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Introducción
Desde su primera descripción en 1950, la hepatitis autoinmune (HAI) fue considerada como una enfermedad de mujeres jóvenes 1; sin embargo, en estudios posteriores se demostró un comportamiento bimodal, con picos de ocurrencia entre los 10-30 años y entre los 40-50 años 2, aunque puede afectar a personas de todos los grupos de edad 3,4,5. La HAI es una causa importante de morbilidad y mortalidad, así como de falla hepática aguda, cirrosis hepática, de requerimiento de trasplante hepático y de disfunción hepática postrasplante 6.
Los adultos mayores representan una población especial en la HAI por varias razones 7: primero, existen diferencias entre los estudios en cuanto al punto de corte de la edad para considerar como adulto mayor a un paciente (diagnóstico a partir de los 60 o 65 años); segundo, se describe una posible predisposición genética en este grupo de edad debido a una mayor prevalencia de HLA-DR4 y HLA-DRB1*04 5,8; tercero, constituyen un reto diagnóstico para el médico debido a que se diagnóstica de manera tardía en comparación con la población más joven 9, y existe una frecuencia mayor de pacientes asintomáticos y cirróticos al momento del diagnóstico 5,8,10. En cuanto a la respuesta al tratamiento inmunosupresor, se han reportado tasas de remisión similares con menos recaídas después del retiro del tratamiento 5, aunque con una mayor frecuencia de intolerancia y efectos adversos relacionados con este 10,11. El curso de la HAI en población mayor suele ser indolente y progresivo, y puede enmascararse por la presencia de otras enfermedades, especialmente las autoinmunes 11.
La información existente sobre el comportamiento diferencial de la HAI en adultos mayores proviene de estudios retrospectivos realizados en población norteamericana 8, europea 4,10,12,13,14 y asiática 15, además de revisiones sistemáticas de la literatura 5. En Latinoamérica, se desconocen datos en este grupo de pacientes.
El objetivo de este estudio es evaluar de manera comparativa las características diferenciales, tanto clínicas como diagnósticas, de tratamiento y respuesta al mismo, así como curso y pronóstico de la HAI entre los pacientes menores y mayores de 65 años.
Materiales y métodos
Diseño y muestra
Este fue un estudio retrospectivo de cohorte histórica. Se realizó un muestreo basado en el diagnóstico de la HAI (código K754), según la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE 10), en los registros de historia clínica de los pacientes atendidos en los servicios de urgencias, hospitalización y consulta externa del Hospital Pablo Tobón Uribe (HPTU) de Medellín, Colombia durante el período comprendido entre enero de 2010 a diciembre de 2016. No se estimó un tamaño de muestra debido a que se incluyeron todos los pacientes con diagnóstico de HAI atendidos durante el período del estudio.
Población
Se incluyeron pacientes con diagnóstico de HAI a partir de los 16 años, que cumplieran con los criterios diagnósticos simplificados publicados en el 2008 por el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune (GIHA) 16, y aquellos con puntaje <6, en los cuales la respuesta al tratamiento farmacológico ayudara a confirmar el diagnóstico 2,17.
Se excluyeron los pacientes diagnosticados antes de los 16 años, aquellos con síndromes de superposición de hepatitis autoinmune-colangitis biliar primaria (HAI-CBP) y hepatitis autoinmune-colangitis esclerosante primaria (HAI-CEP), pacientes con falla hepática aguda por HAI y con HAI inducida por medicamentos. Asimismo, se excluyeron pacientes con ausencia de datos clínicos, bioquímicos o histológicos, lo cual no permite un diagnóstico adecuado.
Variables
Se realizó una revisión de los registros electrónicos de historia clínica del hospital y se recolectaron los datos desde el diagnóstico de HAI hasta el último seguimiento clínico mediante un instrumento de recolección previamente diseñado.
Se recolectaron variables sociodemográficas (edad en el momento del diagnóstico de HAI, sexo, raza), presencia de comorbilidades, incluyendo otras enfermedades autoinmunes y variables clínicas, como la forma de presentación, la cual se clasificó así: asintomáticos, aquellos con una alteración bioquímica hepática sin síntomas; con síntomas inespecíficos, aquellos con una alteración bioquímica hepática y con presencia de síntomas, como astenia, hiporexia y fiebre; con hepatitis aguda, aquellos con dolor abdominal, náuseas, fiebre e ictericia asociada a una elevación de las transaminasas al menos 3 veces el límite superior de normalidad, sin cumplir los criterios de falla hepática aguda; y con cirrosis hepática, aquellos diagnosticados por biopsia clínica o imaginológicamente.
