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Introducción
La neuropatía periférica es la alteración de una o más fibras del sistema nervioso periférico 1 e incluye cualquier trastorno que afecte los axones, la vaina de mielina, el soma y los segmentos iniciales de las neuronas que lo componen. Dichas patologías pueden tener múltiples etiologías: genéticas, metabólicas, autoinmunes, entre otras 2. A su vez, pueden ser clasificadas según: la cantidad de nervios que involucren (mono, multi o polineuropatías); el tipo de daño (axonal, desmielinizante o mixta); o por las funciones comprometidas (sensorial, autonómica o motora) 2,3.
Se estima una prevalencia a nivel mundial y en población general del 1 %, sobre la base de 29 estudios poblacionales, sin embargo, los datos dependen de la etiología, la población específica, el país y la metodología de estudio, y pueden ser hasta del 30,9 % en poblaciones específicas 4,5. Esta condición es más frecuente en mujeres y se incrementa con la edad. La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es la causa más común seguida por el alcoholismo y la deficiencia nutricional de vitaminas B (B1, B6, B9, B12) y E 2,6-8. En el caso de América Latina, aun cuando la literatura es escasa, las investigaciones disponibles muestran que la etiología más frecuente es la DM2, con una prevalencia relativa de 46,5 % 9-11, que es incluso superior a la global, estimada en 35,8 % 12,13.
El diagnóstico de la neuropatía periférica recae en una anamnesis y un examen físico detallados. El panel paraclínico es extenso, lo componen la bioquímica sanguínea y las pruebas de neurofisiología clínica, entre otras 8. Con respecto al tratamiento, su objetivo principal es el manejo de la etiología que subyace a la neuropatía periférica. La rehabilitación física y el manejo del dolor también son pilares fundamentales. Fármacos como gabapentinoides o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son opciones para el tratamiento del dolor crónico; si las neuropatías periféricas son diagnosticadas y tratadas a tiempo, algunas pueden ser reversibles, excluyendo aquellas de origen genético 14.
Las vitaminas B se prescriben para la prevención y el manejo de la neuropatía periférica. Se han caracterizado 8 de estas: tiamina (B1), riboflavina (B2), niacina (B3), ácido pantoténico (B5), piridoxina (B6), biotina (B7), folato (B9) y cobalamina (B12) 15. Las vitaminas B son cofactores pleiotrópicos, esenciales para el metabolismo, la eritropoyesis, el sistema inmune y nervioso, y más 16,17; pueden encontrarse en vegetales, carnes, pescados, huevos y productos lácteos, y también son productos del metabolismo de la microbiota gastrointestinal 18,19.
Como se mencionó anteriormente, una de las etiologías de neuropatía periférica es el déficit de vitaminas B, especialmente las llamadas vitaminas B neurotrópicas (B1, B6, B9 y B12) 1, y por tanto su tratamiento recae en la suplementación de estas. Sin embargo, el uso de vitaminas B neurotrópicas ha mostrado efectos neuroprotectores y neurorregeneradores, incluso en patologías en las cuales no hay evidencia clara de su depleción 17,20.
En Colombia no existen guías clínicas para el manejo y el diagnóstico de las neuropatías periféricas, pese a la alta prevalencia que puede llegar a tener esta condición, el reto diagnóstico y terapéutico que implica y el impacto que tiene tanto para la calidad de vida de los pacientes como para el sistema de salud. Este documento tiene por objetivo orientar sobre el reconocimiento temprano de las neuropatías periféricas y generar recomendaciones sobre el manejo y el uso adecuado de las vitaminas B neurotrópicas.
Metodología de la revisión narrativa
Se conformó un grupo de médicos expertos en la temática de diferentes especialidades, quienes revisaron el estado del arte en neuropatía periférica y el manejo terapéutico, con énfasis en las vitaminas B neurotrópicas.
Los cuatro expertos que hicieron parte del consenso pertenecen a las siguientes especialidades: endocrinología/epidemiología clínica, neurología clínica, neurociencias y farmacología/ciencias farmacéuticas, y 2 de ellos cuentan con más de 20 años de experiencia en el diagnóstico y el manejo de la neuropatía periférica. Por otra parte, dos de los autores tienen una amplia experiencia en investigación sobre el efecto de las vitaminas B en el sistema nervioso y el tratamiento de la neuropatía periférica. Tres de los autores pertenecen a la Universidad del Rosario en Bogotá, Colombia, y la otra autora a la Universidad Nacional de Colombia. Todos los autores provienen de Bogotá, Colombia. Con ejercicio clínico en diferentes zonas geográficas del país.
Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura sobre prevalencia local según causas de neuropatía periférica, diagnóstico y tratamiento con énfasis en el uso de las vitaminas B en la neuropatía periférica. La búsqueda se realizó en las bases de datos PubMed, Embase y Lilacs. Las referencias seleccionadas fueron incluidas, de acuerdo con el criterio de cada autor, por su pertinencia, rigor científico y actualidad, y su inclusión definitiva en el documento fue establecida de común acuerdo por todos los autores.
Aunque no se incluyó el nivel de evidencia para cada una de las recomendaciones que figuran en el presente documento, sí se priorizaron los resultados provenientes de ensayos clínicos controlados, revisiones sistemáticas y metaanálisis para la elaboración de dichas recomendaciones.
Todas las referencias incluidas se encuentran disponibles en la bibliografía. Adicionalmente, se incluyeron algunos trabajos publicados previamente por los autores relacionados con la temática en cuestión y se revisaron guías internacionales de diagnóstico y manejo de la neuropatía periférica.
Finalmente, la información se sintetizó en el presente documento para orientar el diagnóstico y el tratamiento de las neuropatías periféricas que podrían obtener un beneficio terapéutico con el uso de las vitaminas B neurotrópicas.
