Neuroplasticity is the potentiality of the nervous system to change itself and to form neural connections in response to a new information, sensorial stimulation, development, dysfunction or damage. In general, neuroplasticity is often associated with learning during the childhood, but their definitions its going further, and it has an historical follow-up. There are many biochemical and physiological components behind neuroplasticity process, and this leads to biomolecular, chemical, genomics and proteomics processes, that requiring intra and extra-neuronal actions to generate a neural response.

Hasta hace poco se creía que el desarrollo y recuperación del cerebro se detenían en la edad adulta, pero modernas técnicas de neuroimagen cerebral han permitido reconceptualizar la dinámica del sistema nervioso central y su funcionamiento (1).

Hay evidencia que demuestra que el encéfalo puede cambiar para adaptarse a diversas circunstancias, no solo durante la infancia y la adolescencia, sino también durante la edad adulta e incluso en situaciones de lesión cerebral, lo que significa que el cerebro es flexible y modificable.

El término que denota dichos cambios del encéfalo, se denomina plasticidad neuronal (2).

El objetivo de este artículo es realizar una revisión de tema (de tipo narrativo) de los principales aspectos históricos, definiciones, procesos genéticos, bioquímicos y fisiológicos del amplio tema de la neuroplasticidad, a partir del conocimiento acumulado en la especialización de rehabilitación neuropsicológica de la Universidad CES, cuyo principal soporte y justificación de sus actividades/ técnicas clínicas empleadas de recuperación neurológica y neuropsicológica, se basa en los múltiples procesos que conforman la neuroplasticidad.

Al final del texto se definen algunos términos básicos para la comprensión del tema.

ASPECTOS HISTÓRICOS

En el año 1861 Pierre Paul Broca publicó en el Bulletin de la Societé Anatomique de París (4), el primer artículo que nombraba el lenguaje humano como una función encefálica localizada en el giro frontal inferior izquierdo. Trece años más tarde, Carl Wernicke confirma nuevamente que el lenguaje tiene sustrato biológico en los hemisferios cerebrales y agrega otra localización cuando se trata de funciones de comprensión: a nivel de la porción posterior del giro temporal superior izquierdo; aquí se sentaron las bases de la corriente localizacionista (5).

Catorce años después, en el año 1888, Santiago Ramón y Cajal señaló que la estructura cerebral está compuesta de subunidades más pequeñas o neuronas (6); contrario a esta tesis, Camilo Golgi, explicó la estructura cerebral como un gran sincitio (7).

De esta manera, en solo 30 años, comprendidos entre 1860 a 1890, se originaron las principales teorías de la neurociencia moderna, concernientes a la corriente localizacionista (Broca y Wernicke), que indica que toda función motora, sensorial y cognitiva posee una ubicación especifica (8); la teoría neuronal (Ramón y Cajal) que plantea que las células tipo neuronas son las unidades estructurales y funcionales del encéfalo; la teoría reticular (Golgi), en la cual el encéfalo se visualiza como un gran sincitio y un todo, sin unidades individuales (9), y mas recientemente, la corriente conexionista (Donald Hebb), que describe el funcionamiento cerebral a través de redes y subredes cortico subcorticales distribuidas y altamente interconectadas (8).

Existe discusión sobre la autoría original del término neuroplasticidad, hay registros de Ernesto Lugaro, en el año 1906, como autor del término plasticidad cortical, referida a que el paso del impulso nervioso probablemente deja una huella física o química en una célula nerviosa (10-11).

En 1938, Margaret Kennard mostró, por medio de lesiones quirúrgicas en la corteza motora de monos jóvenes y adultos, que el déficit motor es menos severo en los primates jóvenes (12), concepto que en la actualidad se conoce como Principio de Kennard, el cual indica que las lesiones cerebrales a temprana edad producen menor nivel de alteración por la presencia de una mayor capacidad de recuperación (12-13), y en 1947 Donald Hebb publicó, basado en la teorías de Lugaro, que la experiencia lleva a una remodelación sináptica (7).