En cuanto a las variables de laboratorio, se incluyeron los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), bilirrubina total, fosfatasa alcalina, albúmina sérica, inmunoglobulina G (IgG) sérica, tiempo de protrombina e International Normalized Ratio (INR) al momento del diagnóstico y durante el seguimiento, para evaluar la respuesta al tratamiento. Además, se describen los títulos de autoanticuerpos (antinucleares, antimúsculo liso y antimitocondriales).
Las características histológicas se clasificaron según las recomendaciones para el diagnóstico de HAI descritas por el GIHA 16, como: típica de HAI, ante la presencia de hepatitis de interfase, infiltrados linfocítico/plasmocitario en espacios porta con extensión al lobulillo, emperipolesis y formación de rosetas; compatible con HAI, es decir, hepatitis crónica con infiltrado linfocítico sin los otros hallazgos típicos de la hepatitis autoinmune. El grado de fibrosis hepática se evaluó según la escala METAVIR, grados F0 a F4, donde F0 representa la ausencia de fibrosis y F4, fibrosis avanzada con cirrosis.
Se evaluó el tipo de tratamiento farmacológico de inducción y de mantenimiento instaurado. El esquema de tratamiento usado por el grupo de hepatología se describe a continuación: durante la fase de inducción se administró prednisolona 0,5-1 mg/kg/día y azatioprina 1 mg/kg/día; posteriormente, hubo un descenso gradual de la dosis de prednisolona en los siguientes tres meses y aumento progresivo de la dosis de azatioprina hasta de 2 mg/kg/día, según la tolerancia y la respuesta al tratamiento durante la fase de mantenimiento. En la evaluación de la respuesta al tratamiento se establecieron las siguientes categorías: remisión bioquímica, a la normalización de transaminasas e IgG; respuesta parcial, a la mejoría clínica y de transaminasas, pero sin normalización de estas; falla terapéutica, no lograr una disminución de al menos el 25 % de los niveles de transaminasas con respecto al valor en el inicio del tratamiento; recaída, una nueva elevación de ALT >3 veces el límite superior de normalidad (LSN), según los criterios de la GIHA, un aumento de los niveles de IgG o un empeoramiento de los hallazgos histológicos después de haber alcanzado la remisión con el tratamiento farmacológico (2).
Se realizó un seguimiento hasta la última valoración clínica, y durante este se encontraron complicaciones, como el desarrollo de cirrosis (en los que se diagnosticaron no cirróticos), el requerimiento de trasplante hepático (nuestro grupo tiene como criterio considerar esta opción en pacientes ≤65 años y a partir de los 65 años en casos seleccionados), la recurrencia postrasplante, el retrasplante hepático y la muerte.
Aspectos éticos
El estudio se mantuvo dentro de los parámetros de la Declaración de Helsinki de 2013 para estudios con seres humanos y la reglamentación sobre la investigación clínica en Colombia (resolución 008430 de 1993). Además, fue aprobado por el comité de ética del HPTU. Por último, el manuscrito final se adhirió a las recomendaciones Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) para el reporte de los estudios observacionales 18.
Análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó con el software estadístico SPSS versión 20.1 (SPSS Inc.). Las variables categóricas se presentan en frecuencias absolutas y relativas, las variables continuas como media y desviación estándar según la distribución normal o mediana y el rango intercuartílico (RIC) con una distribución anormal según la prueba de Kolmogórov-Smirnov. Las diferencias entre grupos se establecieron con la prueba χ² para variables categóricas y la prueba U de Mann-Whitney para la diferencia de medianas. Los valores de p se calcularon a dos colas, donde p <0,05 representa una significancia estadística.
Resultados
En total, 214 pacientes cumplieron los criterios de inclusión, de los cuales 185 y 29 fueron diagnosticados con HAI antes y a partir de los 65 años, respectivamente. Se excluyeron 83 pacientes por múltiples causas (Figura 1). La distribución de edad al momento del diagnóstico de HAI se describe en la Figura 2.
Figura 1 Diagrama de flujo del estudio. HAI: hepatitis autoinmune; HAI-CBP: hepatitis autoinmune-colangitis biliar primaria; HAI-CEP: hepatitis autoinmune-colangitis esclerosante primaria.