Epidemiología de las neuropatías en Colombia
Epineuro es un estudio realizado en Colombia entre 1995 y 1996, el cual evaluó la epidemiología de 8 patologías neurológicas, incluyendo la neuropatía periférica, en los años de 1995 y 1996. El estudio identificó a 76 pacientes diagnosticados con neuropatía periférica, calculó una prevalencia de 8,5 (IC 95 % 6,8-10,7) por cada 1000 habitantes, que era 30 % mayor en mujeres que en hombres y en personas mayores de 40 años. Además, la mononeuropatía fue la neuropatía periférica más frecuente, con el 65,8 % de los casos 21. Años después, un estudio regional de Caldas estableció una prevalencia de 48 (IC 95 % 32,7-63,4) por cada 1000 habitantes 22. Los datos son homogéneos en cuanto al tipo de neuropatía periférica y la población frecuentemente afectada, pero difieren en sus valores de prevalencia, siendo mayor la reportada en Caldas 22,23. Estos datos concuerdan con los reportes globales en que las mujeres suelen tener más neuropatía periférica, pero discrepan en cuál es la neuropatía periférica más frecuente, siendo la neuropatía diabética la más frecuente a nivel global 12.
Los datos de prevalencia más recientes en neuropatía periférica descritos para Colombia varían ampliamente, se describen prevalencias del 2,5 % de dolor neuropático 24, 7,3 % para neuropatía diabética 25, e incluso el 30 % en pacientes oncológicos sometidos a quimioterapéuticos 26. Otras causas incluyen síndrome de Guillain Barré 27, herpes zóster 28, síndrome de túnel del carpo, parálisis facial periférica 29, neuropatía inducida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 30, enfermedad de Hansen y neuropatía craneal múltiple 31-33.
Al profundizar en la DM2 como la principal causa de neuropatía periférica se ha establecido que alrededor del 50 % de los pacientes afectados por esta enfermedad desarrollarán neuropatía diabética 34. La DM2 es una enfermedad altamente prevalente tanto en Colombia (7-9 %) como a nivel mundial, con clara tendencia al aumento 35, por lo que se espera un incremento en la incidencia de la neuropatía diabética.
Con respecto a las neuropatías de origen carencial en Colombia (sobre todo por deficiencia de vitaminas B), algunos estudios aislados sugieren que podría llegar a ser muy prevalente en el país. Por ejemplo, en un estudio prospectivo de corte transversal en pacientes con diagnóstico de gastritis atrófica en Bogotá (n = 75), se encontró que el 28 % de ellos presentó deficiencia de vitamina B12 (un efecto que podría ser atribuido en parte al uso de inhibidores de bomba de protones) 36. Así mismo, en un estudio reciente de corte transversal se calculó que la prevalencia de déficit de vitamina B12 fue alta en pacientes con DM2, y puede estar asociada al uso crónico de metformina, piedra angular en el tratamiento farmacológico de la DM2 37.
Aunque no hay cifras recientes de incidencia y prevalencia de neuropatía alcohólica en nuestra población, la Encuesta Nacional de Salud Mental (ENSM) del 2015 mostró que en mayores de 45 años, el 6,0 % (IC 95 % 5,3-6,8) son bebedores de riesgo, y el mayor porcentaje de bebedores de riesgo, es decir, el 12 % (IC 95 % 11,0-13,0) se encuentra en la franja de 18 a 44 años 38. Los pacientes alcohólicos tienen un alto riesgo de presentar neuropatía, con prevalencias alrededor del 46 % 39. Esta neuropatía se asocia a deficiencia de tiamina, así como a estrés oxidativo, inflamatorio y metabólico 40.
Con todo, estos datos muestran sutiles diferencias al contrastarse a nivel global, pero para hacer una comparación precisa, es necesario actualizar la información de la población colombiana para así formular campañas de prevención y tratamiento dirigidas.
Abordaje diagnóstico de las neuropatías periféricas
Valoración clínica
Los pacientes con neuropatía periférica usualmente se presentan con síntomas ¡nespecíficos como alteraciones sensitivas, debilidad en extremidades, calambres musculares, parestesias, hipoestesia, dolor y trastornos autonómicos como hipotensión ortostática, estreñimiento, reducción del vaciamiento gástrico, trastornos del control de esfínteres y disfunción eréctil, entre otros 2,41. Las características clínicas pueden confundirse con mielopatía, radiculopatía, miopatías, entre otras.
El diagnóstico de la neuropatía periférica recae en una anamnesis y un examen físico detallados que busquen evaluar factores de riesgo/condiciones de mayor prevalencia en el contexto local, y por tanto la mayor probabilidad de tener neuropatía periférica. Las causas más frecuentes a considerar son: DM2, síndromes malabsortivos, abuso de alcohol, antecedente de bypass gástrico, enfermedad renal crónica, hipotiroidismo, cáncer, hepatopatías, vasculitis, herpes zóster, infección por VIH, intoxicación por metales pesados o neuropatía periférica inducida por medicamentos como la amiodarona; quimioterapéuticos como la vincristina, paclitaxel, docetaxel, ca-bazitaxel, cisplatino; inmunomediadas (síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico, artritis reu-matoidea, entre otros); tratamientos para la artritis reumatoide como metrotexato, leflunomida o col-chicina; antibióticos como fluoroquinolonas, metro-nidazol, polimixinas, nitrofurantoina, clindamicina, vancomicina y cloranfenicol; y algunas condiciones genéticas (enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, amiloidosis familiar, entre otras) 7,42.
Abordaje diagnóstico
Hay herramientas disponibles como el DN4 (Douleur Neuropathique en 4 Questions) y el MNSI (Michigan Neuropathy Screening Instrument) que sirven para el tamizaje 1,43-45, y otras herramientas que permiten monitorizar el dolor o la discapacidad: Neuropathy Symptom Score (NSS), Total Symptom Score (TSS), Neuropathy Total Symptom Score-6 (NTSS-6), Neuropathy DisabilityScore (NDS), Michigan Neuropathy Screening Instrument (Examination part) (MNSI-E), Modified Toronto Clinical Neuropathy Score (mTCNS) y Utah Early Neuropathy Scale (UENS) 42.
Se pueden emplear diferentes pruebas rápidas dentro del examen neurológico. Para evaluar la fibra nerviosa pequeña se valora la percepción frente al pinchazo suave y el cambio de temperatura; para fibra nerviosa grande se valora la vibración con diapasón de 128 Hz, percepción a la presión con monofilamento de 10 gr, propiocepción y reflejo aquiliano 42.