Entre 1960 y 1970, por medio de estudios de ultra estructura sináptica (14) sobre los factores de crecimiento neuronal (15), los brotes axónicos y la potenciación a largo plazo en las sinapsis, el paradigma científico cerebral cambió de una comprensión del tejido nervioso como estructura rígida e inmodificable, a un entendimiento del mismo como una estructura dinámica, adaptable y plástica (16).

Los datos aportados por Broca en el año 1861, que demostraron el deterioro del lenguaje posterior a una lesión cerebral, generaron a su vez en el ambiente clínico, ideas de poca capacidad de recuperación y reorganización cerebral posteriores a una lesión (4).

En medio de este ambiente se publican en la década de 1970 tres trabajos originales que acercaron al campo clínico y práctico los conceptos de neuroplasticidad de la década anterior. Estos trabajos fueron: Merzenich et al. con los cambios de los mapas somatosensoriales posteriores a una amputación digital en monos adultos (17); Kaas, Merzenich y Killackey con la reorganización de la corteza somatosensorial después de un daño nervioso periférico en mamíferos adultos (18) y, Wall y Egger, con la formación de nuevas conexiones en cerebros murinos adultos posteriores a una deaferentización parcial (19).

Esto demostró cambios estructurales del sistema nervioso central con mejorías adaptativas en animales adultos bajo un ambiente de entrenamiento específico luego de una injuria cerebral inducida (20-21). Entre los años 1990 a 2010 se dieron los principales avances en la terapia de células madres neuronales, factores de crecimiento nervioso y el papel de las enzimas en el sistema nervioso central (22-23).

CONCEPTOS GENERALES

La neuroplasticidad es un proceso que representa la capacidad del sistema nervioso de cambiar su reactividad como resultado de activaciones sucesivas (24). Tal reactividad permite que el tejido nervioso pueda experimentar cambios adaptativos o reorganizacionales en un estado fisiológico con o sin alteración. Otros autores la definen de manera global como toda respuesta cerebral que se origina frente a cambios internos o externos y obedece a modificaciones reorganizacionales en percepción y cognición (25).

Este grupo de definiciones aproxima la neuroplasticidad, como uno de los sustratos que soporta procesos de gran complejidad, tipo funciones cognitivas superiores, entendidas desde una óptica conexionista y no localizacionista (26).

En 1982, PubMed introduce la definición de plasticidad neuronal como término MeSH (del inglés Medical Subject Headings) o palabra clave, como la capacidad del sistema nervioso de cambiar su reactividad, siendo resultado de activaciones sucesivas y la categoriza como un proceso fisiológico del sistema nervioso (27).

Algunos estudios indican que la producción, diferenciación y supervivencia de neuronas nuevas -donde no todas son funcionales en etapas inmaduras- son procesos plásticos, regulados por la experiencia. La neurogenésis se ha descrito que persiste en el adulto en ciertas regiones cerebrales, como el hipocampo, la mucosa olfatoria y la zona periventricular (28).

Una forma de materializarse el proceso neuroplástico es a través de la corteza cerebral. Es así como se habla de plasticidad cortical y varios autores la dividen en dos subprocesos: plasticidad cortical fisiológica (sustrato del aprendizaje y de la memoria humana, y subproceso que se lleva a cabo en el neuro desarrollo), y plasticidad cortical patológica (que es subdividida en adaptativa y mal adaptativa) (29-30).

La neuroplasticidad es la base y fundamento de los procesos experimentales y clínicos de neurorehabilitación. Por tal motivo, en el año 2006 se definió la neuroplasticidad como un proceso contínuo a corto, mediano y largo plazo de remodelación de mapas neurosinápticos, que optimiza el funcionamiento de las redes cerebrales durante la filogenia, ontogenia y posterior a daños del sistema nervioso (31).

La neuroplasticidad que se da durante la ontogenia para la elaboración de nuevos circuitos inducidos por el aprendizaje y mantenimiento de las redes neuronales, tanto en el adulto como en el anciano, se denomina plasticidad natural. Posterior a lesiones periféricas o centrales del sistema nervioso hay remodelación o cambios que subyacen a la recuperación clínica parcial o completa, y es denominada como plasticidad post-lesional (32).