En los dos grupos de edad, la mayoría eran mujeres. Hubo una diferencia estadísticamente significativa en la mediana de seguimiento desde el diagnóstico de HAI de 50 y 19 meses en el grupo de <65 años y de >65 años, respectivamente, (p <0,001) (Tabla 1).
Tabla 1 Características demográficas, clínicas, serológicas e histológicas de los pacientes con HAI de acuerdo con la edad
ALT: alanina aminotransferasa; AMA: anticuerpos antimitocondriales; ANA: anticuerpos antinucleares; ASMA: anticuerpos antimúsculo liso; AST: aspartato aminotransferasa; HAI: hepatitis autoinmune; IgG: inmunoglobulina G; RIC: rango intercuartil..
*Cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, enfermedad arterial periférica, accidente cerebrovascular.
¶Porcentaje calculado sobre los pacientes con biopsia hepática en cada grupo.
£Según las recomendaciones del GIHA en Hennes EM et al. Hepatology. 2008 Jul;48(1):169-76.
Aspectos clínicos
En ambos grupos, la comorbilidad más frecuente fue el hipotiroidismo. No hubo diferencias en cuanto a otras enfermedades autoinmunes. Se encontraron diferencias con significancia estadística en la presencia de hipertensión arterial (15,1 % frente a 34,5 %, p = 0,011), dislipidemia (5,9 % frente a 20,7 %, p = 0,006) y enfermedad cardiovascular (2,7 % frente a 17,2 %, p = 0,001), las cuales fueron frecuentes en los pacientes diagnosticados con HAI a partir de los 65 años. La principal forma de presentación clínica en ambos grupos fue la hepatitis aguda; de estos, el 27,5 % (26,6 % en los jóvenes y 33,3 % en los mayores) ya estaban cirróticos (hepatitis aguda sobre hígado cirrótico).
En total, 21 % y 31 % de los menores y mayores de 65 años, respectivamente, estaban clínicamente cirróticos al momento del diagnóstico, diferencia que no fue significativa; sin embargo, al evaluar el grado de fibrosis por imagen y biopsia hepática se encontró una mayor frecuencia de cirrosis al momento del diagnóstico en los pacientes mayores (33,5 % frente a 55.1 %, p = 0,024).
Hallazgos de laboratorio
No hubo diferencias en los parámetros bioquímicos ni en el perfil de autoanticuerpos entre los dos grupos (Tabla 1). El 82 % de los pacientes en ambos grupos tuvo confirmación histológica del diagnóstico con hallazgos típicos o compatibles de HAI en más del 95 % de los casos, y con un puntaje simplificado de HAI probable o definitivo en más del 80 % de los pacientes. No hubo diferencias significativas en cuanto a la distribución del grado de fibrosis hepática por la escala METAVIR, sin embargo, hubo una mayor frecuencia de fibrosis F4 en el grupo de pacientes mayores (39,9 % frente a 58,3 %, p = 0,089).
Tratamiento, respuesta y evolución
Como se describe en la Tabla 2, el tratamiento más frecuentemente recibido en ambos grupos fue la combinación de esteroide e inmunomodulador, sin encontrarse diferencias significativas entre los grupos. El grupo de los pacientes mayores tuvo una mayor frecuencia de remisión bioquímica con el tratamiento (83,9 % frente a 100 %, p = 0,022), lo que permitió una mayor suspensión del tratamiento con esteroides, aunque sin ser significativa. Asimismo, los pacientes mayores tuvieron una menor frecuencia de recaídas durante el tratamiento (no significativa estadísticamente). En el 3,2 % de los pacientes menores se pudo suspender por completo el tratamiento inmunosupresor. En ambos grupos, entre los pacientes no cirróticos, no hubo diferencias al momento del diagnóstico en cuanto al desarrollo de HAI durante el seguimiento. En total, se trasplantaron 13 pacientes, de los cuales solo uno fue del grupo de los pacientes mayores (una mujer diagnosticada a los 66 años, en estadio de cirrosis, en quien se indicó el trasplante hepático debido a las complicaciones relacionadas con la hipertensión portal). No hubo diferencias en cuanto al requerimiento de trasplante hepático, recurrencia de HAI postrasplante, retrasplante hepático y mortalidad.
Tabla 2 Características de tratamiento, respuesta al tratamiento y evolución en el tiempo
*Porcentaje calculado sobre el total de los pacientes que recibieron tratamiento en cada grupo.
