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INTRODUCCIÓN
Aunque en la covid-19 predomina el compromiso respiratorio, se ha descrito también afectación tanto directa como indirecta en el sistema nervioso central y periférico, lo que da lugar a una gran variedad de manifestaciones neurológicas 1. Todavía se siguen investigando los mecanismos por los cuales se ve afectado el sistema nervioso, y como principales causas de la afectación neurológica se han estudiado la lesión hipóxica del sistema nervioso central, el neurotropismo intrínseco del virus, la afectación de la enzima convertidora de la angiotensina II y la probable lesión neuroinmune 2,3.
Una de las manifestaciones neurológicas más frecuentemente registradas en España es la encefalopatía 3,4, un síndrome de disfunción cerebral transitoria que se manifiesta como una afectación aguda o subaguda del nivel de conciencia 5.
Una de las teorías que tratan de explicar el origen de la encefalopatía en pacientes con covid-19 es la hipoxia severa que sufren en el contexto de infección aguda, además de otros trastornos metabólicos correlacionados 6. Como consecuencia de la lesión hipóxica nerviosa, las mitocondrias de las células del sistema nervioso central aumentan su metabolismo anaerobio que, junto con el acúmulo de ácido láctico, produce vasodilatación y un edema celular e intersticial, lo que ocasiona obstrucción del flujo sanguíneo, isquemia y congestión tisular. Si no se detuviera la hipoxia, ello provocaría un aumento de la presión intracraneal y una disminución del nivel de conciencia o coma 4-7. Por ello, los pacientes con afectación respiratoria grave tienen un potencial riesgo de sufrir encefalopatía con disminución del nivel de conciencia 6.
Además de lo anterior, son factores de riesgo para padecer encefalopatía la edad avanzada, el deterioro cognitivo, factores de riesgo vascular como la hipertensión y comorbilidades como el daño neurológico previo 2,8-10. La encefalopatía tiene un alto valor pronóstico en los pacientes ingresados en el hospital, y se asocia con aumento de mortalidad. A pesar de que no hay patrones electroencefalográficos patognomónicos de las causas de encefalopatía, sí hay patrones que son más específicos o típicos de patología 5-11. El electroencefalograma (EEG) es útil para poder diferenciar un bajo nivel de conciencia de origen neurológico de otras causas: psiquiátricas, sedantes, neuromusculares, o el síndrome de enclaustramiento 8.
En el Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda, hemos llevado a cabo una revisión de los casos de encefalopatía en el contexto de covid-19 para relacionar la severidad de la encefalopatía con el vEEG.
METODOLOGÍA
Pacientes
Se ha analizado la actividad cerebral mediante EEG de superficie en 41 pacientes ingresados en nuestro hospital, en Madrid, España. Los estudios se han realizado entre los meses de marzo del 2020 y junio del 2021. Todos los pacientes incluidos en el estudio fueron diagnosticados de infección por covid-19, mediante historia clínica y exploración física, lo que se confirmó mediante resultados positivos en pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), a partir de frotis nasofaríngeo. Así mismo, se realizaron técnicas de imagen radiológicas (radiografía o TC de tórax). De los 41 pacientes analizados, 10 fueron mujeres y 31 fueron hombres, con edades comprendidas entre 40 y 87 años. En su gran mayoría, los pacientes presentaban factores de riesgo cardiovascular o comorbilidades asociadas. Durante la hospitalización, el 90 % de los pacientes recibió tratamiento específico contra covid-19, según protocolo hospitalario basado en recomendaciones científicas (anexo). Cabe destacar el gran esfuerzo realizado para conseguir el elevado tamaño muestral obtenido en este estudio, teniendo en cuenta la situación de extrema gravedad que se vivió de manera global en el inicio de la pandemia.
La indicación de llevar a cabo los vEEG fue sospecha de encefalopatía, bien por síntomas neurológicos, hallazgos analíticos, pruebas de imagen, o para descartar estatus epiléptico. La sedación se proporcionó de acuerdo con los protocolos locales, basados en infusiones de propofol, midazolam y remifentanilo, asociados en algunas ocasiones con un relajante de la unión neuromuscular, con un periodo de ventana entre una y tres horas, individualizando cada caso para la realización del vEEG.