Bruce Dobkin, uno de los mayores expertos en plasticidad neuronal en el campo clínico, divide los mecanismos plásticos en dos grupos: plasticidad de redes neuronales y plasticidad en las sinapsis (33). El cuadro 1 muestra cada una de estas formas de plasticidad.

Una de las definiciones más completas fue descrita por Mary L. Dombovy en 2011, quien refiere que la plasticidad son cambios en las redes neuronales en respuesta al entrenamiento, la injuria, rehabilitación, farmacoterapia, estimulación eléctrica o magnética y a terapias génicas y de células madres (34).

La plasticidad del sistema nervioso central incluye la neuro-génesis, la apoptosis, los brotes dendríticos y axónicos, la potenciación a largo término de la transmisión sináptica, la depresión a largo término de la transmisión sináptica, el reclutamiento de la corteza adyacente y el reclutamiento del hemisferio contralateral (35-37).

A partir de lo anterior, se sabe que el sistema nervioso posee más de un mecanismo de neuroplasticidad. Entre ellos se encuentran la plasticidad sináptica y la plasticidad de la excitabilidad neuronal intrínseca y las anteriormente mencionadas. El nivel de complejidad es tan elevado, que la comprensión de este fenómeno biológico requiere del enfoque de una biología de sistemas, modelos computacionales de plasticidad sináp-tica y neuro-informática (38).

PROCESOS GENÉTICOS, BIOQUÍMICOS Y FISIOLÓGICOS

Los procesos biomoleculares de tipo neurobioquímico, neurogenómico y neuroproteómico, permiten que la respuesta neuronal frente a entradas o señalizaciones no siempre se encuentre programada de una manera constitutiva (39). A continuación se mencionan estos procesos.

Genética y expresión protéica en la plasticidad cerebral

A partir de la era postgenómica, con trabajos de genética y expresión protéica - necesarios para la adquisición y desarrollo del lenguaje humano-, (40) se dio inicio a una nutrida serie de descubrimientos que revelaron productos de genes inmediatos en la plasticidad sináptica (tipo gen FOX, Homer1a y NACC-1) (41), señalización protéica de cambios neuroplásticos en corteza frontal y prefrontal, factores de crecimiento como el factor neurotrófico cerebral (BDNF, por sus siglas en inglés), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés), el factor de crecimiento derivado de insulina (IGF, por sus siglas en inglés) y las apo proteínas E.

La homeostasis neuroplástica, mediada en gran medida por el IGF (15) y los mecanismos moleculares de la plasticidad sináptica (42) desempeñan un papel importante en la regulación de procesos neurogénicos (nacimiento celular, promoción, maduración y mantenimiento neuronal (43-44).

El gen FOXP2 es uno de los genes de neuroplasticidad más estudiado hasta el momento, puesto que el lenguaje como proceso innato y adquirido, requiere de procesos de plasticidad fisiológica y natural. Dicho gen se expresa en los circuitos motores relacionados con el lenguaje y el habla (ganglios basales, tálamo, olivas inferiores y cerebelo). Pertenece a un miembro de la gran familia FOX, factores de transcripción (44).

Las mutaciones del FOXP2 están asociadas con dificultades en el aprendizaje y adquisición del lenguaje y en su normal expresión está involucrado en la producción de secuencias de movimientos coordinados orofaciales (42-45).

Existen otros genes como los alelos ε2 y ε3 de las apoproteínas E, que parecen estar relacionados con una mayor capacidad de reparación sináptica, por lo cual son capaces de inducir mejoras en la neuroplasticidad (46-47).

Neuro bioquímica y fisiología de algunos procesos de plasticidad cerebral

La neuroplasticidad posee varios mecanismos de orden eléctrico, genético, estructural, bioquímico y funcional que representan más un contínuo que elementos individuales y aislados (48). A continuación se revisarán los principales procesos químicos y fisiológicos de la plasticidad neuronal y extra neuronal.

