El 29 de agosto, durante el Congreso Europeo de Cardiología, se presentaron los resultados del meta-análisis sobre el uso de terapias combinadas a dosis fijas con y sin ácido acetilsalicílico para la prevención primaria cardiovascular, y el correspondiente artículo se publicó en formato electrónico en la revista The Lancet¹. Este metaanálisis incluye tres grandes estudios: HOPE-3², PolyIran³ y TIPS-3⁴, con un total de 18,162 participantes. Se analizaron los datos individuales de los pacientes que recibieron la estrategia de tratamiento de combinación de dosis fija con al menos dos agentes reductores de la presión arterial más una estatina (algunos recibieron ácido acetilsalicílico y otros no), en comparación con una estrategia de control (placebo o atención habitual). El desenlace primario fue el tiempo transcurrido hasta la primera aparición de una combinación de muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular (ACV) o revascularización arterial. Los desenlaces secundarios incluyeron los desenlaces cardiovasculares de manera individual y la muerte por cualquier causa. Los desenlaces también se evaluaron en grupos estratificados por la inclusión de ácido acetilsalicílico en la estrategia de tratamiento de dosis fija, y se estimaron los tamaños del efecto en subgrupos especificados en función de los factores de riesgo.

La edad media de los pacientes fue de 63.0 años (desviación estándar: 7.1) y 9038 (49.8%) eran mujeres. El riesgo estimado de enfermedad cardiovascular (ECV) a 10 años para la población fue del 17.7%. Durante una mediana de seguimiento de 5 años, el desenlace primario ocurrió en 276 (3.0%) participantes en el grupo de estrategia de combinación de dosis fija, en comparación con 445 (4.9%) en el grupo de control (hazard ratio [HR]: 0.62; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 0.53-0.73; p < 0.0001). También se observaron reducciones proporcionales para los componentes separados del resultado primario: IM (HR: 0.52; IC95%: 0.38-0.70), revascularización (HR: 0.54; IC95%: 0.36-0.80), ACV (HR: 0.59; IC95%: 0.45-0.78) y muerte de causa cardiovascular (HR: 0.65; IC95%: 0.52-0.81). Las reducciones en los desenlaces fueron mayores en los grupos que incluyeron ácido acetilsalicílico. Los efectos del tratamiento fueron similares independientemente de los niveles de valores de lípidos y presión arterial, y en presencia o ausencia de diabetes, tabaquismo y obesidad. El sangrado gastrointestinal fue poco común, pero ligeramente más frecuente en la estrategia de combinación de dosis fija en el grupo de ácido acetilsalicílico comparado con el control (19 [0.4%] frente a 11 [0.2%], p = 0.15). Las frecuencias de ACV hemorrágico (10 [0.2%] vs. 15 [0.3%]), sangrado fatal (2 [< 0.1%] frente a 4 [0.1%]) y úlcera péptica (32 [0.7%] frente a 34 [0.8%]) fueron bajas y no difirieron significativamente entre los grupos de terapia combinada y control. El mareo fue más común con el tratamiento combinado de dosis fija (1060 [11.7%] vs. 834 [9.2%]; p < 0.0001).