Recientemente, se han desarrollado diferentes dispositivos tales como DPNcheck (para valoración de neuroconducción), Neuropad y Sudoscan (ambos para determinar disfunción sudomotora), los cuales han demostrado ser útiles como métodos de tamiza-je, así como en el diagnóstico de fases tempranas de la neuropatía (screening)46.
Otras pruebas descritas incluyen el test de cuanti-ficación sensitiva (Quantitative Sensory Testing-QST), una prueba que puede ser útil en el diagnóstico de la neuropatía sensorial de fibra pequeña asociada a desórdenes autonómicos 47,48.
En el contexto del diagnóstico de neuropatía periférica, la prueba de cuantificación sensitiva se enfoca en evaluar la función sensorial del sistema nervioso periférico. Durante la prueba se aplican diversos estímulos sensoriales como temperatura, vibración, presión y dolor en áreas específicas del cuerpo del paciente. El objetivo es medir y registrar las respuestas sensoriales del paciente a estos estímulos. Las técnicas comúnmente utilizadas en dicha prueba incluyen: 1) monofilamento de Semmes-Weinstein, 2) pruebas de vibración, 3) Termotest y 4) pruebas de dolor 49.
Para describir el espectro clínico de las neuropatías periféricas dividiremos los signos y síntomas en motores, sensitivos y autonómicos. Por último, haremos énfasis en la presentación clínica de las neuropatías periféricas por déficit vitamínico/nutricional.
Compromiso motor
Las alteraciones motoras suelen encontrarse en etiologías que afecten motoneuronas tipo alfa y beta, las cuales son fibras mielinizadas de gran calibre 14. Las neuropatías periféricas con predominio de síntomas motores suelen encontrarse en pacientes diagnosticados con síndrome de Guillain Barré 50, enfermedad de Charcot Marie Tooth 51, síndrome de POEMS 52 (polirradiculoneuropatía (P), organomegalia (O), endocrinopatía (E), trastorno de proliferación clonal de células plasmáticas (M), cambios cutáneos (S)) y neuropatía motora multifocal 53. Algunos medicamentos como la amiodarona, la dap-sona y la levodopa, entre otras 54,55, también se han asociado con neuropatía de tipo motor. Los síntomas motores más frecuentes incluyen debilidad, atrofia, fatiga, calambres, espasmos y mioquimias. Es importante resaltar que, según sea la patología subyacente, otros síntomas neurológicos característicos acompañarán a la neuropatía periférica 56.
Compromiso sensorial
Los síntomas sensoriales surgen del compromiso de fibras C amielínicas, fibras Aß y fibras A8 mielinizadas. Síntomas como dolor, alteraciones de la sensibilidad y ataxia podrían ser las manifestaciones de la neuropatía periférica 56,57. Las etiologías más comunes que desarrollan neuropatía periférica de predominio sensorial son: diabetes tipo 1 (5-54 %), DM2 (37-45 %) 58, síndrome metabólico, neuropatía periférica de fibra pequeña en prediabetes, sarcoidosis 59, síndrome de Sjögren, infección por VIH, enfermedad de Fabry y neuropatías periféricas atáxicas sensitivas 60-62. La queja del paciente puede tener múltiples componentes: parestesias, dolor quemante, pérdida de la sensación e inestabilidad en la marcha. Particularmente las neuropatías periféricas de fibra pequeña (A8, C) pueden manifestarse con: parestesias quemantes, dolorosas y punzantes, entumecimiento, pérdida sensorial, alodinia, disestesias, hiperestesia y pérdida de la habilidad para distinguir entre frío y caliente 57,63,64. Cuando se afectan las fibras de gran calibre (Aß, 1a), las raíces nerviosas o el ganglio de la raíz dorsal, los pacientes pueden referir pérdida sensorial generalizada e inestabilidad para la marcha de inicio insidioso. Al examen físico, se podría encontrar pérdida de reflejos, disminución de sensibilidad a la vibración, propiocepción afectada y ataxia sensorial. Es posible que se encuentren síntomas motores; sin embargo, estos podrían atribuirse a una alteración en la propiocepción 56,57,65.
Compromiso autonómico
Los síntomas autonómicos también surgen por el compromiso de fibras pequeñas, lo que afecta el funcionamiento del sistema cardiovascular, gastrointestinal, urogenital, termorregulador, sudomo-tor, pupilar e inmune 66,67. Las neuropatías periféricas de predominio autonómico pueden surgir de entidades como: DM2, ganglionopatía autonómica autoinmune, síndrome paraneoplásico, síndrome de Sjögren, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, amiloidosis y algunas canalopatías 66-68. Los síntomas que pueden referir los pacientes incluyen dolor, episodios de tos, hipotensión ortostática, disfunción sexual, visión borrosa y dismotilidad intestinal, todos estos de carácter progresivo. Se debe realizar un examen neurológico completo e indagar por el uso de medicamentos quimioterapéuticos, la exposición a agentes químicos (solventes orgánicos, acrilamida, metales pesados), apnea del sueño y síntomas psiquiátricos, entre otros 56,67.
Valoración paraclínica
Los estudios de conducción nerviosa (ECN) y la electromiografía (EMG) son fundamentales para una aproximación inicial, confirmación y determinación de la extensión de la lesión 14. En pacientes con manifestaciones motoras, los estudios de EMG permiten diferenciar lesiones neuronales de lesiones que comprometen el músculo (miopatía), mientras los estudios neurofisiológicos permiten diferenciar si el daño es desmielinizante o axonal, así como determinar el compromiso de uno (mononeuropatía) o varios nervios periféricos (polineuropatía) 69. Sin embargo, estos estudios evalúan primordialmente fibras de gran calibre, con lo cual las neuropatías de fibra pequeña difícilmente pueden ser diagnosticadas con este método. Para esta última, se aconseja la biopsia dérmica, a fin de evaluar la densidad nerviosa intraepidermal; sin embargo, no se utiliza de forma rutinaria 70.
Los pacientes que se presenten con clínica atípica, asimétrica, de predominio motor o autonómico, inicio agudo y agresivo, con ataxia sensorial, son excepciones, y el set completo de paraclínicos se enfoca en diagnosticar patologías que suelen presentarse así, como el síndrome de Guillain Barré, la neuropatía porfírica, la neuropatía tóxica, la neuropatía infecciosa, la vasculitis y el botulismo, entre otras 69,71.
