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Introducción
La migraña es un trastorno neurológico complejo y multifactorial que involucra la alteración en el funcionamiento de múltiples redes y sistemas neurales y vasculares, y se relaciona con factores genéticos, hormonales, ambientales, dietéticos, del sueño y psicológicos 1. Desde el punto de vista clínico, se caracteriza por ataques de cefalea, habitualmente hemicraneales, de 4 a 72 horas de duración, y que pueden estar acompañados de otros síntomas como náusea, vómito, fotofobia, fonofobia y osmofobia 1. De acuerdo con la presentación de auras, la migraña se puede clasificar como migraña con o sin aura, y según la frecuencia de los episodios de dolor, se puede dividir en migraña episódica y crónica 1,2. Por otro lado, el trastorno depresivo mayor (TDM) también se asocia con múltiples factores bioconductuales, y clínicamente se caracteriza por un periodo de al menos dos semanas de ánimo depresivo o irritable, anhedonia, y otros síntomas emocionales y físicos asociados 3. Tanto la migraña como la depresión son enfermedades de interés en salud pública debido a su alta prevalencia y comorbilidad, así como al gran impacto sobre la salud de los individuos y sobre el sistema de seguridad social 4.
En cuanto a la comorbilidad de la migraña, destacan enfermedades psiquiátricas, neurológicas, vasculares y sistémicas, y entre las comorbilidades psiquiátricas, el trastorno depresivo mayor y la ansiedad son las más frecuentes 4. La relación entre migraña y depresión es compleja y bidireccional; se explica por una base neurobiológica y genética común que conlleva múltiples implicaciones clínicas, terapéuticas y de pronóstico 4,5.
Epidemiología
En el Global Burden of Disease, la migraña y la depresión hacen parte de las cinco causas principales de años vividos con discapacidad (YLDs, por sus siglas inglés), con 45,1 millones de YLDs para la migraña y 34,1 millones de YLDs para la depresión 6. La presencia de migraña tiene una asociación significativa con el desarrollo del TDM, según diferentes estudios, con un OR entre 2 y 5,8 4,5. Así mismo, pacientes con diagnóstico de depresión tienen 3 veces más riesgo de desarrollar migraña 3,4. Para Colombia, se reporta una prevalencia de migraña de 13,8 % en mujeres, y 4,8 % en hombres, mientras que uno de cada veinte colombianos presenta un trastorno del ánimo 7,8. De acuerdo con un informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el 4,7 % de los colombianos padecen depresión, una preva-lencia ligeramente mayor al promedio mundial estimado en el 4,4 %, aunque menor que la reportada en otros países de Latinoamérica 8. Se estima que la depresión es 1,5 veces más común entre las mujeres que en los hombres 8. Jette et al. determinaron las características sociodemográficas de pacientes con comorbilidad migraña-depresión 9. En este estudio se encontró mayor prevalencia de la comorbilidad en mujeres (9 % vs. 7,4 %), en población con edades entre 15 y 44 años, y en personas en estado marital clasificado como viudez/separado(a)/divorciado(a), residencia en área urbana y estado socioeconómico medio a bajo 9. Una preocupación adicional es que la prevalencia de la depresión en el mundo tiene una tendencia creciente, lo que implica que las comorbilidades asociadas con esta, como la migraña, también podrían ir en aumento.
En el 2020, la pandemia de covid-19 llevó a la toma de medidas para evitar el contagio y la propagación del virus, entre las cuales estuvo el confinamiento durante meses. Lo anterior, sumado a la incertidumbre sobre la evolución de la pandemia, el impacto económico secundario y otros factores adicionales, produjo consecuencias negativas en la población, entre las cuales destacó el empeoramiento de la salud mental y el deterioro en el control de enfermedades como la migraña 10. Reyes-Álvarez et al. encontraron que el 48,6 % de los pacientes con migraña tuvieron un deterioro en sus síntomas, mientras que el 15,6 % mejoraron 11.
Fisiopatología de la comorbilidad migraña-depresión
Las diferentes fases de los ataques de migraña se caracterizan por un estado de hiperexcitabilidad neuronal y cambios cerebrales funcionales y estructurales 12. El TDM es una patología multifactorial, en la cual influyen factores biológicos, psicológicos y sociales 13. A continuación, se describirán los modelos fisiopatológicos que comparten estas patologías.
Cambios en la función cerebral
En pacientes con migraña y depresión se han descrito cambios funcionales en estructuras como el tálamo y en circuitos encargados de la transmisión e interpretación del dolor y del estado de ánimo 5. Adicionalmente, se ha encontrado que estas regiones presentan disminución del volumen cerebral, en comparación con los pacientes que sufren solo una de estas enfermedades o que no sufren ninguna 14.