Los pacientes incluidos en el estudio (aquellos en los que el vEEG mostraba un trazado compatible con encefalopatía) presentaron al menos dos síntomas o signos de afectación neurológica, y se clasificaron en tres categorías clínicas: en el primer grupo se incluyó a aquellos con conservación del estado de vigilia con tendencia a la somnolencia o intranquilidad; el segundo grupo presentaba estado de somnolencia más profundo, obnubilación, comportamiento inadecuado, letargia o confusión; finalmente, el tercer grupo estaba formado por aquellos pacientes en estado comatoso o estupor profundo.
Se excluyeron del estudio todos los vEEG que fueron informados sin alteraciones significativas, siete registros que mostraban anomalías epileptiformes, dos vEEG compatibles con estatus eléctrico y uno con muerte encefálica (silencio eléctrico).
Técnica de vEEG
Se analizaron 76 vEEG realizados en 41 pacientes. Para el registro se utilizó un electroencefalógrafo NicoletOne EEG system 2009 VIASYS Healthcare Inc. La actividad eléctrica cerebral se registró mediante electrodos de superficie adhesivos (Ambu© BlueSensor SP) puestos sobre la superficie del cuero cabelludo, así como electrodos subdérmicos de aguja en aquellos pacientes ingresados en UCI en estado comatoso. Los vEEG se han realizado siguiendo el Sistema Internacional 10-20 para la colocación de electrodos; el registro se ha analizado a partir de derivaciones bipolares, longitudinales, transversales y referenciales, se ha trabajado con una sensibilidad de 1 mm = 7-10 μV, una banda de paso de 0,3-70 Hz y a una velocidad de 15-30 mm/s. La actividad muscular (EMG) y las señales electrocardiográficas se adquirieron mediante electrodos de superficie del mismo material que los utilizados en el cuero cabelludo.
No se realizó fotoestimulación intermitente ni maniobra de hiperventilación, salvo en dos estudios, no obstante, en todos los estudios se realizaron estímulos auditivos (por ejemplo, decir el nombre del paciente en voz alta) y nociceptivos externos de forma bilateral (pellizcar la uña del dedo, apretar a nivel del esternón) para valorar la presencia de reactividad. A in de disminuir el tiempo de exposición, se utilizaron montajes de grandes distancias que fueron muy útiles para diferenciar los distintos tipos de trazados asociados con encefalopatías. El tiempo de grabación fue de al menos 15 minutos y un tiempo máximo de 35 minutos. El montaje utilizado incluía los siguientes electrodos: Fp1, Fp2, T3, C3, Cz, C4, T4, O1 y O2 y, además, electrodos de EKG y EMG. Nuestros protocolos y las medidas de bio-seguridad que se utilizaron para el manejo de los equipos y la protección del personal sanitario encargados de realizar los estudios vEEG se adaptaron a las recomendaciones de la Sociedad Española de Neurofisiología Clínica 12 y a aquellas de la Asociación Americana de Neurofisiología Clínica 13. El estudio fue aprobado por el comité ético de investigación del hospital.
RESULTADOS
Durante los meses de marzo a junio del 2020 (primera ola), hubo 2.506 ingresos causados por covid-19 en el HUPH. De ellos, el 95,8 % ingresó en planta de hospitalización, y 4,2 % en UCI. Además de los vEEG, se realizaron TC o RM cerebral a 29 pacientes (71 %), de los cuales 4 (10 %) presentaron hallazgos patológicos de evolución crónica. De los 41 pacientes, 31 (76 %) fueron hombres y 10 (4 %) mujeres, con una edad media de 68 años; la edad más alta fue de 87 años y la más baja de 40 años.
De los pacientes incluidos en el estudio, 37 (90 %) presentaban antecedentes médicos (anexo 1), desglosados de la siguiente manera: neurológicos 12 (29 %), enfermedades cardiovasculares 31 (76 %), y de otro tipo 20 (48 %), con predominio de patologías hematológicas.
Se encontraron datos eléctricos compatibles con encefalopatía en todos los estudios, diferenciando tres grados: disfunción cerebral leve en 12 (29 %), disfunción cerebral moderada en 15 (37 %) y disfunción cerebral severa en 14 (34 %).
