Introducción

El hipotiroidismo congénito (HC) se define como una deficiencia de hormonas tiroideas desde el nacimiento y es comúnmente causado por problemas durante el desarrollo de la glándula tiroides conocidos como disgénesis o por un defecto en la biosíntesis de las hormonas tiroideas o dishormogénesis ^1,2,3. El HC es uno de los trastornos endocrinos más frecuentes que se presentan en edad pediátrica y es la causa más común de neurodiscapacidad prevenible ⁴. Clínicamente el HC puede ser permanente, si se requiere de tratamiento de por vida, o transitorio, si la deficiencia hormonal se normaliza en los primeros años de vida ^2,5. Puesto que la mayoría de neonatos no presentan signos y síntomas clínicos específicos de HC, los programas de tamizaje en recién nacidos son esenciales para un diagnóstico temprano y posterior tratamiento oportuno ^2,3,6,7.

La frecuencia de HC varía dependiendo de la población estudiada, la deficiencia de yodo en la dieta ⁸, la estación del año en que se realice el estudio y el punto de corte de las hormonas tiroideas utilizado para hacer el diagnóstico ³. El HC es más común en asiáticos, nativos americanos e hispanos y menos común en población blanca y afrodescendiente. Así mismo, se ha observado que la incidencia en África subsahariana es relativamente baja ⁴. Antes de comenzar los programas de tamizaje, la incidencia global de HC estaba en el rango de 1:7 000 a 1:10 000 y después de la implementación de estos programas, aumentó a 1:2 000 y 1:3 000 casos por nacidos vivos ¹. Este cambio se debe principalmente a un aumento en el rigor de los programas de tamizaje neonatal, especialmente al haber disminuido los puntos de corte de la hormona estimulante de tiroides (TSH) para el diagnóstico, lo cual ha llevado a un aumento en la detección de los casos más leves de HC ⁹.

En Colombia en el año 2012, la prevalencia de HC se estimó entre 1:1 886 y 1:3 300 nacidos vivos ¹⁰, y mediante el Acuerdo 117 de 1998, la Resolución 412 de 2000 y la Resolución 3384 de 2000, se definió la obligatoriedad de realizar el tamizaje para HC. En estas normas se han señalado las actividades mínimas que, a partir del 1 de abril de 2001, las entidades aseguradoras deben garantizar a sus afiliados, ¹¹ y se definió que se consideran como casos probables de HC a los neonatos con niveles de TSH >15 µU/mL en sangre de cordón recolectada en papel filtro o >10 µU/mL en sangre de talón ¹².

Se ha evidenciado que el hipotiroidismo sin tratar tiene un efecto deletéreo irreversible en el desarrollo neuronal e intelectual de niños menores de tres años. Estas consecuencias ocurren justo después del nacimiento, incluso antes de evidenciarse signos y síntomas observables y clásicos de HC. Además, se ha demostrado que retrasar el tratamiento entre una y dos semanas afecta la cognición de los infantes con HC ^3,13. Por esto, se recomienda fuertemente que todos los neonatos diagnosticados con HC deben recibir terapia junto con los controles pertinentes mínimo durante los primeros 3 años de vida, para ajustar la dosis de hormonas de reemplazo en caso de ser necesario ¹³.

De igual manera es importante estudiar factores asociados a HC para reforzar las actividades de detección y tratamiento oportuno de estos recién nacidos. Según la literatura, los factores de riesgo asociados a HC son la diabetes gestacional, los trastornos tiroideos maternos, los defectos congénitos y malformaciones del recién nacido, bajo peso al nacer y ser del sexo femenino ^1,2,5. Además, el HC también parece ser más común en el contexto de embarazos múltiples ⁴. Por lo anterior, el objetivo de este estudio fue determinar factores asociados a HC en neonatos nacidos en un hospital de tercer nivel de Bucaramanga, Colombia, con el fin de identificar la población con mayor probabilidad de tener este diagnóstico para incrementar la vigilancia en estos neonatos y brindar un tratamiento oportuno.

Materiales y métodos

Resultados

Entre el 1 de junio de 2014 y el 31 de diciembre de 2016 se tamizaron 6 180 neonatos nacidos en el HUS, de los cuales 55 correspondieron a casos probables de HC para una prevalencia de 8,90 por 1 000 nacidos vivos (IC95 % 6,71 - 11,57). En cuanto a los casos y los controles, cerca de la mitad de estos se recolectaron en el 2014. Las madres del 49 % de los casos residían en el Área Metropolitana de Bucaramanga (AMB) mientras que el 63 % de las madres de los controles residían en la misma área. La mediana de la edad materna fue de 21 años para los casos y de 22 años para los controles, y la mediana de edad gestacional fue de 38,2 semanas en los dos grupos (Tabla 1). Además, cerca de la mitad fueron parto por cesárea.

