Introducción

La amiodarona es un derivado benzofurano, cuyo metabolito activo es la desetilamiodarona la cual tiene un mecanismo de acción amplio, que bloquea la mayor parte de los canales iónicos de las células cardiacas y ejerce un bloqueo directo de los receptores alfa-adrenérgicos vasculares, motivo por el cual, en un comienzo, fue concebida como un vasodilatador coronario con uso clínico en el manejo de la angina¹. Adicionalmente, es un medicamento con una farmacocinética muy particular pues tiene una alta liposolubilidad y una absorción lenta y variable, aunado a una biodisponibilidad promedio del 35 al 65%²,³. Se ha sugerido que la edad, el género y las enfermedades subyacentes son predictores de toxicidad; sin embargo, estos factores no han estado presentes en todos los efectos adversos⁴.

La amiodarona fue desarrollada en 1962, pero solo hasta 1976 se reportó su marcada eficacia como antiarrítmico⁵. En la actualidad es un medicamento ampliamente conocido y usado en el tratamiento de arritmias ventriculares y supraventriculares, que se ha relacionado con efectos adversos en diferentes órganos: piel, ojos, hígado, corazón, tiroides y pulmón⁶.

La FDA (Food and Drug Administration) indica el uso de amiodarona solo para el tratamiento de fibrilación ventricular y taquicardia ventricular recurrente en pacientes hemodinámicamente inestables. Sin embargo, en la práctica clínica es muy común su prescripción en la fibrilación auricular⁷.

En Colombia se encuentra aprobada por el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) para el tratamiento de taquiarritmias ventriculares, supraventriculares nodales y síndrome de Wolff-Parkinson-White⁸.

Es importante el seguimiento periódico de pacientes en tratamiento con amiodarona, dado que, sin una apropiada evaluación y control, los riesgos podrían llegar a ser más altos que los beneficios⁹. Pese a que la mayoría de los efectos adversos tienen un manejo específico, muchos pueden mejorar tras el retiro del fármaco y menos del 20% llegarán a ser reacciones graves que pueden poner en riesgo la vida¹⁰. Se ha descrito que la prevalencia de eventos adversos en el primer año podría llegar al 15% y podría aumentar hasta el 50% con su uso prolongado⁷-⁹. En general, se recomienda un seguimiento cada tres meses durante el primer año y luego cada seis meses según la necesidad médica⁹,¹⁰.

El objetivo de este estudio fue determinar las características demográficas, clínicas y farmacológicas asociadas a eventos adversos en pacientes que usan amiodarona, teniendo en cuenta que es uno de los antiarrítmicos más prescritos¹¹,¹².

Materiales y método

Estudio observacional analítico de cohorte retrospectiva, basado en la revisión de historias clínicas de pacientes tratados con amiodarona en una clínica cardiovascular de la ciudad de Medellín durante el periodo 2008 al 2021.

Se incluyeron pacientes mayores de dieciocho años, a quienes se les prescribió amiodarona en el ámbito ambulatorio u hospitalario, con dosis mínima de 100 mg cada 24 horas por vía oral o intravenosa, que registraron en la historia clínica dos o más evaluaciones, una de las cuales incluye la prescripción del medicamento por primera vez. En caso de evento adverso relacionado con la amiodarona, este debió estar claramente reportado en la historia clínica. Se excluyeron pacientes con historias clínicas con datos incompletos mayores al 20% y pacientes en gestación.

Se realizó un muestreo no probabilístico por conveniencia teniendo en cuenta la disponibilidad de tiempo, recursos y acceso a la información.

Se clasificaron las variables en características sociodemográficas: edad (< 65 o ≥ 65 años), sexo, índice de masa corporal (bajo peso ≤ 18.4, normal 18.5-24.9, sobrepeso 25-29.9, obesidad ≥ 30), características clínicas: multimorbilidad (≥ 2 enfermedades concomitantes), enfermedades asociadas, polifarmacia (≥ 5 medicamentos simultáneamente), medicamentos de base, diagnóstico para la prescripción de amiodarona (arritmia de origen supraventricular y ventricular), y características farmacológicas: vía de administración, dosis inicial, dosis de mantenimiento, duración y suspensión del tratamiento¹³-¹⁵.

Se construyó una base de datos en el programa Excel^® 2013 y la información se analizó con el programa estadístico Jamovi Project 2021 versión 1.6.

El análisis univariado se realizó con medidas de estadística descriptiva, según la naturaleza de las variables. Para las cualitativas se utilizaron distribuciones de frecuencias absolutas y frecuencias relativas. Para las variables cuantitativas se aplicó el test de Kolmogorov-Smirnov para determinar si su distribución era normal o no; de acuerdo con esto, se calculó el promedio acompañado por la desviación estándar o la mediana junto al rango intercuartílico. Se efectuó un análisis bivariado para identificar los factores asociados a la presencia de evento adverso. Para las variables cualitativas, se utilizó la prueba Chi cuadrado de independencia, y en las variables con valor esperado mayor de 5 el test exacto de Fisher. El valor de significancia se definió como menor o igual a 0.05 (p < 0.05). Se calcularon RR como medida epidemiológica de asociación con sus respectivos intervalos de confianza del 95%.