En paralelo a la confirmación de la neuropatía periférica, se debe establecer su causa. El abordaje debe ser eficiente y racionalizado ya que las patologías pueden ser múltiples o concomitantes 1,72. Los paraclínicos incluyen: perfil metabólico y tiroideo, hemograma, calcio, magnesio, niveles de vitaminas B, folatos, 25 hidroxivitamina D, y electroforesis de proteínas 42,69. En el caso de la neuropatía periférica asociada a gammapatía monoclonal, lo indicado es realizar inmunoelectroforesis por inmunofijación en suero y orina de 24 horas y estudio de cadenas livianas kappa y lambda, aunque claramente esta no es una prueba de tamizaje que se deba realizar en atención primaria 73,74.
En el caso de la neuropatía periférica carencial/nutricional por déficit de vitaminas B, se solicitan niveles de B12 y sus metabolitos ácido metilmalónico y homocisteína. Para las vitaminas B1 y B6 también es posible medir sus concentraciones plasmáticas en Colombia, sin embargo, no suelen usarse y la disponibilidad del paraclínico dependerá del lugar de atención 1,56,69. Los niveles séricos normales, así como su rol fisiológico en el sistema nervioso de las vitaminas B neurotrópicas se encuentran en la tabla 1.
Tabla 1 Papel fisiológico de las vitaminas B neurotrópicas en el sistema nervioso
| Vitamina | Valores séricos normales | IDR* y fuente | Acción bioquímica | Acción en el sistema nervioso | Implicaciones clínicas |
|---|---|---|---|---|---|
| Tiamina (B1) | 2,5-7,5 µg/dL | 1,2 mg/día. Productos integrales, alimentos fortificados, pastas, arroz, carne, pescado, semillas y nueces, y legumbres como fríjoles negros y soja | Glicólisis Vía de la pentosa fosfato Ciclo de Krebs Coenzima para piruvato deshidrogenasa Transcetolasa Alfa-ceto-glutarato deshidrogenasa | Suministrar energía a las células nerviosas para la síntesis de ácidos nucleicos, neurotransmisores y mielina | Neuropatía motora progresiva Parálisis de pares craneales Beriberi seco Polineuro-patía sensitiva simétrica Neuropatía alcohólica |
| Niacina (B3) | 0,5 - 8,45 µg/ mL | 16-18 mg/día equivalentes de niacina. Alimentos derivados de fuentes animales y vegetales. Cereales y pan | Reacciones de óxido reducción Ciclo de Krebs β-oxidación de ácidos grasos Actúa como coenzima del complejo enzimático Nicotinamida Adenina dinucleótido (NAD) y Nicotinamida Adenina Dinucleótido Fosfato (NADP+) | Neurogénesis Agonista del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) Promoción de la diferenciación celular in vitro y la supervivencia celular | NP asociada a pelagra Degeneración walleriana |
| Piridoxina (B6) | 5-50 µg/L | 1,3 mg/día. Aves, pescados, vísceras; papas y otros vegetales con almidón, y frutas no cítricas | Metabolismo de unidades de un carbono y de homocisteína Síntesis de dopamina y serotonina Coenzima para serinahi-droximetiltransferasa Cistationina-beta-sintasa/ liasa L-aminoácido aromático descarboxilasa | Metabolismo de aminoácidos, neurotransmisores y ADN/ARN | NP por interacción farmacológica con reducción de niveles o de biodisponibilidad NP por toxicidad de B6: su exceso afecta el soma del ganglio de la raíz dorsal, provocando necrosis de fibras periféricas y centrales o supresión de la forma activa de piridoxina |
| Folato (B9) | Adultos: 2-20 ng/mL o µg/L Niños: 5-21 ng/ mL o µg/L Infantes: 14-51 ng/mL o µg/L | 400 mcg/día Hígado de res, frutas, vegetales, nueces, fríjoles, guisantes, cereales fortificados | Síntesis de ácidos nucleícos (ADN y ARN) Metabolismo de aminoácidos Conversión de homocisteína a metionina Coenzima para la transferencia de un solo carbono en la síntesis de ácidos nucleicos | Cierre del tubo neural y formación de progenitores neurales en el hipocampo, durante el neurodesarrollo | NP por exceso de homocisteína que no es convertida a metionina por carencia de B9 |
| Cobalamina (B12) | 200-900 pg/ mL | 2,4 µg/día Pescado, carne de res y aves, huevos, leche, almejas e hígado, algunos cereales para el desayuno, las levaduras nutricionales | Metabolismo de homo-cisteína Vía del metilmalonil coenzima A Coenzima para metionina sintasa Metilmalonil coenzima A mutasa | Metabolismo de ácidos grasos, aminoácidos, mielina, ADN/ ARN y neurotransmi-sores | Neuropatía de fibras pequeñas Neuropatía diabética relacionada con la administración de metformina Neuropatía sensitivo-motora simétrica con degeneración axonal |
Nota: *Ingesta diaria recomendada para adultos.
Fuente: elaboración propia, tabla modificada a partir de 17,133.
Alrededor del 18 % de los pacientes con neuropatía periférica, aun con el enfoque diagnóstico anterior, permanecerán sin un diagnóstico confirmatorio. Aunque se pueden hacer estudios invasivos como toma de líquido cefalorraquídeo o biopsia de nervio, estos no se recomiendan de forma rutinaria 72,75. En resumen, la herramienta más útil para el enfoque diagnóstico de la neuropatía periférica es la destreza clínica del médico tratante, complementado con ECN y EMG.
Manejo general de la neuropatía periférica
El manejo del paciente con neuropatía periférica tiene 2 pilares fundamentales: el tratamiento de la etiología que subyace a la neuropatía periférica y el control sintomático 1,76. Con respecto al manejo de la patología subyacente, este dependerá del paciente, sus comorbilidades y la disponibilidad de tratamientos curativos 14. Sin embargo, existen aproximaciones generales: en caso de sospecharse que la neuropatía periférica emerge por exposición a toxinas como el alcohol, o el uso de medicamentos como agentes quimioterapéuticos, será necesario considerar su interrupción 69; si es el caso de pacientes diabéticos o con diagnóstico de VIH, el control glicémico y de carga viral, respectivamente, son los objetivos terapéuticos.