Por otro lado, la red neuronal por defecto (RNPD) es un circuito cerebral que normalmente se encuentra activo cuando el cerebro está en reposo, y se inactiva para realizar una tarea concreta 15. En los pacientes con depresión, dicha inhibición se logra de manera parcial durante los periodos de actividad, y esta se ha asociado con una mayor rumiación del pensamiento en el TDM 16,17; los pacientes con migraña presentan hiperactividad de la RNPD en zonas cerebrales asociadas al dolor, como el tálamo y la ínsula 5.
Cambios en neurotransmisores
Dentro de las teorías que abarcan la patogénesis de la comorbilidad migraña-depresión, el desbalance en la homeóstasis de las monoaminas, especialmente la serotonina (5-HT), desempeña un papel importante 18. Las dos enfermedades responden a tratamientos con un blanco terapéutico similar 5,18.
La teoría monoaminérgica, también una de las bases fisiopatológicas del TDM, comprende niveles de serotonina disminuidos, de manera similar a la migraña, en la cual se registran niveles bajos de 5-HT entre los episodios de cefalea 5,18. Se han encontrado niveles deficientes de triptófano, precursor de la serotonina, lo que posiblemente favorece la despolarización cortical propagada, como también la aparición de alodinia en las vías trigémino-vasculares 17,18.
Genética
Se ha descrito que del total de los genes involucrados en migraña y depresión, al menos el 20 % se asocia con ambos trastornos 6. La mayoría de estos genes están involucrados en la comunicación neural y con los receptores serotoninérgicos, dopaminérgicos y gabaérgicos 6,19. Un ejemplo son los polimorfismos funcionalmente menos activos del gen codificador para el transportador de serotonina (SL-C6A4), presentes en casos de depresión, ansiedad y migraña 19. También se han descrito mutaciones en el gen CNR1 del sistema endocannabinoide, involucrado en procesos de placer, cuya mutación parece incrementar la susceptibilidad al dolor 17-19.
Recientemente, se ha propuesto que alteraciones del sistema dopaminérgico, como mutaciones en los receptores D2 presinápticos, alteran la recaptación y liberación de la dopamina, lo que favorece la aparición de síntomas de migraña y depresión 17-19.
Rol de las hormonas sexuales
Los estrógenos aumentan la producción y disminuyen la recaptación de serotonina 20. Se ha identificado que el posparto y la fase lútea tardía del ciclo menstrual son los periodos en que las mujeres en edad fértil presentan más riesgo de sufrir episodios depresivos o migrañosos. Estos periodos se caracterizan por un declive estrogénico, con subsecuente baja de los sistemas serotoninérgicos y gabaérgicos, lo que induce un estado de hiperexcitabilidad neuronal 20. Dichas caídas estrogénicas hacen que el cerebro sea transitoriamente más sensible a los estímulos y que se desencadenen fenómenos de despolarización cortical propagada con mínimos estímulos, mientras que cambios en el sistema monoaminérgico desencadenan o exacerban las manifestaciones relacionadas con depresión 21.
Rol del ambiente y estrés
Algunos estudios han reportado que el estrés crónico es la mayor causa de TDM y una causa importante de dolor crónico, y han llegado a la conclusión de que la presencia de una puede actuar como factor de riesgo para la otra 5,22.
El estrés se ha descrito como factor de riesgo de migraña, e influye en su magnitud, duración y cronifícación 21,22. Adicionalmente, estos pacientes presentan hipersensibilidad al estrés tras enfrentar situaciones emocionales, debido a la respuesta mal adaptativa generada tras la activación crónica del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal 20-22.
Características clínicas de la comorbilidad entre TDM y migraña
Algunos autores han propuesto un modelo neuro-límbico de la migraña que explica la influencia y la interacción entre la migraña y el TDM 23,24. En general, se ha observado una mayor prevalencia de síntomas depresivos y ansiosos en personas con migraña que en la población general 25,26.