Hasta el momento son dos las rutas biomoleculares de plasticidad neuronal para lograr la potenciación a largo término y la depresión a largo término, procesos indispensables para consolidar la memoria y el olvido, respectivamente: la excitabilidad intrínseca (dependiente de cambios en las propiedades de los canales iónicos) y la plasticidad sináptica (cambios en la fuerza o intensidad en la sinapsis entre dos neuronas). Se adiciona que los mecanismos específicos de actividad sináptica y neuronal para producir la potenciación a largo término y la depresión a largo término varían de acuerdo al tipo de neurona y región del cerebro involucrada (49).

Desde una visión molecular, uno de los tantos puntos cruciales que se requieren para llevar a cabo un fenómeno neuroplástico por la potenciación a largo término o la depresión a largo término es la concentración y manejo celular del calcio (Ca²⁺) (50). La potenciación a largo término depende usualmente de receptores tipo NMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA y kainato. El proceso de depresión a largo término requiere canales L de Ca²⁺, de receptores tipo NMDA y metabotrópicos de glutamato (RmGlu) (51-52).

La liberación pre-sináptica de glutamato y la despolarización neuronal post-sináptica elevan el nivel de Ca²⁺. En este primer paso se requiere, según el tipo de neurona, la activación de receptores NMDA, RmGlu y canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje (CCDV) (53).

Una vez se produce lo anterior, a nivel de receptores transmembrana, se da comienzo a una serie de rutas de señalización, a través de proteínas kinasas y fosfatasas que inducen, mantienen o amplifican la plasticidad sináptica y se involucra en este paso los receptores tipo AMPA. El Ca²⁺ activa la proteína kinasa 2 dependiente de calmodulina-Ca²⁺ (PKDCAL2), la cual fosforila la subunidad GluR1 AMPAR. Este proceso intermediario, aumenta el número de AMPAR fun-cionales (54).

Cuando se libera dopamina, noradrenalina o adenosina, los receptores dopamina D1, ß-adrenérgicos y de adenosina tipo 2A, utilizan proteínas G acopladas para activar adenilato ciclasa y así inducir PLT. El AMP cíclico producido, activa la proteína kinasa A que fosforila la subunidad GluR1 AMPAR (55).

Si el interés de la red neuronal -de acuerdo a las señales de entrada- es producir una forma de plasticidad sináptica estable y persistente, se requiere de vías que involucren el receptor de tirosina kinasas que modulen la transcripción genética y la transducción proteica (56).

Se resalta cómo las rutas bioquímicas inducen fenómenos genómicos y proteómicos según la red neuronal, relevancia biológica de la información u otras actividades desconocidas hasta el momento. De manera que las entradas sinápticas y la actividad neuronal, activan una red o redes bioquímicas, las cuales llevan a la fosforilación de AMPAR, transcripción génica y síntesis proteica, activando la plasticidad.

Lo anterior lleva a que la plasticidad sináptica (uno de los mecanismos de la neuroplasticidad), sea dinámica y se posicione como el engranaje biomolecular que enlaza el ambiente externo lleno de sensaciones, con el ambiente interno de realidad cerebral, que posee un lenguaje binario, inspirado en modificaciones postraslacionales de las proteínas intra y extra neuronales (57).

En palabras de Tansey "… estamos frente a un sistema nervioso increíblemente sutil y complejo, que genera la actividad humana… no todas las conexiones del sistema nervioso central son de tipo binario… son más bien moduladas con muchos estados de activación o desactivación…" (58).

La capacidad de producir la potenciación a largo término cambia de acuerdo a la red neuronal involucrada. En el hipocampo y en la neocorteza cerebral, la potenciación a largo término requiere de la presencia de PKDCAL2, y el hipocampo particularmente necesita además RmGlu para facilitar y consolidar la memoria como función cognitiva superior (43).

Los PLT originados del striatum (subcircuito conformado por ganglios de la base a nivel subcortical), necesitan proteína kinasa A. En el cerebelo es requerida la presencia de proteína kinasa C para producir PLT.

Lo anterior indica, que si bien la neuroplasticidad es un proceso fisiológico, hay diferencias en sus vías y componentes según la estructura encefálica involucrada (59).