En principio, los opioides no se recomiendan, por efectos adversos como depresión, sobredosis, dependencia y detrimento de la capacidad funcional del paciente al largo plazo 77. Sin embargo, evaluando riesgo- beneficio, se sugiere iniciar manejo opioide en pacientes con dolor neuropático refractario a manejo neuromodulador no opioide, a la dosis efectiva más baja posible 78, siendo el tapentadol y la oxicodona los que han mostrado mejores resultados 79.
El segundo pilar terapéutico está dirigido al control del dolor neuropático, que requiere analgesia multimodal, integral y multidisciplinaria, incluyendo: terapia física no intervencionista, rehabilitación, bloqueos, soporte psicológico y tratamiento farmacológico 76. Este tratamiento implica el uso de analgésicos neuromoduladores tanto tópicos como sistémicos, de forma escalonada y acorde a la intensidad del dolor. Entre los que han demostrado utilidad clínica se encuentran amitriptilina (antidepresivo tricíclico), gabapentina y pregabalina (gabapentinoi-des) y los inhibidores duales de la recaptación de noradrenalina y serotonina (p. ej., duloxetina y ven-lafaxina) como terapias orales 80-83. Se dispone de medicamentos de uso tópico tales como lidocaína y capsaicina, los cuales se pueden encontrar en parches y cremas 81,84-86. Particularmente, para neuralgia del trigémino se recomienda carbamazepi-na y oxcarbazepina 84. Las indicaciones y dosis de estos medicamentos se resumen en la tabla 2.
Tabla 2 Manejo farmacológico del dolor neuropático en neuropatía periférica
Notas: IM: Intramuscular; IV: Intravenoso; VO: Vía oral; mg: miligramos; µg: microgramos.
*Fármaco recomendado específicamente para neuralgia del trigémino; **Recomendado para NP por DM2; (¡)Los antidepresivos pueden aumentar el riesgo de pensamientos y conductas suicidas (tendencia suicida) en niños, adolescentes y adultos jóvenes (18 a 24 años) con trastorno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos.
Fuente: elaboración propia, tabla modificada a partir de 1,68,80
Otras consecuencias frecuentes de la neuropatía periférica son el aumento de riesgo de caídas, el insomnio, la pérdida funcional y la depresión; por lo tanto, se debe indagar por estas comorbilidades y educar sobre prevención de caídas y posibles síntomas emergentes. En el caso de neuropatía periférica con componentes autonómicos, se recomienda evitar cambios bruscos de posición para evitar hipotensión ortostática, al dormir mantener la cabecera de la cama a 30 grados, y usar medias de compresión, entre otras 87,88. Así mismo, se recomienda evitar el uso de amitriptilina en pacientes con neuropatía autonómica e hipotensión ortostática, debido al empeoramiento de esta última condición.
Neuropatía por deficiencia de vitaminas B neurotrópicas
Las neuropatías periféricas carenciales surgen por déficit vitamínico de B1, B6 y B12, así como deficiencias de niacina, vitamina E, ácido fólico y cobre 89,90. También se ha reportado neurotoxicidad y neuropatía inducida por megadosis de vitamina B6 91. Se recomienda revisar las siguientes referencias para profundizar en el rol de las vitaminas B en el sistema nervioso y la fisiopatología relacionada con la aparición de las neuropatías periféricas 17,92.
Neuropatía inducida por deficiencia de tiamina (vitamina B1)
Los pacientes con déficit de B1 pueden tener como antecedentes una cirugía bariátrica, déficit nutricional, alcoholismo, uso de diuréticos de forma prolongada, enfermedad renal crónica en terapia de reemplazo renal, nutrición parenteral o un tránsito abrupto a una dieta vegana estricta 56. También puede resultar de condiciones agudas como vómito o diarrea. Las manifestaciones clínicas abarcan el síndrome de Wernicke Korsakoff, caracterizado por ataxia, oftalmoparesia, encefalopatía, psicosis y amnesia. En el caso de la neuropatía por deficiencia de tiamina, también conocida como beriberi, se manifiesta con síntomas sensitivos y motores de inicio insidioso; el paciente puede referir fatiga, irritabilidad, calambres musculares, pérdida de sensibilidad distal que asciende con el tiempo, dolor quemante, parestesias y debilidad en los pies. Si la deficiencia persiste, puede aparecer debilidad facial y en la lengua, producto del compromiso del nervio laríngeo recurrente 89. En algunas ocasiones, la deficiencia de B1 se relaciona con neuropatía atáxica tropical, patología asociada con atrofia de los nervios ópticos y vestibulococleares 1,2,93,94. Los pacientes pueden tener polineuropatía y encefalopatía de Wernicke hasta en el 25 % de los casos, siendo frecuentes manifestaciones como oftalmoplejía, ataxia, nistagmus y encefalopatía 95.
Neuropatía inducida por deficiencia y exceso de piridoxina (vitamina B6)
La deficiencia de vitamina B6 es atípica y suele presentarse en pacientes en tratamiento con isoniazida, como también puede deberse a desnutrición y alcoholismo crónicos, obesidad, embarazo, preeclampsia y eclampsia, así como estados malabsortivos producto de la cirugía bariátrica o enfermedades como el síndrome de intestino irritable o enfermedad celiaca 96,97. Esta neuropatía por deficiencia de vitamina B6 suele presentarse como neuropatía sensitiva distal.
La piridoxina tanto en niveles tóxicos como carenciales puede generar neuropatía periférica. Los síntomas pueden ser de tipo sensorial, autonómico o motor. En el caso de la neuropatía inducida por megadosis de B6, se reporta que dichas dosis pueden exceder en promedio en más de 500 mg diarios durante más de 6 meses. Otros reportes indican que con megadosis de más de 2000 mg al día, se pueden reportar alteraciones en menos de 2 meses 91,98. De acuerdo con algunas agencias regulatorias, se ha considerado que los límites superiores de consumo de B6 están entre 25 y 100 mg al día 99, sin embargo, se han reportado algunos casos aislados de neuropatía inducida con bajas dosis en sujetos con cierta susceptibilidad genética o cuando no se ha realizado una adecuada monitorización y dosificación. El patrón clínico habitual de la neuropatía por exceso de vitamina B6 es de neuronopatía sensitiva 91.