El TDM se caracteriza por síntomas emocionales y físicos. Entre los síntomas emocionales destacan el ánimo depresivo, la anhedonia y la desesperanza, mientras que los síntomas físicos incluyen la alteración del apetito (aumento y disminución), la fatiga y las alteraciones del sueño 13,25,26. Entre estas manifestaciones, las características clásicas son los síntomas emocionales; sin embargo, Peres et al. encontraron que las puntuaciones más altas en pacientes con depresión y migraña son las que evalúan los síntomas físicos más que los emocionales 25. Un síntoma adicional que también destacó en los pacientes con migraña fue la irritabilidad 25. De forma inversa, los autores afirman que es poco probable que un paciente con un ataque de migraña no experimente fatiga, cambios del apetito, problemas para dormir, falta de concentración o falta de placer, y es menos común que se presente con ánimo depresivo, baja autoestima o pensamientos de muerte 25. En cuanto a la depresión, cuando esta se expresa de manera comórbida con migraña, existe incremento del riesgo de ideación e intento suicida (OR 1,31, IC 95 % 1,10-1,55) 26. Peres et al. también destacan que el diagnóstico de TDM implica una evaluación clínica completa y escalas, y no solo la aplicación de criterios 25.
A su vez, los pacientes con migraña y que presentan TDM pueden exhibir características clínicas un poco diferentes a aquellos sin la comorbilidad. De este modo, se ha observado que en pacientes con migraña y TDM, es más frecuente el patrón crónico del dolor, mayor número de días con dolor, así como mayor re-fractariedad a las terapias, menor adherencia a los tratamientos y mayor número de desencadenantes y de alodinia ictal 27,28. Además, la migraña con aura y la migraña crónica se han asociado con mayor riesgo de desarrollar TDM 29-31. Oedegaard et al. reportaron mayor riesgo de depresión en mujeres con migraña con aura (OR 2,24, IC 95 % 1,573,18) en comparación con mujeres con migraña sin aura (OR 1,30, IC 95 % 1,06-1,61) 29. En cuanto a la asociación entre migraña crónica y TDM, Tietjen et al. reportaron un incremento de 4 veces el riesgo de presentar TDM en pacientes con migraña crónica, en comparación con aquellos con migraña episódica (OR 4,4, IC9 5 % 2,9-6,5) 30. Resultados similares fueron descrito por Buse et al., quienes encontraron que los pacientes con migraña crónica -en comparación con los pacientes con migraña episódica- tenían niveles más bajos de ingresos familiares, menos posibilidad de obtener empleos de tiemplo completo, y mayor probabilidad de tener discapacidad ocupacional, así como mayor riesgo de sufrir depresión, ansiedad u otro dolor crónico 31. Por último, con independencia del tipo de cefalea, la depresión ha demostrado ser un factor asociado con alodinia pe-ricraneal, que es un indicador de sensibilización central 32.
Tratamiento
El tratamiento agudo de migraña es similar en pacientes con depresión y en aquellos sin depresión 1,4,12. Sin embargo, en cuanto al tratamiento profiláctico, se deben tener en cuenta algunos factores, tales como el diagnóstico de migraña episódica o crónica, las enfermedades comórbidas y otros aspectos individuales del paciente 4,12. El objetivo de la profilaxis es disminuir, al menos en un 50 %, la frecuencia de los episodios, y en caso de comorbi-lidad con depresión, es preferible utilizar un tratamiento efectivo para ambas enfermedades y evitar medicamentos que empeoren alguna de estas 4,12. En el contexto de esta comorbilidad, medicamentos profilácticos de elección incluyen los antidepresivos triciclicos y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina 4,12,33. Los inhibidores de la recaptación de la serotonina tienen menor grado de evidencia, pero también se usan en la práctica clínica 33. En la tabla 1 se pueden apreciar algunas características de antidepresivos usados como preventivos de migraña (tabla 1) 34.
Tabla 1 Antidepresivos usados como preventivos de migraña
| Medicamento y rango de dosis | Nivel de evidencia | Efectos secundarios | Notas complementarias |
|---|---|---|---|
| Am¡tr¡pt¡l¡na 25-50 mg día (12,5-100 mg) | B | Sedac¡ón, gananc¡a de peso, boca seca, retenc¡ón ur¡nar¡a, const¡pac¡ón | La tolerab¡l¡dad mejora al ¡n¡c¡ar con dos¡s bajas, y t¡tular lentamente; cons¡derar en pac¡entes con ¡nsomn¡o, dolor neuropát¡co, cefalea m¡xta (m¡graña + cefalea tens¡onal) |
| Fluoxet¡na 20-40 mg día | U | D¡arrea, náuseas, asten¡a, ¡nsomn¡o, r¡n¡t¡s | Puede empeorar la cefalea en algunos pac¡entes |
| Venlafax¡na 3,5-150 mg día | B | H¡pertens¡ón, sudorac¡ón, pérd¡da de peso, náuseas, boca seca, asten¡a, ¡nsomn¡o, d¡sfunc¡ón sexual, síndrome de abst¡nenc¡a | Es el IRSN con mejor ev¡denc¡a; a menudo usado para el tratam¡ento de los calores en la menopaus¡a; puede causar cefalea en algunos pac¡entes; es poco probable la gananc¡a de peso |
| Duloxet¡na 30-120 mg día | N/A | Náuseas | Puede tener menos efectos secundar¡os que la venlafax¡na; es poco probable la gananc¡a de peso |
Fuente: adaptada de Burch 34.