Estos resultados demuestran que la estrategia de tratamiento con dosis fijas reduce sustancialmente las tasas de ECV, IM, ACV, revascularización y muerte de causa cardiovascular en los pacientes sin antecedentes de ECV, es decir, en prevención primaria. Además, significa para nosotros la concreción de un esfuerzo multinacional de un grupo de investigadores que busca evidencias robustas que permitan recomendar intervenciones seguras y efectivas para reducir los eventos cardiovasculares, los cuales actualmente son la primera causa de mortalidad en todo el mundo⁵. El recorrido se inició en el año 2001 con la propuesta del concepto de terapia combinada, inicialmente como útil para la prevención cardiovascular secundaria, cuando la Wellcome Trust (WT) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) celebraron un taller conjunto sobre prevención secundaria en Londres, del cual surgió la publicación de un artículo en el que se planteó la proyección teórica de que la combinación de ácido acetilsalicílico, estatina, inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina y betabloqueante reduciría la ECV en un 75% en los pacientes en prevención secundaria⁶. A continuación, Wald y Law⁷ publicaron un artículo en el que proyectaron que el uso de un policomprimido con seis componentes conduciría a una reducción del 80% de la ECV a nivel poblacional si se administraba a personas mayores de 50 años, independientemente de los factores de riesgo⁷. Con estos dos trabajos y el informe del taller WT-OMS como base⁸, se contactó con varias compañías farmacéuticas en Occidente para plantearles el desarrollo de una formulación para un policomprimido. Sin embargo, pocas estuvieron interesadas debido a las modestas expectativas de beneficios, la necgesidad de estudios de larga duración para obtener resultados claros y consistentes, y desde luego, en ese momento, por la falta de datos reales, y en consecuencia pocas empresas invirtieron en el desarrollo de un policomprimido.

El Population Health Research Institute (PHRI) de Canadá, junto con Cadila Pharmaceuticals, un laboratorio establecido en India, formularon un policomprimido compuesto por hidroclorotiazida, atenolol, ramipril, simvastatina y ácido acetilsalicílico, estudiaron su farmacocinética y farmacodinamia, y realizaron el estudio TIPS-1, el primer ensayo clínico de fase 2 con un policomprimido⁹.

Al mismo tiempo, se inició el estudio HOPE-3, un ensayo clínico factorial²,¹⁰,¹¹, el cual incluyó personas sin ECV que presentaban un riesgo moderado, basado principalmente en la edad y la presencia de obesidad abdominal. Una vez reclutados, los participantes fueron aleatorizados para recibir una estatina o placebo, o una combinación de antihipertensivos o placebo. Este ensayo clínico, que incluyó 12,500 personas, permitió evaluar el beneficio de la terapia combinada en la prevención primaria de eventos cardiovasculares. Paralelamente se implementó el estudio HOPE-4 en Colombia y Malasia, con el cual se demostraron los beneficios de una estrategia integral consistente en la modificación de factores de riesgo utilizando un tratamiento estandarizado de una combinación a dosis fijas de dos antihipertensivos y una estatina, seguimiento y educación en casa por trabajadores de la salud no médicos, y apoyo de familiares y amigos de los pacientes, quienes sirvieron de motivadores para mejorar la adherencia al tratamiento farmacológico y no farmacológico. Esta estrategia basada en la comunidad redujo el riesgo estimado de ECV en un 50%¹².

El metaanálisis de los resultados de los estudios HOPE-3, PolyIran y TIPS-3 muestra que son coherentes, complementarios y en conjunto proporcionan pruebas sólidas de los beneficios del policomprimido. Los datos demuestran una reducción del 50% en los eventos cardiovasculares, con beneficios similares sobre las muertes de causa cardiovascular, el IM, los ACV y la revascularización. Esto es un logro notable que ha sido posible gracias a la perseverancia de los grupos multinacionales liderados por el PHRI.

Ahora contamos con evidencia suficiente y robusta de que la terapia combinada a dosis fija es efectiva, segura y económica para combatir la ECV y reducir su carga de enfermedad. La utilización del policomprimido en todo el mundo, y especialmente en los países de ingresos medianos y bajos, puede ser una estrategia viable para reducir la principal causa de mortalidad mundial. La demostración de los beneficios del policomprimido puede conducir a una reducción adicional de aproximadamente la mitad de los eventos cardiovasculares futuros y de la mortalidad de causa cardiovascular, tanto en los países desarrollados como en los países en desarrollo.

Nuestra tarea ahora es convertir esta evidencia científica sólida en práctica clínica a través de la difusión nacional e internacional, con lo cual estaremos alcanzando las propuestas que para Latinoamérica propusimos hace 13 años¹³. A este compromiso, la Revista Colombiana de Cardiología se adhiere plenamente.