En el análisis multivariado, se realizó un modelo de regresión logística binomial. A través del método Backward se ingresaron aquellas variables con un valor p < 0.25 teniendo en cuenta el criterio de Hosmer-Lemeshow.

Se evalúo que todas las variables cumplieran con el supuesto de colinealidad y se transformaron los OR (odds ratio, o razón de disparidad) en RR siguiendo la fórmula de L. Grant¹⁶.

La recolección y el análisis de los datos fueron aprobados por el Centro de Investigaciones de la Clínica Cardio VID, de acuerdo con las disposiciones institucionales y legales por las cuales se establecen las normas científicas, técnicas y administrativas para la investigación en salud y dadas en la Resolución 8430 de 1993. Se consideró a esta investigación como sin riesgo.

Resultados

Se revisaron 553 historias clínicas de pacientes en tratamiento con amiodarona, que consultaron durante el año 2008 al 2021, a una clínica cardiovascular de la ciudad de Medellín. De estas, 221 cumplieron los criterios de elegibilidad.

La edad promedio fue de 63 años; predominó el sexo masculino, con 127 pacientes (57.5%) y el sobrepeso, con 69 pacientes (39.2%). La mayoría de los pacientes tenía multimorbilidad, la cual estuvo presente en el 73.3% de los pacientes (162); la enfermedad más frecuente fue la hipertensión arterial con 124 pacientes (56.1%), seguida de dislipidemia con 98 pacientes (44.3%). La polifarmacia estuvo presente en 65 pacientes (29.4%) y los grupos farmacológicos predominantes fueron los betabloqueadores en 148 pacientes (67%) y los medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina –IECA– y antagonistas de receptores de angiotensina –ARA II–) en 116 pacientes (52.5%). El diagnóstico más común para la prescripción de amiodarona fue la fibrilación auricular con 184 pacientes (84.4%), seguido del flutter auricular con 24 pacientes (11%) (Tabla 1).

En cuanto al tratamiento, la mitad de los pacientes tuvo una dosis de inicio y de mantenimiento menor o igual a 200 mg con una duración del tratamiento menor o igual a 189 días. La vía oral fue la más utilizada 145 (65.6%). En 71 pacientes (32.1%) se reportaron eventos adversos relacionados con la amiodarona (Tabla 2).

Los eventos predominantes fueron de origen cardiovascular en 31 pacientes (43.7%), de los cuales los más frecuentes fueron la bradicardia sinusal 20 (64.5%) y la hipotensión 5 (16.1%). Los eventos tiroideos se registraron en 21 pacientes (29.6%), predominando el hipotiroidismo 18 (85.7%). El 10% de los pacientes con eventos adversos tuvo compromiso oftalmológico correspondiendo en su totalidad a córnea verticillata (Fig. 1). Por otro lado, en el 65.6% (145) de los pacientes con eventos adversos relacionados, se suspendió el tratamiento con amiodarona.

Figura 1 Tipos de eventos adversos por amiodarona. 

Los factores asociados con el desarrollo de eventos adversos por amiodarona fueron sexo femenino (p = 0.023), multimorbilidad (p = 0.010), tratamiento con diuréticos (p = 0.013), anticoagulantes (p = 0.017) y arritmia de origen ventricular (p = 0.032).

El modelo multivariado contó con un ajuste de LR p < 0.001 (likelihood ratio, por su sigla en inglés) y una variabilidad de 16.8% (R²_N). Las variables incluidas fueron: edad, sexo, multimorbilidad, betabloqueadores, diuréticos, inhaladores, anticoagulantes y diagnóstico de prescripción de amiodarona. Se identificó que la multimorbilidad (p = 0.039) continuó siendo estadísticamente significativa cuando se ajustó por las otras variables del modelo (Tabla 3).

Discusión

Este estudio reveló que la mayoría de pacientes evaluados tenía dos o más comorbilidades, lo cual representa un 73.3% de la muestra; la hipertensión arterial sistémica fue la enfermedad más frecuente. Se ha reportado que los eventos adversos tienen alta prevalencia y que esta aumenta con el uso prolongado del medicamento, alcanzando hasta el 50%. En el 32.1% de los pacientes se reportaron eventos adversos relacionados, aproximadamente a los seis meses de uso y, por tanto, se requirió la suspensión del tratamiento en el 65.6% de los casos; es decir, solo en el 34.4% de los pacientes se logró usar este medicamento a largo plazo.