Tabla 1 Características sociodemográficas de la madre, del embarazo y del parto. 

^{a Chi2AMB:HTA:Fuente:} o U de Mann-Whitney. Área Metropolitana de Bucaramanga. hipertensión arterial. elaboración propia con base en los datos obtenidos durante la realización del estudio.

Aunque más del 50 % de los casos y los controles tenían controles prenatales completos, 20 % de los casos y 8 % de los controles no tuvieron ninguno (Figura 1, panel A). La preeclampsia fue el antecedente materno patológico más frecuente en ambos grupos seguida del hipotiroidismo (Tabla 1). En cuanto a las características del neonato, el sexo más frecuente fue el masculino y la complicación más frecuente fue la presencia de meconio, seguida de restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) (Tabla 2). La mayoría de los casos y controles tuvieron un peso normal para la edad gestacional al nacer. Sin embargo, 16,7 % de los casos y 6,6 % de los controles presentaron bajo peso (Figura 1, panel B).

Fuente: elaboración propia con base en los datos obtenidos durante la realización del estudio.

Figura 1 Frecuencia de controles prenatales (A) y de la clasificación del peso del recién nacido (B) en los casos sospechosos de HC y los controles. 

Tabla 2 Características de los Recién Nacidos incluidos en el estudio. 

^aChi2 o U de Mann-Whitney. ^bCualquier tipo de complicación: meconio, ictericia, RCIU, malformación fetal, parto pretérmino, síndrome de dificultad, hipoxia, cianosis, hipoglicemia e hipotonía, entre otros. ^cDefinido en la historia clínica por el médico tratante ^dUn caso no tenía el dato. Para las variables cuantitativas se muestra la mediana (RIQ). RN: recién nacido. RCIU: restricción del crecimiento intrauterino. Fuente: elaboración propia con base en los datos obtenidos durante la realización del estudio.

Se observó una diferencia significativa entre los casos y los controles en la frecuencia de controles prenatales, en el antecedente materno de preeclampsia y en las características del neonato de APGAR al primer minuto y a los 5 minutos (p< 0,05) (Tabla 1 y 2). Además, se reportaron 2 muertes entre los 55 casos y 1 una muerte entre los 226 controles (p=0,039) (Tabla 2). Aunque la frecuencia de hipotiroidismo materno y de ser primigestante fue mayor en los casos, esta diferencia no fue significativa (Tabla 1). En el análisis univariado los factores asociados a casos probable de HC fueron los controles prenatales, la preeclampsia, el bajo peso al nacer del recién nacido para percentil 95, el APGAR al 1 minuto menor o igual a 7 y el APGAR a los 5 minutos menor o igual a 8 (Tabla 1 y 2).

En el análisis multivariado los factores independientemente asociados fueron los controles prenatales, tanto completos como incompletos, que se asociaron a menor probabilidad de caso probable de HC, mientras que ser madre primigestante, neonato con bajo peso al nacer y APGAR a los 5 minutos menor de 9 se asociaron a mayor probabilidad de ser caso probable de HC (Tabla 3).

Tabla 3 Factores independientemente asociados a casos probables de hipotiroidismo congénito en la población de estudio (n=279). 

^AMB:Fuente: Área Metropolitana de Bucaramanga. elaboración propia con base en los datos obtenidos durante la realización del estudio.

Discusión

La prevalencia de casos probables de HC en el HUS fue de 8,9 por 1 000 nacidos vivos en el período descrito, considerando la elevación de la TSH durante el tamizaje neonatal. Al respecto, en Colombia entre el 2012 y el 2020, el defecto metabólico más reportado ante el Instituto Nacional de Salud fue el HC, con prevalencias que oscilaron entre 9,4 en el 2014 y 3,7 casos en el 2017 por cada 10 000 nacidos, siendo para el 2015 de 8,2, el 2016 de 6,4 y el 2020 de 6,6 casos por 10 000 nacidos vivos. De estos casos notificados al sistema de vigilancia nacional entre el 22 % y el 81 % fueron casos probables. Particularmente, en el departamento de Santander entre el 2014 y el 2016, la prevalencia de HC fue mayor que la nacional, siendo la prevalencia del 2014 la más alta (12,4 casos de HC por 10 000 nacidos vivos) ¹⁵.