Neuropatía inducida por deficiencia de cobalamina (vitamina B12)
En ausencia de vitamina B12 ocurre la desmielinización subaguda de las columnas posterior y laterales de la médula espinal 100. El daño de los nervios periféricos y los tractos medulares se manifiesta en un gran espectro clínico, el cual incluye compromiso agudo de extremidades superiores e inferiores, alteraciones en la propiocepción, vibración, aumento del tono muscular, reflejos patológicos como el signo de Hoffman en dedos de manos y extensión plantar en pies 95. En casos severos puede generar ataxia, psicosis y depresión severa 101. Por la alta prevalencia de la DM2, es importante considerar el déficit de cobalamina por metformina, pues hasta el 30 % de los pacientes desarrolla deficiencia de B12 101,102. Este medicamento inhibe la absorción de la vitamina B12 al interferir con canales de calcio y el factor intrínseco 103,104.
Los pacientes con deficiencia de cobalamina pueden reportar como antecedentes veganismo de larga data, cirugía bariátrica, gastritis atrófica, enfermedad de Crohn o celíaca, uso de inhibidores de la bomba de protones o metformina, entre otros 105-107. Se debe indagar por exposición reciente de monóxido de dinitrógeno (óxido nitroso) y procedimientos recientes con anestésicos generales inhalados. Una queja típica de los pacientes con deficiencia de B12 es la debilidad distal de miembros superiores o de miembros superiores e inferiores, de inicio agudo.
En resumen, las vitaminas B se encuentran en diferentes fuentes animales y vegetales, son esenciales para el metabolismo celular y el mantenimiento de la vaina de mielina, y su deficiencia puede resultar en diferentes cuadros neurológicos y neuropáticos. En pacientes con antecedentes de síndromes malabsortivos, desnutrición o alcoholismo, es necesario evaluar de forma rutinaria los niveles de vitaminas B séricos, así como metabolitos secundarios que indican su deficiencia. En la tabla 1 se presenta un resumen del papel de las vitaminas B neurotrópicas en el desarrollo de la neuropatía periférica.
Uso de vitaminas B en neuropatía carencial
En los casos de neuropatía periférica por déficit de vitamina B1 se recomienda una dosis inicial de 100 mg intramuscular (IM) o intravenosa (IV), seguida de 100 mg/día, hasta la mejora de los síntomas 95. En el caso de que el paciente tenga de forma concomitante síndrome de Wernicke-Korsakoff se recomienda iniciar con 200 mg IV de tiamina, 3 veces al día 108, o incluso 500 mg IV, 3 veces al día 109,110, y continuar con 50-150 mg vía oral (VO) diarios 95. En el caso de beriberi, iniciar 20 a 30 mg diarios hasta la mejoría de los síntomas 111. Cabe resaltar que la recuperación será progresiva, y podría tardar hasta 6 meses, y aun así en el paciente podrían persistir algunos síntomas.
Con respecto al esquema para la reposición de vitamina B6, se recomienda iniciar entre 50 y 150 mg VO diarios hasta la mejoría de los síntomas 89,95. Se recomienda el mismo esquema terapéutico en pacientes con riesgo o déficit por uso de isoniazida, cicloserina, penicilamina, L-DOPA o en diálisis 112,113. Sin embargo, en una serie de casos se ha reportado cierto grado de efectividad con dosis bajas de piridoxina a 6 mg 96. Es importante resaltar que el exceso de piridoxina también puede generar neuropatía periférica, por lo que su reposición debe ser cuidadosa, y se debe evitar a toda costa la sobreexposición. Si este llegará a ser el caso, debe interrumpirse inmediatamente y manejar el dolor neuropático con los tratamientos expuestos previamente 93.
En el caso del déficit de vitamina B12, se puede aplicar el esquema de cianocobalamina IM o subcutánea 1000 a 2000 µg/día por 7 días, seguidos de 7 dosis más días alternados durante 2 o 3 semanas, y una dosis de mantenimiento mensual de 1000 µg.
Otra aproximación común es 1000 µg IM por 5 a 7 días y continuar 1000 µg IM mensual hasta la franca mejoría de los síntomas, típicamente alcanzada con 6 meses de tratamiento 1,95. La administración oral de hasta 5 mg por 3 meses ha demostrado ser igualmente eficaz a la administración parenteral 114,115. En pacientes con síntomas graves, o que pertenezcan a grupos particulares como personas mayores, hospitalizados o diabéticos, pueden usarse dosis más altas, hasta de 10 a 25 mg 1 o 2 veces por semana por 3 semanas, y según su evolución dar dosis de refuerzo 95.
Indicaciones potenciales de las vitaminas B en dolor neuropático
Mas allá de los casos de neuropatía periférica por déficit nutricional, las vitaminas B neurotrópicas han demostrado ser eficaces en múltiples etiologías en las que se desarrolla neuropatía periférica, incluso cuando el déficit no ha sido demostrado, y estos hallazgos cuentan con plausibilidad biológica dada la acción de las vitaminas B neurotrópicas en el balance adecuado del metabolismo de las células nerviosas, de los neurotransmisores como factores antioxidantes, en la conservación de la vaina de mielina, y hasta en la regeneración de fibras nerviosas lesionadas 20.
En pacientes con neuropatía diabética se ha documentado que la administración de vitaminas B, ya sea en combinación o de forma aislada, es efectiva para mejorar los síntomas asociados a la neuropatía (dolor y parestesias) 116 y algunos síntomas autonómicos 92,117. Así mismo, en neuralgia postherpética el uso de la vitamina B12 ha demostrado reducir el consumo de analgésicos y mejorar la calidad de vida de los pacientes 118. Adicionalmente, la metilcobalamina (una forma de vitamina B12) ha mostrado efectividad sintomática (reducción en escalas de dolor) en pacientes con neuralgia trigeminal y glosofaríngea 119. El uso combinado de tiamina, piridoxina y cianocobalamina tiene un efecto adyuvante analgésico en el dolor mixto, específicamente en el dolor lumbar y alteraciones musculoesqueléticas con componentes nociceptivos, neuropáticos y nociplás-ticos como la fibromialgia 120,121.