La amitriptilina ha demostrado una eficacia comparable con el topiramato y significativamente superior al placebo en la profilaxis de migraña 35. Es necesario destacar que el tratamiento siempre debe iniciar con dosis bajas, e ir titulando lentamente hasta lograr un beneficio terapéutico, dosis terapéuticas o tolerancia máxima. Entre las contraindicaciones absolutas de los antidepresivos tricíclicos se encuentran la falla cardiaca, el glaucoma y la hiperplasia prostática 34,35. Medicamentos como el topiramato y el metoprolol, así como bloqueadores de canales de calcio como la flunarizina se deben evitar en pacientes con depresión 34,35.
Adicionalmente, en algunos estudios se ha encontrado una mejoría significativa y sostenida de la depresión en pacientes que usan toxina botulínica en región glabelar 36. Se presume que este efecto podría ser mediado por la interrupción del asa de retroalimentación propioceptiva desde la musculatura facial hacia regiones centrales, incluyendo regiones límbicas 36-38. De este modo, la aplicación de toxina botulínica en estos músculos no sólo tendría un efecto estético, sino también de bienestar emocional. Boudreau et al. encontraron una mejoría en la gravedad de los síntomas depresivos medidos por el inventario de depresión de Beck (BDI-II) después de 12-24 semanas 38. En un estudio en 359 pacientes, hubo una mejoría en los síntomas depresivos medidos mediante la escala del cuestionario de salud del paciente PHQ-9, y la mejoría de estos síntomas se correlacionó con la reducción del dolor de cabeza 39. Por otra parte, el uso de anticuerpos monoclonales contra el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) también ha mostrado un efecto beneficioso sobre los síntomas depresivos, aunque la evidencia es menos robusta 40. Adicionalmente, se ha demostrado un incremento en la eficacia de la terapia farmacológica al combinarse con estrategias no farmacológicas, como ejercicio aeróbico regular, terapia cognitivo-conductual, biofeedback, entre otras 41.
Pronóstico y tamizaje
Diversos estudios han demostrado que el grado de discapacidad y afectación en la calidad de vida es mayor en pacientes con comorbilidad migraña-depresión 42. Factores como la migraña crónica, el sexo femenino, la cefalea intensa y las náuseas se asocian con una menor calidad de vida. Esto se reflejó en el estudio realizado por Canuet et al., el cual utilizó el cuestionario de evaluación de la calidad de vida con cefalea (HANA) 43.
Por otro lado, la concomitancia de estas enfermedades reduce la respuesta terapéutica 3,44. Lo anterior podría estar asociado con disminución del umbral del dolor debido a los síntomas depresivos y un mayor uso de analgésicos, lo que representa un riesgo para desarrollar cefalea por sobreuso de analgésicos, así como cronificación de la migraña 31,44. Debido al estigma social que sufren dichos pacientes, la participación social y la autoestima se ven afectados, así como la adherencia al tratamiento 45,46.
Por lo referido, se recomienda tamizar a estos individuos, utilizando diferentes escalas validadas 44-46. La escala del cuestionario de salud del paciente (PHQ9) es una herramienta de evaluación utilizada para detectar y evaluar la gravedad de los síntomas de depresión en adultos 46. Su diseño se basa en los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM IV), y ha sido ampliamente validado. En general, la escala tiene dos componentes: evalúa síntomas y deterioro funcional, y consta de nueve preguntas para evaluar los síntomas de depresión experimentados durante las dos últimas semanas. Algunas de sus medidas incluyen síntomas como tristeza, anhedonia, insomnio, fatiga, pensamientos de muerte y suicidio. La puntuación total de la escala va de 0 a 27, y se considera que una puntación mayor representa una mayor gravedad de los síntomas depresivos 13,46. Amoozegar et al. hicieron un estudio para evaluar el funcionamiento de las escalas PHQ-9 y HADS como herramientas de detección de depresión en pacientes con migraña. En el punto de corte tradicional de 10, el PHQ9 demostró una sensibilidad de 82 % y una especificidad de 79,9 % 47.