La mayor prevalencia en el HUS comparada con la prevalencia nacional y departamental puede deberse a varias razones. Por ejemplo, el HUS es una institución de tercer nivel de atención y de referencia regional, el cual recibe en su mayoría embarazadas con algún tipo de complicación o de riesgo, y algunos de estos antecedentes maternos han sido asociados a HC. Otra razón es que todos los casos de HC incluidos en el estudio fueron casos probables mientras que en el sistema de vigilancia colombiano se descartaron algunos casos probables debido a que la prueba confirmatoria fue negativa. Adicionalmente, esta diferencia en la prevalencia puede deberse a una subnotificación de casos de HC al sistema nacional de vigilancia epidemiológica por parte de las instituciones de salud, puesto que en el presente estudio se revisaron los registros de los resultados de TSH de todos los recién nacidos en el periodo de estudio en el HUS.

Por otra parte, la prevalencia de casos probables de HC hallada en el presente estudio dista en menor medida de la reportada en un estudio realizado en el Hospital Universitario San Ignacio de Bogotá entre el 2011 y 2017 que analizó 41 494 recién nacidos de los cuales 217 tuvieron prueba positiva de tamización (prevalencia de 5,2 por 1 000 nacidos vivos). Además, la frecuencia por sexo fue similar a la encontrada en el HUS. Llama la atención que en este estudio solo en el 8,76 % casos, el diagnóstico se confirmó mediante pruebas séricas de TSH y tiroxina libre (T4-L) mientras que el 70,05 % fue descartado por estas pruebas ¹⁹.

Al respecto, las definiciones de HC del protocolo de vigilancia en salud pública de defectos congénitos de Colombia especifica como caso probable de HC “a los recién nacidos vivos con prueba de TSH neonatal en cordón umbilical mayor de 15 µUI/mL o en talón mayor de 10 µUI/mL” mientras que considera caso confirmado por laboratorio a un recién nacido vivo con TSH aumentada y T4-L o T4 total inferior al valor definido como rango normal para la técnica ¹².

Es importante mencionar que durante el presente estudio no se encontró registro o evidencia de la solicitud, por parte del médico tratante, de la realización de T4-L para confirmar el HC a ninguno de los neonatos con TSH elevada (caso probable según la definición del protocolo de vigilancia) que se captaron durante el periodo de estudio. Así mismo, tampoco de la solicitud de estudios de imagen para distinguir las diferentes formas de disgenesia tiroidea. Por esta razón, no fue posible definir como caso confirmado a los individuos incluidos en el estudio con valores de TSH neonatal por encima de los valores normales establecidos y es posible que por esto se encuentre una prevalencia mayor a la esperada.

Esta confirmación a través de la medición de los niveles séricos de TSH y T4-L debe realizarse puesto que algunos casos de elevación de TSH en neonatos corresponden a un hipotiroidismo transitorio o moderado, el cual se caracteriza por una normalización de los niveles de TSH después de unas semanas del nacimiento ²⁰. De esta forma algunos de los casos encontrados en el presente estudio pueden pertenecer a esta clasificación de hipotiroidismo transitorio o moderado, pero no se pudo determinar porque en las historias clínicas de los pacientes no hay evidencia de un seguimiento al recién nacido, y después del alta de la madre y del neonato, el seguimiento es responsabilidad de la aseguradora a la que esté afiliada la madre.

Respecto a los factores asociados a la presencia de HC, en el presente estudio se encontró que la realización de controles prenatales se asoció con menor frecuencia de casos probables de HC, esto podría relacionarse con la probabilidad de detectar y tratar tempranamente situaciones adversas que conduzcan a otras complicaciones también relacionadas con el HC como el nacimiento prematuro o el RCIU, además este último cuando pasa inadvertido ocasiona que el recién nacido tenga bajo peso al nacer. De acuerdo con la literatura consultada, este sería el primer estudio que encontró una asociación entre los controles prenatales con ocurrencia de casos probables de HC. Por lo anterior, es importante seguir evaluando esta asociación en futuros estudios para intentar explicar el mecanismo por el cual los controles prenatales se relacionan con una menor frecuencia de HC.