Los eventos adversos predominantes fueron los de origen cardiovascular, con una frecuencia de 43.7% y tuvieron relevancia clínica (considerando que la bradicardia fue la principal causa y que si esta se asocia a QT largo –mayor de > 500 ms– se aumenta el riesgo proarrítmico, esta es una indicación frecuente de suspensión de la amiodarona)¹⁷, los tiroideos con el 29.6% y los oftalmológicos con un 10%. Al contrastar estos hallazgos con la literatura científica disponible se encontró similitud, pues se reportan eventos adversos en frecuencias similares, por ejemplo, los cardiovasculares, en un 5 a 10%, los tiroideos en un 22% y los oftálmicos en un 5%, que incluso puede llegar a ser 98% con microdepósitos corneales¹⁰,¹⁸.

El objetivo del estudio fue determinar las características que se asocian a eventos adversos en pacientes que reciben amiodarona. Se observó que aquellos con multimorbilidad tienen 1.65 veces riesgo de desarrollar eventos adversos comparado con quienes tenían menos enfermedades (p = 0.039). Este hallazgo no es menor, pues al considerar que la población enferma cardiovascular es altamente comórbida y requiere múltiples tratamientos farmacológicos complementarios, es una condición que aumenta el riesgo de aparición de estos eventos adversos¹⁸,¹⁹. También se encontró que el diagnóstico más común para la prescripción de amiodarona fue la fibrilación auricular con un 84.4%, seguido del flutter auricular (aunque la amiodarona no está aprobada por la FDA para el tratamiento de la fibrilación auricular, en el Cono Sur, este antiarrítmico se utiliza con frecuencia y se considera eficaz en el control de la frecuencia y del ritmo en más del 60% de los pacientes, en especial pero no exclusivamente, en pacientes con corazón estructuralmente enfermo)⁷. Ya se ha descrito en publicaciones científicas que los pacientes con enfermedad estructural cardiaca de base, pueden tener más riesgo de aparición de eventos adversos. El hallazgo de alteración en la estructura cardiaca, habitualmente se acompaña de comorbilidades; por tanto, es casi un determinante de esta condición. El requerimiento de tratamiento farmacológico concomitante parece favorecer el mayor riesgo de desarrollar los desenlaces en mención¹¹.

Los eventos adversos asociados a la amiodarona son frecuentes, amplios y multifactoriales, y si bien es cierto que son muy conocidos y fueron descritos hace décadas, este medicamento, por su beneficio, sigue siendo una terapia de primer orden en la cardiología actual y, en muchas ocasiones, es la única opción para algunas condiciones de enfermedad cardiovascular.

Ante este escenario, conocer las condiciones clínicas del paciente previo al inicio de amiodarona, tener claras indicaciones, determinar un plan de monitorización y seguimiento de posibles eventos adversos a largo plazo, y procurar determinar pacientes con un perfil de riesgo, puede disminuir la aparición de eventos adversos que, aunque pueden mejorar con la suspensión de este medicamento, pueden impactar en la calidad de vida y en las condiciones de salud de los pacientes.

Por tal motivo, determinar una población de mayor riesgo permitirá utilizar la amiodarona de una forma eficaz y segura. Con base en nuestros hallazgos, consideramos que esta población, posiblemente, requerirá terapias más cortas, entre seis a doce meses, ya que es en estos lapsos de tiempo cuando se aumenta la prevalencia de eventos adversos¹⁰,¹⁸. Además, en población de mayor riesgo, podrían plantearse dosis más bajas de inicio y mantenimiento a las habitualmente utilizadas, considerando las incertidumbres farmacocinéticas conocidas. Consideramos que con el apoyo de un estudio prospectivo se podría llegar a crear herramientas que permitan identificar de forma rápida y práctica el riesgo de desarrollar los desenlaces en mención con el uso de este medicamento y, de este modo, tratar de disminuir estos eventos adversos que, hasta ahora, parecen ser un costo necesario de dicha terapia.

Es importante mencionar que al ser un estudio retrospectivo puede presentar múltiples limitaciones, por lo cual se necesitan más estudios de tipo prospectivo que permitan evaluar apropiadamente las hipótesis planteadas, brindar la posibilidad de detectar más condiciones que se puedan asociar a la aparición de eventos adversos y así poder garantizarle a los pacientes estrategias de protección que brinden mayor seguridad con el uso de un medicamento ampliamente conocido, que aún parece estar lejos de desaparecer de la práctica clínica. Otra limitación identificada en este estudio es que fue llevado a cabo en un solo centro de salud y además en una institución especializada, por lo que sugerimos continuar realizando estudios en los que se incluyan pacientes de diferentes centros para mejorar la validez externa de los resultados.

Conclusiones

Los eventos adversos fueron desenlaces frecuentes en esta población, y se halló que la multimorbilidad explica el 16.8% (R²_N) de la aparición de los mismos en la cohorte evaluada.