¶Porcentaje calculado sobre el total de pacientes no cirróticos al momento del diagnóstico de HAI en cada grupo.
£Porcentaje calculado sobre el total de pacientes con trasplante hepático en cada grupo.
Discusión
A nivel mundial, los reportes sobre las características diferenciales de la HAI en personas mayores son escasos, de carácter retrospectivo y heterogéneos. Por ejemplo, para la definición de adulto mayor se han utilizado diferentes puntos de corte para la edad (a partir de los 60 o 65 años), y las poblaciones de pacientes más estudiadas son la norteamericana, la europea y la asiática 5, pero se desconocen datos en la población latinoamericana.
En total, existen 10 estudios que evalúan el comportamiento de la HAI en este grupo de pacientes, los cuales han sido recientemente analizados en una revisión sistemática de la literatura 5. El presente estudio es el primero que describe el comportamiento diferencial de la HAI en adultos latinoamericanos mayores, quienes constituyen un porcentaje no despreciable del total de pacientes con HAI: 12,9 % (29 de 224) en este estudio, y el 10,4 % (29 de 278), tomando como referencia la población de pacientes con HAI recientemente publicada por nuestro grupo 19, ambos porcentajes muy inferiores a los reportados globalmente (24,8 %) 5; sin embargo, dichas diferencias posiblemente tengan varias explicaciones: primero, el escaso número de pacientes reportados a nivel mundial (en total 264 pacientes adultos mayores con HAI); segundo, la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas con diferentes criterios de inclusión y puntos de corte para la edad (3 estudios con punto de corte a partir de los 60 años y 7 estudios a partir de los 65 años) 5; y tercero, los criterios de inclusión y exclusión del presente estudio, ya que se utilizó el punto de corte de 65 años de edad, el cual es el más usado en los estudios reportados, la inclusión de algunos pacientes sin biopsia hepática (20,9 %) y con puntaje simplificado de HAI <6 puntos (17,4 %), en los cuales la respuesta al tratamiento permitió confirmar el diagnóstico de HAI 2,17. Además, la exclusión de pacientes menores de 18 años, aquellos con síndromes de superposición HAI-CBP y HAI-CEP, HAI inducida por medicamentos y falla hepática aguda por HAI, en los cuales se ha descrito un curso y un pronóstico diferentes 3,20,21,22.
Se corrobora el predominio de la afectación en mujeres en ambos grupos y el comportamiento bimodal en cuanto a la edad 2. Cabe resaltar que el 22 % de los pacientes fue diagnosticado a partir de los 60 años, lo que refuerza la importancia de tener en cuenta a la HAI como una causa de hepatopatía en este grupo de edad. Este porcentaje fue similar a lo reportado en otros estudios (20 %) 4,8,9.
Aunque no hubo diferencias entre los grupos en cuanto a la forma de presentación clínica, es importante resaltar que casi una quinta parte de los pacientes eran asintomáticos, ya que se ha encontrado que hasta el 26 % de los pacientes que no presentan síntomas están cirróticos al momento del diagnóstico de HAI 23. Se debe considerar a la HAI como una entidad para descartar ante la presencia de una alteración del perfil bioquímico-hepático en adultos, sin importar el grupo de edad 2,11.
Como hallazgo relevante en este estudio, se encontró que los adultos mayores tuvieron un mayor grado de fibrosis hepática al momento del diagnóstico de HAI y, aunque esta diferencia no fue significativa en cuanto a la fibrosis F4 por biopsia hepática (58,3 % frente a 39.9 %, p = 0,089), sí fue significativa al evaluar la presencia de cirrosis por clínica (ascitis, circulación colateral, encefalopatía, ginecomastia, telangiectasias), pruebas analíticas (hipoalbuminemia, trombocitopenia, tiempos de coagulación prolongados), imagen y biopsia (55,1 % frente a 33,5 %, p = 0,0024), lo que concuerda con lo reportado en diferentes poblaciones a nivel mundial 5. Lo anterior sugiere un curso indolente de la HAI en personas mayores, el cual, como lo plantea Czaja 7, podría ser explicado por varias razones: el curso subclínico de la enfermedad, que puede llevar a un retraso en el diagnóstico 10,11; la mayor prevalencia de comorbilidades, como hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular, osteoporosis y neoplasias, que sugieran un diagnóstico alternativo y condicionen el uso de corticoesteroides para el tratamiento de HAI; además, una mayor frecuencia de comorbilidades autoinmunes en pacientes con HLA-DRB1*04, que pueden enmascarar las manifestaciones hepáticas 8. En este estudio, las diferencias significativas encontradas de una presencia mayor de hipertensión arterial, dislipidemia y enfermedad cardiovascular en la población mayor no impactó en cuanto al tipo de tratamiento recibido para la HAI, para el cual no se encontraron diferencias; tampoco se encontraron diferencias con respecto a las comorbilidades autoinmunes.