En los pacientes que presentaron signos de disfunción cerebral leve clínica y electroencefalográfica, se observó una mayor reactividad a los estímulos nociceptivos externos que en aquellos que presentaban una disfunción cerebral severa.
El número de fallecidos con encefalopatía durante la hospitalización fue de 17 (41 %), sumados al paciente que falleció en los tres meses posteriores al alta; 37 (89 %) de todos ellos se encontraban en el grupo de encefalopatías moderadas y severas.
De los pacientes con encefalopatía leve, fallecieron 2 (17 % del total de encefalopatías leves), uno de ellos tras la hospitalización; de los pacientes con encefalopatía moderada fallecieron 6 (40 % del total de encefalopatías moderadas), todos ellos durante la hospitalización; y finalmente, de los pacientes con encefalopatía severa fallecieron 10 (71 % del total de encefalopatías severas), todos ellos también durante la hospitalización.
DISCUSIÓN
Las encefalopatías traducen claramente una disfunción del sistema nervioso central producida por distintas etiologías, como es el caso de las alteraciones metabólicas, la hipoxia mantenida, los tóxicos, algunos fármacos y un grupo de enfermedades respiratorias, digestivas, renales, así como patologías tumorales, alérgicas o traumáticas 14. Los hallazgos de EEG en la infección por SARS-CoV-2 rara vez se han informado y en gran medida se han considerado no específicos 15,16. En nuestro estudio las encefalopatías observadas están íntimamente relacionadas con la infección directa del virus SARS-CoV-2 o con las complicaciones asociadas con la infección (por ejemplo, hipoxia, hipercapnia y metabólicas). Los hallazgos electroencefalográficos observados están directamente relacionados con el grado de afectación cerebral; en las fases iniciales o en las encefalopatías leves el hallazgo más común era un enlentecimiento difuso y en los casos más severos una actividad delta rítmica continua o intermitente.
En nuestro estudio se analizaron 12 pacientes con encefalopatía leve. Este grupo de pacientes clínicamente presentaba desde conservación del estado de vigilia con tendencia a la somnolencia o intranquilidad, hasta un discreto trastorno de atención o memoria; los hallazgos electroencefalográficos encontrados se caracterizaban por una actividad bioeléctrica cerebral con tendencia a la lentificación, estructurada y sincronizada a grandes rasgos, constituida por un ritmo dominante posterior a 7-8 Hz y de 30 a 60 μV de amplitud, reactivo a los estímulos externos, con un ritmo beta en regiones frontorrolándicas, y ondas theta de mediano voltaje y escasamente sistematizadas topográficamente en ambos hemisferios. En algunas ocasiones, la actividad de fondo era interrumpida por esporádicos brotes generalizados de ondas theta de morfología irregular y de mayor voltaje que la actividad de fondo, con una duración entre 2 y 4 segundos.
En todos los vEEG de este grupo de pacientes se encontró reactividad a los estímulos externos al igual que al cierre y la apertura palpebral. En los pacientes que podían realizar maniobras de hiperventilación se observaba mayor lentificación de la actividad de fondo, recuperando su aspecto habitual tras el cese de esta.
En el segundo grupo, conformado por 15 pacientes, la clínica se caracterizaba por un estado de somnolencia más profundo, obnubilación, letargia o apatía, comportamiento inadecuado y confusión, sin embargo, los pacientes eran capaces de responder a órdenes sencillas. Los hallazgos electroencefalográficos eran más expresivos y se caracterizaban por una mayor proporción de ondas lentas en rango theta a 4-6 Hz, con desaparición de la actividad alfa posterior y beta anterior (figura 1). La actividad de fondo en la mayoría de los casos era simétrica. No obstante, se encontraba indiferenciada y desestructurada topográficamente, pobremente reactiva a estímulos externos. La actividad de fondo se veía en ocasiones interrumpida por brotes de ondas delta de mayor voltaje, que se expresaban de forma generalizada y tenían una duración variable entre 5 y 20 segundos de duración.
Fuente: elaboración propia
Figura 1 Disfunción cerebral moderada. Obsérvese la lentificación de la actividad de fondo, con predominio de frecuencias theta.
