entre los monocitos clásicos y los no clásicos; representan el 2-11% de los monocitos de sangre periférica y se consideran proinflamatorios44. En la urbe general un aumento de esta población celular fue predictiva de eventos cardiovasculares45, resultados que confirman lo encontrado en la población seropositiva en quienes los monocitos CD16+ se correlacionan con progresión de la placa aterosclerótica47, y quienes tienen incrementada esta población, además, su frecuencia se correlaciona con otros biomarcadores como la IL-6, el dímero-D, la PCRus y los CD163s46. La presencia de esta población celular en el plasma disminuye a niveles normales solo cuando la TARAA se inicia durante el primer año42.
Biomarcadores asociados a linfocitos T
Linfocitos T CD4 + y CD8 + activadas (CD38 + HLA-DR + )
Los linfocitos T activados frecuentemente expresan en forma simultánea CD38+ y HLA-DR+42. En un estudio de pacientes con el VIH-1 positivos en TARAA se encontraron mayores niveles de los linfocitos T CD4+ y CD8+ activados que en la población sana, adicionalmente, aquellos pacientes con un CIMT > 0,9 mm tenían mayores niveles circulantes de estas células comparados con quienes tenían valores normales de CIMT. También se encontró una correlación negativa entre el nadir de los linfocitos T CD4+ y el porcentaje de los linfocitos T CD4+ y CD8+ activados48 y que un mayor porcentaje de los linfocitos T CD8+ CD38+ HLA-DR+, los cuales son predictores de la mortalidad en los pacientes con el VIH-1 positivos49.
Otros fenotipos de linfocitos T
Los linfocitos T CD8+ CD38+ CD45RO+ son considerados un fenotipo de memoria, que ante una reestimulación pueden responder de forma más rápida y efectiva que los linfocitos T vírgenes. Por su parte las células T CD4+ y CD8+ que expresan CD95+ se consideran proapoptóticas. Un estudio trasversal encontró que ambas poblaciones celulares eran mayores en los pacientes seropositivos con CIMT > 0,9 mm que en aquellos con valores menores50. Adicionalmente, se ha reportado que los pacientes seropositivos con la TARAA con mayor CIMT tienen mayores niveles circulantes de las células T CD4+ y CD8+ inmunosenescentes, es decir, aquellas que son CD28-CD57+, comparados con los pacientes con CIMT normal (definida como < 0,9 mm). También se observó una correlación negativa entre el nadir de los linfocitos T CD4+ y los linfocitos T CD4+ y CD8+ expresando CD57+48.
Aproximación clínica al paciente con infección por el VIH-1
Inicialmente, la medición del riesgo cardiovascular basal debería hacerse con el FRS por ser la estrategia más estudiada y recomendada en la literatura. Sin embargo, otra opción es el puntaje de riesgo D:A:D que incluye variables exclusivas de la población seropositiva y tiene en cuenta la exposición a antirretrovirales como: el abacavir, el lopinavir y el indinavir [Disponible para consulta: hivpv.org/Home/Tools.aspx]. Con respecto a los diferentes biomarcadores, es la PCRus la que cuenta con mejor evidencia y disponibilidad en el medio; otros biomarcadores requieren más estudios para su aplicación clínica actual. Es indispensable tener en consideración el compromiso inmunológico y la carga viral del paciente evaluado, pues estas variables impactan el riesgo cardiovascular y no se debe olvidar la realización de una historia clínica completa que identifique otros factores de riesgo como: la dislipidemia, la intolerancia a los carbohidratos, la resistencia a la insulina, entre otros que resultan útiles para evaluar el riesgo individual en pacientes con infección por el VIH-1.
Discusión
Hemos señalado que las estrategias de predicción del riesgo cardiovascular actual no tienen la misma validez en pacientes seropositivos que en la población general, lo que hace necesaria la búsqueda de biomarcadores que permitan estimar el riesgo y tomar decisiones terapéuticas más tempranas que impacten en la calidad y la expectativa de vida.
Es claro en la literatura que un mayor compromiso inmunológico evidenciado por los menores niveles de linfocitos T CD4+, las mayores cargas virales o la mayor activación inmunológica se relaciona con la mortalidad y la morbilidad cardiovascular en los pacientes. No obstante, la heterogeneidad de los estudios expuestos en cuanto a su diseño y los desenlaces incluidos dificultan generalizar conclusiones al respecto.
Tenemos biomarcadores cuya relación con el riesgo cardiovascular tienen mayor evidencia y resultados más constantes, como la PCRus, la IL-6, las ICAM-1/VCAM-1, las CD14s, las CD163s, los monocitos CD16+ y las células T CD4+ y CD8+ con el fenotipo de activación CD38+, HLA-DR+. En contraste, los resultados son menos convincentes en cuanto a la MCP-1, el TNF-α, los monocitos clásicos y los fenotipos de senescencia, memoria y apoptosis de células T CD4+ y CD8+. Es interesante notar que algunos biomarcadores no se relacionan con las mayores mediciones de CIMT pero sí con desenlaces importantes desde el punto de vista cardiovascular como es el caso del dímero D y del LPS, sugiriendo que los modelos de predicción que incluyan la medición de CIMT deberían incluir también biomarcadores para mejorar su exactitud.
Estos marcadores tienen un potencial importante en la investigación ya que permiten integrar el conocimiento fisiopatológico de la ECV con el riesgo de presentar la misma, además, de permitir una mejor definición del perfil cardiometabólico de los nuevos antirretrovirales y su impacto en los desenlaces no-SIDA.
En conclusión, son necesarios los estudios de cohorte con mayor cantidad de pacientes y de tiempo de seguimiento, que incluyan desenlaces clínicamente significativos y evalúen la sensibilidad y la especificidad de estos biomarcadores para determinar el riesgo cardiovascular de los pacientes seropositivos. Igualmente, es necesario explorar cómo se podrían incorporar dichos biomarcadores a las estrategias de predicción del riesgo de utilidad clínica inmediata.