En un metaanálisis reciente, se confirmó que la deficiencia de vitamina B12, documentada con bajos niveles plasmáticos y niveles elevados de homocis-teína y ácido metilmalónico se asocia con neuropatía periférica, con independencia de su etiología 105. De acuerdo con los mismos autores, los estudios de intervención sugieren que el uso de B12 no mejoraría los síntomas, pero la suplementación con vitamina B1 sí se relacionaría con mejoría de los síntomas neuropáticos. Por lo tanto, es probable que algunos benefícios de las vitaminas B se atribuyan a mecanismos sinérgicos y complementarios de la combinación de vitaminas en pacientes con neuropatía de etiologías superpuestas, vías que exploraremos en la siguiente sección.
Uso combinado de vitaminas B neurotrópicas para el manejo de la neuropatía
El principio de sinergismo farmacológico versa que la acción de dos o más medicamentos combinados será mayor a la suma de los efectos de cada principio activo. De manera natural, el uso combinado de vitaminas B neurotrópicas ha demostrado ser eficaz en el tratamiento adyuvante de algunas condiciones neurológicas y no neurológicas, al tener múltiples blancos terapéuticos 92,116,122. Los efectos terapéuticos del uso de vitaminas B neurotrópicas en el sistema nervioso periférico se ven facilitados por las funciones intrínsecas de cada vitamina, cada una con un mecanismo de acción principal y complementario. Por ejemplo, la administración combinada de vitaminas B1, B6 y B12 ha mostrado resultados alentadores en modelos murinos de neuropatía diabética (reducción de alodinia y de hiperalgesia, así como mejora en las velocidades de conducción) 123, además, en una serie de casos de 11 pacientes se demostró un efecto benéfico de la combinación de L-metilfolato, metilcobalamina y fosfato de piridoxal en la regeneración nerviosa (medido mediante densidad de fibras nerviosas epidérmicas) de pacientes diabéticos con neuropatía de fibra pequeña, lo cual se asoció a mejoría de los síntomas en el 82 % de los casos 124. Así mismo, se han reportado efectos neuroprotectores de esta combinación de vitaminas B junto con ácido alfa tióctico en modelos preclínicos experimentales de neuropatía diabética 125, y de la combinación de vitaminas B1 y B6 como terapia complementaria al uso de gabapentinoides en pacientes con neuropatía diabética dolorosa de moderada a severa intensidad 126.
En pacientes con neuropatía periférica de diferentes etiologías, el tratamiento con vitaminas neurotrópicas ha demostrado ser efectivo y bien tolerado 1.
En efecto, el estudio clínico observacional prospectivo NENOIN (Estudio de no intervención con una combinación a dosis fijas de vitamina B1, B6 y B12 por vía oral) 116 tuvo por objetivo evaluar la eficacia y la seguridad de estas vitaminas en neuropatía periférica leve a moderada de diversas etiologías. Los participantes recibieron 100 mg de mononitrato de tiamina, 100 mg de clorhidrato de piridoxal y 5000 mcg de cianocobalamina por vía oral una vez al día durante 12 semanas. El estudio encontró que el tratamiento en combinación con vitaminas neurotrópicas en sujetos con síntomas de neuropatía periférica estuvo asociado con una mejora significativa en la puntuación total de síntomas (TSS) evidenciada desde los 14 días de tratamiento, que incrementó a medida que los pacientes progresaban en el estudio hasta las 12 semanas. El tratamiento con vitaminas B también estuvo asociado con una reducción progresiva y estadísticamente significativa en los componentes individuales de la TSS como el dolor lancinante, el dolor quemante, las parestesias y el entumecimiento. Así mismo, se observó una reducción en la intensidad del dolor neuropático evaluada mediante la escala análoga visual (EVA) al final de las 12 semanas; además, las puntuaciones de calidad de vida (QoL) mejoraron significativamente entre la primera y la última visita del estudio. La mayor reducción media en el TSS se observó en el subgrupo de pacientes diabéticos (66 %), seguido del síndrome del túnel carpiano (64,7 %) y la neuropatía con más de una etiología (64,3 %). Los mismos autores confirmaron que dicho tratamiento también brinda beneficios clínicos en diferentes subgrupos etiológicos de neuropatías periféricas 127. Es importante resaltar que este fue un estudio prospectivo de cohorte sin grupo control, razón por la cual se considera un nivel de evidencia intermedio, cuyos resultados deberían ser confirmados mediante el desarrollo de ensayos clínicos controlados.
Adicional al uso de vitaminas B1, B6 y B12, en un análisis cualitativo reciente se ha mostrado el papel terapéutico de la adición de otras vitaminas como la niacina (vitamina B3) y la benfotiamina (derivado de la vitamina B1), así como algunos cofactores como el mioinositol en el manejo de la neuropatía dolorosa de origen diabético 90,128,129. Otras combinaciones de metilcobalamina con ácido alfa lipoico en neuropatía diabética son efectivas 130, y más recientemente la mezcla de superóxido dismutasa (antioxidante), ácido alfa lipoico, vitamina B12 y carni-tina también ha mostrado efectividad en ese tipo de pacientes cuando se administra por vía oral durante al menos 12 meses 131.
Algunos autores sugieren el uso profiláctico-preventivo de estas vitaminas en pacientes diabéticos, adultos mayores, pacientes con enfermedades gastrointestinales, vegetarianos y veganos 132-136. En pacientes con DM que consumen metformina, es particular que por su doble condición de diabéticos y usuarios de metformina, están en mayor riesgo de desarrollar neuropatía periférica, por lo que se recomienda monitoreo de niveles de vitamina B12 102,104,137.