El envejecimiento conlleva una serie de cambios que alteran la homeostasis de la respuesta inmune 24, lo que puede influenciar en la presentación y el curso de enfermedades autoinmunes. Las más estudiadas son las enfermedades autoinmunes extrahepáticas clásicas, como el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide y el síndrome de Sjögren 24. Más allá del proceso de inmunosenescencia, se han encontrado cambios en la arquitectura de los órganos de la respuesta inmune, alteraciones en el balance entre factores proinflamatorios y antinflamatorios, y proapoptóticos y antiapoptóticos, que pueden modificar la respuesta inmune tanto humoral como celular24,26,27. En personas mayores, se reporta una mayor atrofia tímica con una disminución de la respuesta inmune mediada por los linfocitos T 27 y sin afectación de la respuesta humoral 28, lo que podría explicar que en la HAI existe una hiperglobulinemia y una respuesta al tratamiento inmunosupresor mayores 11 y una frecuencia de recaídas menor 5, estas dos últimas corroboradas en el presente estudio (remisión bioquímica 100 % frente a 83,9 %, p = 0,022). Las indicaciones y el esquema de tratamiento recomendados para la HAI en la población mayor no difieren de las de la población general 2; sin embargo, el tratamiento puede verse condicionado por una mayor presencia de comorbilidades y una mayor frecuencia del desarrollo de efectos adversos 7,9. Cabe destacar que no encontramos diferencias en el desarrollo de efectos adversos relacionados con el tratamiento en nuestra población.
En este estudio nos encontramos con varias limitaciones: primero, las inherentes a un estudio retrospectivo, especialmente el sesgo de información, ya que se recolectaron los datos de la base de historia clínica electrónica del hospital; segundo,, se trata de un estudio de un solo centro, sin embargo, es un centro de referencia para enfermedades hepáticas a nivel nacional y cuenta con el número más grande de pacientes con HAI publicado a nivel de Latinoamérica 19; tercero, se incluyeron algunos pacientes sin biopsia hepática y con puntaje simplificado de HAI <6, sin embargo, estos pacientes tuvieron respuesta al tratamiento farmacológico, lo que ayudó a corroborar el diagnóstico; cuarto, no se realizó la caracterización del HLA, del cual se han demostrado diferentes haplotipos (HLA-DQ2 y HLA-DR2) como factor de riesgo para HAI en la población latinoamericana 29 y en pacientes mayores (HLA-DR4 y HLA-DRB1*04) 5,8. Por último, las diferencias en el tiempo de seguimiento de los pacientes, que fue menor en aquellos con ≥65 años, también se han encontrado en los estudios más representativos de HAI en adultos mayores realizados por Al-Chalabi y colaboradores y Czaja y colaboradores 4,8, que en nuestro estudio podrían explicarse debido a una mayor sensibilización en los últimos años en la búsqueda de HAI en los pacientes mayores, ya que el 72,4 % de los pacientes fueron diagnosticados entre los años 2013 y 2016.
Como fortalezas destacamos el número de pacientes incluidos, ya que es uno de los más grandes que evalúa el comportamiento de HAI en este grupo de pacientes 5; el seguimiento en el tiempo, que permitió conocer el comportamiento diferencial de la HAI según el grupo de edad; el porcentaje de pacientes (82 %) con diagnóstico confirmado con biopsia hepática; y la descripción detalladamente de la forma de presentación clínica y la evaluación de la respuesta al tratamiento, ya que estos aspectos no fueron evaluados en algunos de los estudios sobre HAI en adultos mayores 5.
En conclusión, la HAI afecta a los adultos de todas las edades, aunque es habitual en aquellos con una edad ≥65 años, los cuales tienen una mayor frecuencia de cirrosis al momento del diagnóstico. Se debe tener en cuenta a la HAI como una causa de hepatopatía en este grupo de pacientes, con el fin de establecer un diagnóstico y un tratamiento oportunos, ya que los pacientes presentan una mejor respuesta al tratamiento sin una mayor frecuencia de efectos adversos.