Plasticidad extraneuronal

La plasticidad, que obedece más al orden de la biología neuronal e interneuronal, requiere participación de la neuroglia que ejecuta acciones de neovascularización, regulación energética, modulación metabólica (62), regulación astrocítica de la corriente de calcio para sinaptogénesis (63) y señalización neuronal. Por lo tanto, existen procesos neuroplásticos de orden extraneuronal (64).

Desde el año 2000 las cadenas de monosacáridos o glicanos se reconocen como componentes en diversos procesos de interacción neuronal tales como: migración celular, crecimiento neurítico, formación sináptica y eficiencia-modulación sináptica (65).

En las interacciones celulares del tejido nervioso es necesaria la presencia de carbohidratos y proteínas. Uno de los glicanos reconocidos es el ácido polisiálico (APS), que se encuentra asociado con la superfamilia de inmunoglobulinas y moléculas neuronales de adhesión celular (NCAM, por sus siglas en inglés). Al parecer el APS ejerce funciones durante la regeneración de axones y dendritas después de una lesión, y ha sido identificada su expresión en regiones plásticas cerebrales, como en hipocampo en modelos murinos (66).

Los glicanos hacen parte del desarrollo, regeneración y plasticidad sináptica del sistema nervioso. Las integrinas son moléculas estructurales de la matriz extracelular; sus receptores también llevan a cabo señalización y funciones reguladoras neuronales en procesos fisiológicos tipo memoria y fisiopatológicos como la inflamación, cicatrización de heridas, metástasis, focos epileptogénicos, angiogénesis y lesiones tumorales. Tienen capacidad de disminuir corrientes citotóxicas de glutamato modulando los canales MNDA y AMPA (67). Otras moléculas que conforman la matriz extracelular son las neurotrofinas; estas controlan la supervivencia y diferenciación de las neuronas funcionando de manera estrecha con el factor de crecimiento nervioso y el BDNF (68).

CONCLUSIONES

El tejido nervioso se considera un sistema dinámico, adaptable y plástico. La neuroplasticidad es inherente al sistema nervioso y está en comunión con las visiones localizacionistas y conexionistas de la comprensión moderna del funcionamiento cerebral.

La neuroplasticidad es un proceso fisiológico múltiple y generalizado a la biología cerebral, pero a su vez particular de cada red o microambiente neuronal; representa una temática compleja que requiere involucrar procesos, productos y componentes de la bioquímica básica y clínica, puesto que tal proceso no obedece únicamente a modificaciones estructurales de un conjunto de dendritas, sino a adaptaciones intra y extra-celulares que ocupan más de una ruta de señalización biomolecular.

Los procesos biomoleculares químicos, genómicos y proteómicos, permiten que la respuesta neuronal frente a entradas o señalizaciones no siempre se encuentre programada de una manera constitutiva. La neuroplasticidad, por tanto, es un proceso continuo de remodelación de mapas neurosinápticos que se da, tanto en ausencia, como en presencia de una noxa cerebral.

Conocer este tipo de temas constituye a mediano y largo plazo, blancos farmacológicos en el manejo clínico referente a prevención, tratamiento y rehabilitación de enfermedades neurológicas y redefinen la biología cerebral desde una perspectiva filogenética, básica y clínica.

Los profesionales de la salud involucrados en el área de la neuro-rehabilitación clínica, tanto farmacológica como no farmacológica, deben conocer el sustrato neurofisiológico y neuroquímico de los fenómenos plásticos cerebrales, ya que es una herramienta de incontable valor para respaldar un plan dirigido, controlado, replicable e intensivo de neuro-rehabilitación.

DEFINICIÓN DE TÉRMINOS

Plasticidad neuronal: cambios estructurales o funcionales de la neurona. Capacidad del sistema nervioso para cambiar su reactividad como el resultado de activaciones sucesivas (8).

Neurogénesis: formacion de neuronas que comprende la proliferación, migración y la división de las células madres en las cuales una o ambas células hijas llegan a ser neuronas (69).