En el presente estudio se evidenció que el ser primigestante se asoció a mayor probabilidad de casos probables de HC. Esto es opuesto a lo reportado en un estudio realizado en Irán, entre 2011 y 2016 donde compararon 106 casos de HC con 212 controles, que encontró que las multíparas comparadas con las primigestantes presentaron mayor probabilidad de HC (ORa 1,78 IC95 % 1,01 - 3,13) ²¹. Así mismo, en un estudio de cohorte retrospectiva realizado en China que incluyó 205 834 recién nacidos de los cuales 189 fueron casos confirmados de HC, encontraron un gradiente en la magnitud de la asociación entre la paridad y el HC, siendo mayor para las multíparas con cuatro o más embarazos comparadas con las primigestantes (OR 8,52 IC95 % 1,75-7,23) ²². Estas discrepancias podrían deberse a las diferencias en la población y en la definición de la enfermedad, puesto que las mujeres del estudio iraní eran mayores y en los dos estudios sólo incluyeron casos confirmados de HC por pruebas serológicas ^21,22.

Aunque se halló que el antecedente de hipotiroidismo materno fue más frecuente en los casos que en los controles (14,6 % y 7,1 %, respectivamente), esta diferencia no fue significativa. Esto fue similar a lo reportado en estudio prospectivo realizado en España en el 2015 en el que se compararon los niveles de T4-L y TSH, en los recién nacidos de madres tratadas de hipotiroidismo antes o durante el embarazo (casos) y en recién nacidos de madres no hipotiroideas (controles), no se encontraron diferencias significativas en la T4-L y TSH de los casos frente al grupo control ²³.

En contraposición, en un estudio realizado en Irán se reportó que la enfermedad de la tiroides en los padres se relacionó con el HC (ORa 3,43 IC95 %1,63-7,20) ²¹, y en el estudio realizado en China este antecedente materno también se asoció a HC (OR 3,56; IC95 % 1,75-7,23) ²². Teniendo en cuenta la tendencia observada en el presente estudio y la discrepancia de esta asociación entre diferentes poblaciones, se considera pertinente continuar evaluando esta potencial asociación en población colombiana en estudios con mayor tamaño de muestra, que evalúen la TSH y T4-L sérica y que tengan un seguimiento más prolongado de casos y controles para obtener resultados que ayuden a aclarar si existe influencia de la función tiroidea anormal de la gestante sobre el feto.

Por otra parte, en la literatura se describe que el HC es más frecuente en recién nacidos prematuros que en recién nacidos a término ²². Se ha observado que la función tiroidea de ambos grupos, es distinta debido a que la retroalimentación del sistema glándula pituitaria-hipotálamo-tiroides debe madurar con la edad gestacional hasta estar completamente madura al momento del nacimiento; además en neonatos prematuros con bajo peso y talla al nacer este sistema se encuentra inmaduro ^10,24,25. Adicionalmente, el HC podría no ser diagnosticado en primera instancia porque el pico de TSH en los prematuros no es tan acentuado como en niños a término ³. Al respecto, en el presente estudio no se encontró asociación entre el parto pretérmino y los casos probables de HC, de hecho, el parto pretérmino fue infrecuente tanto en casos como en controles (1,8 % y 3,5 %, respectivamente).

Respecto al peso del recién nacido, se ha reportado que la macrosomía suele estar asociada al HC ⁴. Aunque en el presente estudio no se evidenció esta asociación, sí se determinó que el bajo peso al nacer comparado con el peso normal para la edad gestacional al nacimiento, se asoció con una mayor probabilidad de presentar un valor anormalmente elevado de TSH. Esto es similar a lo reportado en el estudio realizado en China mencionado anteriormente (OR 2,63; IC95 % 1,82 - 3,81) ²², y en un estudio iraní donde encontraron una relación inversa entre el peso al nacer y el HC (ORa 0,29; IC95 % 0,16 - 0,51) ²¹.

Por otra parte, en este estudio se encontró asociación entre el APGAR <7 al minuto y APGAR <9 a los 5 minutos y los casos probables de HC. Al respecto, en diferentes poblaciones se ha reportado relación entre el APGAR y el nivel de TSH, T4, T4-L, triyodo tironina (T3), triyodo tironina reversa (rT3) y globulina fijadora de tiroxina (TGB), utilizando diferentes puntos de corte para el APGAR (<4, <5 y <7 a los 5 minutos). Específicamente, la TSH se ha encontrado elevada en los pacientes con bajo APGAR al nacer, incluyendo aquellos con asfixia perinatal (APGAR<7 a los 5 minutos) ^26,27,28,29.