Algunos estudios han mostrado ciertas limitaciones con el uso de vitaminas B para el manejo de la neuropatía periférica. En un primer trabajo de revisión publicado en el 2008, se indica que la mejoría en pacientes con neuropatía alcohólica es muy leve con respecto al placebo y que no había muchos estudios de calidad en esa época 138. Así mismo, en una revisión que incluyó únicamente ensayos clínicos controlados, se muestra que la suplementación oral con B12 no mejora los síntomas de pacientes con neuropatía diabética, ni tampoco sus estudios de neuroconducción 139. Sin embargo, en otra revisión sistemática más reciente, de 2022, se han reportado efectos discordantes sobre el benefício de las vitaminas B para mejorar los síntomas neuropáticos en pacientes diabéticos tratados con metformina. Los mismos autores concluyen que se puede recomendar el uso de vitamina B12 para prevenir o tratar su defíciencia y la neuropatía asociada, pero que se requieren estudios de mejor calidad metodológica para poder incorporar dicha recomendación a las guías de manejo 140. De hecho, hay algunos reportes que apoyan la utilidad de la metilcobalamina en el manejo sintomático de diferentes tipos de neuralgias 119. Teniendo en cuenta que no hay tanta evidencia sobre el benefício que puede tener el uso aislado de vitaminas B en neuropatía, su utilidad clínica se daría sobre todo con su uso combinado; sin embargo, se requiere un mayor número de estudios clínicos controlados para determinar cuál es la mejor combinación, así como determinar si su uso simultáneo con otros suplementos nutricionales puede tener un benefício clínico adicional y a largo plazo, y además, si dicho benefício depende del tipo de neuropatía (fibra pequeña o grande, axonal o desmielinizante), su etiología (inflamatoria, diabética o alcohólica) o si son dependientes de la dosis y la vía de administración.
Consideraciones farmacéuticas
Es posible administrar las vitaminas B neurotrópicas para el tratamiento de la neuropatía periférica de forma combinada por vía oral, sin embargo, es importante tener presente que debe evitarse su administración conjunta por vía parenteral debido a incompatibilidad farmacéutica entre la vitamina B12 y los otros componentes de la formulación 141. Además, la vitamina B12 es altamente fotosensible, con el consecuente riesgo de degradación de la molécula 142.
Se ha reportado que en las preparaciones combinadas (B1 + B6 + B12), la cianocobalamina se vuelve inestable y se degrada entre un 28 % y un 37 %, con la formación concomitante de hidroxicobalamina (1,7 % a 25,5 %) y productos de oxidación que superan el 50 %, lo cual compromete la efectividad de la preparación 141.
Por lo tanto, con el fin de preservar la integridad de la molécula de cianocobalamina se aconseja enfáticamente el uso de un sistema de doble cámara cuando se van a administrar estas vitaminas de forma combinada por vía IM, para evitar problemas de incompatibilidad farmacéutica.
Seguridad y toxicidad
Las ventajas de las vitaminas B neurotrópicas incluyen una buena tolerabilidad en comparación con otras clases de neuromoduladores (p. ej. antidepresivos tricíclicos o gabapentinoides), debido a su baja frecuencia de efectos secundarios y toxicidad 1. También tienen un bajo riesgo de interacciones medicamentosas, siendo especialmente útiles para los tratamientos farmacológicos de largo plazo.
De manera general, las vitaminas B neurotrópicas han demostrado tener un perfil de seguridad excelente, con margen e índice terapéutico amplio. Es natural que, al tratarse de un producto farmacéutico, en algunos casos se presenten efectos adversos como los descritos a continuación. La vitamina B1 es segura en la gran mayoría de los casos, prácticamente no se han reportado efectos adversos por vía oral, mientras que se han informado casos aislados de flebitis e hipersensibilidad con alteraciones respiratorias, gastrointestinales y shock anafiláctico con la administración parenteral, aunque estos casos raros ocurren en menos del 2 % de los pacientes tratados 143-145.
Algunos efectos adversos reportados con el uso de dosis excesivas y de forma prolongada de vitamina B6 incluyen síntomas gastrointestinales, cefalea, insomnio y síntomas sensoriales 146. En caso de toxicidad por B6, se han reportado algunas manifestaciones como convulsiones, disnea, cuadros gastrointestinales, ataxia y debilidad 147. Como se mencionó anteriormente, en el caso de la vitamina B6, la duración del tratamiento debe ser inferior a 6 meses y la dosis diaria no debería superar los 500 mg. Así mismo, idealmente se deberían controlar los niveles séricos durante el tratamiento, evitando la neuropatía por dosis excesivas de vitamina B6, pero a la vez asegurándose de que el suministro sea suficiente para llenar las reservas, lo cual es importante en pacientes con síndromes malabsortivos o con déficits documentados 148.
En el caso de la vitamina B12, esta tiene un excelente margen de seguridad, con algunos efectos adversos infrecuentes como diarrea leve, trombosis vascular periférica, urticaria, edema y shock anafiláctico, reportados con su administración parenteral. En una serie de casos, se ha reportado que la vitamina B12 podría generar acné o incrementar uno previo, efecto que es reversible tras su descontinuación 37,149,150.
Para una revisión detallada del espectro de seguridad y toxicidad de las vitaminas B neurotrópicas sugerimos revisar el trabajo de Calderon-Ospina et al. 145.
Conclusiones
Las vitaminas B neurotrópicas son vitales en el funcionamiento del sistema nervioso periférico. Estas vitaminas tienen un efecto sinérgico cuando se utilizan en combinación (B1, B6 y B12) por vía oral o parenteral, lo que facilita diferentes vías metabólicas que garantizan la integridad funcional y estructural del sistema nervioso periférico.
Es fundamental un diagnóstico temprano de la neuropatía mediante la identificación de pacientes en riesgo. El tratamiento efectivo de la neuropatía consiste en tratar la etiología subyacente y controlar los síntomas. El uso de vitaminas B neurotrópicas es efectivo y seguro en la neuropatía carencial, y también parece ser eficaz en el manejo de neuropatías de diferentes etiologías que no están relacionadas con una deficiencia evidente de estas vitaminas.
Aunque existe evidencia preclínica y clínica que sugiere un efecto favorable para estas vitaminas solas o en combinación con otros neuromoduladores para el manejo de la neuropatía, se necesitan más estudios clínicos controlados en pacientes con diferentes tipos de neuropatía para corroborar su eficacia, seguridad y dosificación. Las vitaminas B neurotrópicas son medicamentos accesibles y de bajo costo que pueden ser utilizadas como adyuvantes en el manejo de la neuropatía. En general, la evidencia disponible es alentadora para el uso de estas vitaminas en la neuropatía periférica.