Sinaptogénesis: proceso interactivo por el cual se generan uniones especializadas donde una neurona se comunica con una célula diana. Formación de sinapsis entre las neuronas. En el ser humano comienza al principio de la gestación, pero ocurre con mayor rapidez desde dos meses antes del nacimiento hasta dos años después del nacimiento (8).

Desenmascaramiento sináptico: el uso de sinapsis existentes pero poco o nada funcionales hasta el momento que ocurre una lesión. Se activan por receptores ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil4-isoxazolpropiónico (AMPA) (8).

Neuronas tipo ensamble: cuando un axón de una célula A está lo suficientemente cerca de una célula B, como para excitarla y participa persistentemente en su disparo, dando como resultado algún proceso de crecimiento o cambio metabólico, en una o en ambas células, de modo tal que la célula A excita mas fácil a una célula B (69).

Plasticidad intrínseca: forma de plasticidad neuronal que implica la modificación de la función del canal de iones en el axón dependiente de canales iónicos de Ca²⁺ como receptores tipo AMPA, NMDA, Kainato y RmGlu (69).

Diasquisis: efectos distales de una lesión neuronal más allá de la zona directamente afectada. Es una alteración funcional que implica una pérdida de excitabilidad en otras áreas cerebrales interconectadas que no han sufrido la lesión de forma directa (70).

Factores de crecimiento neuronal: son proteínas presentes en el sistema nervioso central y otros sistemas del cuerpo humano, necesarias para la supervivencia y desarrollo de las neuronas. También sirven para dirigir el crecimiento de las vías nerviosas hacía sus órganos efectores o dianas (71).

Factores neurotróficos: son proteínas segregadas que modulan el crecimiento, la diferenciación, la reparación y la supervivencia de las neuronas, como el factor de crecimiento neuronal(FCN) y otras funciones en la neurotransmisión y en la reorganización sináptica tipo sinapsina 1 que tiene lugar en el aprendizaje y en la memoria (71).

Matriz extracelular: conjunto estructural formado por macromoléculas que se localizan entre las células de un tejido; forman el medio donde las células sobreviven, se multiplican y desempeñan sus funciones (71).

Brotes axónicos y dendríticos: respuesta de crecimiento frente a un estimulo que puede ser o no el primer paso para la formacion de nuevas sinapsis.

Pueden ser de dos tipos: Brotes terminales o ultraterminales y brotes colaterales. Los terminales son prolongaciones del terminal presináptico, los colaterales surgen como una nueva rama del axón, independientes de otras terminaciones nerviosas que hubieran ya (71).

La potenciación a largo término (PLT): definida como una intensificación duradera en la transmisión de señales entre dos neuronas que resulta de la estimulación sincrónica de ambas, es el mecanismo principal de la formacion de la memoria (8-72).

Depresión a largo término (DLT): entendida como una respuesta a un estímulo más corto en la célula postsináptica, lo que viene acompañado por una trasmisión de señales mas débiles y no duraderas (8-72).

Corriente localizacionista: teoría que indica que toda función motora, sensorial y cognitiva posee una ubicación específica, precisa y rastreable en la corteza cerebral (8).

Corriente conexionista: doctrina intermedia que sostiene que si bien hay centros especializados en el encéfalo, interconectados entre sí, la ruptura de dichas conexiones produce alteraciones y modificaciones corticales para suplir necesidades (8).

Plasticidad adaptativa y mal adaptativa: después de una lesión o noxa neurológica puede aparecer una plasticidad favorable que induzca una recuperación funcional, la plasticidad adaptativa es la habilidad de sobrevivir y reproducirse en un ambiente donde se presenta un daño y la plasticidad no adaptativa incluye cualquier respuesta a una condición ambiental que no aumente la adaptación de éste (73).

Protein kinasa (PK): enzima que modifica otras proteínas (sustratos), mediante fosforilación, activándolas o desactivándolas. Ocupan, por tanto, un lugar central en la cascada de respuesta ante una señal química que llegue a la célula: sirven de puente entre un segundo mensajero (usualmente, AMPc). Tipos de PK: PK B (PKB/ AKT),PK C (PKC),PK Mζ (PKMζ) y PK R (PKR) (74).

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