Otros antecedentes de la madre como edad mayor a 35 años, diabetes mellitus gestacional, edad gestacional mayor a 40 semanas y embarazo múltiple, y antecedentes del recién nacido de sexo femenino y defectos al nacimiento, se han asociado a casos confirmados de HC o HC permanente ^14,21,22. Sin embargo, en el presente estudio no se encontraron estas asociaciones. En cuanto a la edad, cerca del 75 % de las madres evaluadas tenían menos de 30 años y la mediana de edad fue similar entre casos y controles. Así mismo, la mediana de la edad gestacional fue similar para los dos grupos. Al respecto de la diabetes mellitus gestacional, el embarazo múltiple y los defectos al nacimiento, estos fueron infrecuentes en la población estudiada.

Por otra parte, otros factores menos estudiados, como son los sociales, han presentado asociación con el HC. Por ejemplo, en un estudio realizado en Irán, la ocupación (desempleado) y el grado de escolaridad del padre se asociaron a casos confirmados de HC ²¹. Al respecto, en el presente estudio por ser retrospectivo y de fuente secundaria, no se pudo evaluar este tipo de variables puesto que no se encuentra registrada en la historia clínica ninguna información sobre el padre del recién nacido.

El presente estudio presenta varias limitaciones, como el hecho de ser una investigación retrospectiva y de fuente secundaria, por lo tanto, no fue posible conocer algunos antecedentes de las madres que hicieron parte del estudio porque no estar registrados en las historias clínicas. Tampoco fue posible recolectar el número de controles prenatales realizados porque no se encontraba exactamente en la historia clínica. Por lo tanto, se usó el criterio subjetivo del médico tratante que los describió como inadecuado, tardío, incompleto, insuficiente, pobre o de inicio en el segundo semestre o más.

Así mismo, no fue posible confirmar el diagnóstico ni describir la etiología del HC para cada caso, ya fuera disgenesia, agenesia, ectopia o hipoplasia, debido a que en el HUS no se realizaron los exámenes diagnósticos requeridos porque las madres egresan rápidamente, y a que no se cuenta con un sistema integrado de seguimiento de los casos, pues una vez que madre e hijo son dados de alta del hospital, el seguimiento está a cargo de las Entidades Administradoras de Planes de Beneficios.

Otra limitación es la falta de precisión de las estimaciones de las medidas de asociación que se debe al tamaño de muestra alcanzado. Al respecto, en el periodo de observación se logró obtener el 96,5 % de los casos y el 99,1 % de los controles del tamaño de muestra calculado. Sin embargo, esta muestra permitió establecer algunos factores asociados a los casos probables de HC.

Finalmente, un retraso en el diagnóstico y tratamiento del HC ocasiona en el infante problemas en el desarrollo motor y mental, el cual resulta ser irreversible, pero la intervención oportuna es viable, ya que el tratamiento con terapia hormonal de reemplazo es de bajo costo y fácil acceso, y puede ser suministrado hasta alcanzar el desarrollo del infante, o ser de por vida. En cualquier caso, se evitan los problemas físicos, neurológicos y las consecuencias negativas sociales y emocionales del infante y de los padres o cuidadores ³⁰. Por lo anterior, y teniendo en cuenta la variabilidad reportada entre las poblaciones, es importante continuar realizando estudios como éste para determinar factores asociados a esta patología en diversas poblaciones que permitan identificar y tratar oportunamente a los recién nacidos con HC.

Conclusiones

Se determinó una prevalencia de casos probables de HC de 8,9 por 1 000 en neonatos nacidos en el HUS en 2,5 años, la cual es superior a la prevalencia reportada por el sistema de vigilancia epidemiológica en el departamento de Santander y en Colombia. En cuanto a los factores asociados con los casos probables de HC, el control prenatal completo o incompleto comparado con no haber tenido ningún control prenatal se comportó como un factor independientemente asociado a menor probabilidad de este desenlace, mientras que el ser madre primigestante, el APGAR a los 5 minutos menor de 9 y el bajo peso al nacer se asociaron independientemente a mayor probabilidad de ser un caso probable de HC. Estos factores se pueden utilizar para vigilar estrechamente que en todos los recién nacidos con estas características, se realice la tamización para HC, así como priorizar la confirmación de esta patología, de tal forma que se pueda tratar oportunamente y así evitar las secuelas asociadas a esta enfermedad.