En ocasiones y especialmente cuando la encefalopatía se encontraba relacionada con alteraciones metabólicas, renales o hepáticas, se registraron complejos trifásicos de expresión difusa con predominio en regiones anteriores. Estos complejos se caracterizan por una fase inicial negativa, posteriormente, una segunda fase positiva y, finalmente, otra negativa, y aparecían de manera aislada o formando una actividad cuasiperiódica. En estos casos, para descartar que se tratase de una actividad epileptógena, se administraban pequeñas dosis de benzodiacepinas por vía endovenosa (midazolam 2 mg), sin que se observaran cambios significativos en el trazado. Es importante resaltar que tanto en el segundo como en el tercer grupo los pacientes no presentan clínica ni manifestaciones sutiles sugerentes de estatus epiléptico no convulsivo y los hallazgos en el vEEG no cumplían criterios para el diagnóstico de estado epiléptico no convulsivo 17.
Finalmente, en el tercer grupo, de 14 pacientes, que se encontraban en estado comatoso o estupor profundo, la actividad de fondo estaba constituida por una mezcla de frecuencias mixtas con claro predominio de ondas delta de 0,5 a 4 Hz. La actividad de fondo se hallaba totalmente indiferenciada y desestructurada topográficamente, y no era reactiva a estímulos externos nociceptivos (figura 2).
Fuente: elaboración propia
Figura 2 Disfunción cerebral severa. Obsérvense las ondas trifásicas (rojo) y actividad mixta de ondas lentas de predominio delta-theta (azul).
Los estudios informados con anomalías epileptiformes se caracterizaron por una actividad de fondo con tendencia a la lentificación y anomalías consistentes en complejos de punta-onda u ondas de morfología aguda de expresión difusa de predominio temporal. De los dos registros compatibles con estatus epiléptico no convulsivo, uno se caracterizaba por una actividad continúa constituida por complejos de punta-onda bien definidos, de expresión generalizada, y el otro por complejos de polipunta onda, de expresión focal en la región temporal izquierda. Para el diagnóstico de estado epiléptico no convulsivo nos basamos en los criterios de consenso de Salzburgo 17.
El vEEG es una herramienta muy útil para revelar la existencia de una encefalopatía relacionada con covid-19. Teniendo en cuenta la utilidad limitada de otras pruebas diagnósticas, el vEEG es la prueba más idónea que puede ofrecer en tiempo real información sobre la actividad cerebral cortical.
Describimos los hallazgos electroencefalográficos más comunes en las encefalopatías 14, al igual que en otros estudios publicados nuestros resultados mostraron que las anomalías del EEG no eran específicas 18-20. Los pacientes con covid-19 pueden presentar con frecuencia un EEG anormal, particularmente si presentan alteración del estado de conciencia, en especial en casos más graves. Aunque los resultados anormales del EEG parecen no ser específicos 19, encontramos una asociación entre la severidad de los hallazgos y una mayor tasa de mortalidad (el porcentaje de pacientes con encefalopatía que fallecieron fue el 44 %, de los cuales el 89 % se encontraba en el grupo de encefalopatías moderadas y severas).
CONCLUSIÓN
Nuestras observaciones confirman la alta sensibilidad del vEEG y su valor pronóstico en encefalopatías, pese a las limitaciones que presenta esta prueba diagnóstica, como son la interpretación subjetiva y la no utilización de EEG cuantificado en nuestro estudio. Serían necesarias muestras más amplias de pacientes y un análisis no subjetivo de los datos mediante variables cuantificadas para la obtención de datos más precisos y que pudieran tener una mayor repercusión clínica 21. Se ha observado que la encefalopatía relacionada con covid-19 puede estar asociada con un patrón vEEG bastante homogéneo que consiste en una lenificación difusa de la actividad de fondo, dependiendo de la gravedad de esta. En los 76 vEEG realizados no se observó un patrón distinto a los descritos en otras encefalopatías. El electroencefalograma fue útil para confirmar la sospecha clínica de disfunción cerebral en pacientes con encefalopatías asociadas con infección por covid-19 y para asignarle un grado de severidad, confirmando su beneficio como biomarcador diagnóstico y pronóstico que puede ayudar a disminuir la morbimortalidad de estos pacientes.
