Introducción

La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad hepática inflamatoria progresiva, que se caracteriza por altos niveles de aminotransferasas e inmunoglobulina G (IgG), anticuerpos circulantes y una respuesta favorable al tratamiento inmunosupresor ^1,2,3. Aunque la HAI tiene un espectro amplio en su cuadro clínico, en niños y adolescentes a menudo se presenta de forma aguda y tiene un curso más agresivo que en pacientes de mediana edad y ancianos. Esta entidad puede progresar rápidamente a cirrosis e insuficiencia hepática si el diagnóstico es tardío y no se instaura un tratamiento oportuno ⁴.

Según la naturaleza de los anticuerpos séricos se han reconocido dos tipos de HAI: los anticuerpos antimúsculo liso (antiSMA) y los anticuerpos antinucleares (antiANA) definen la HAI tipo 1, mientras que los anticuerpos antimicrosomales hepatorrenales tipo 1 (antiLKM1) y los anticuerpos antiantígeno del citosol hepático tipo 1 (antiLC1) definen la HAI tipo 2 ^5,6,7. Antes de la década de 1990, la epidemiología de la HAI en niños era imprecisa, ya que no existía un método estándar de diagnóstico; sin embargo, desde la creación del sistema de puntuación del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmunes, algunos países han estimado la incidencia y prevalencia de esta enfermedad ⁸. En un artículo publicado por Boberg se señaló que la incidencia de HAI tipo 1 entre poblaciones caucásicas (adultos y niños) de Europa y Norteamérica varía desde 0,1 a 1,9 casos por 100 000 personas año, mientras que la prevalencia de HAI fue de 8,0 por 100 000 habitantes en Islandia entre 1977 y 1979, y 16,9 por 100 000 habitantes en Oslo, Noruega en 1995 ⁹. Adicionalmente, se ha descrito que la HAI tipo 1 representa dos tercios de los casos y habitualmente se presenta durante la pubertad, mientras que la HAI tipo 2 tiende a aparecer durante la infancia ¹⁰.

La evidencia histológica de daño inflamatorio en el hígado, compatible con el diagnóstico de HAI, es un prerrequisito para el diagnóstico de esta entidad ^8,11. La presencia de hepatitis de interfase con infiltrado linfoplasmocitario portal y periportal, formación de rosetas de hepatocitos y emperipolesis con linfocitos en el interior del citoplasma de los hepatocitos lesionados son los hallazgos característicos en la biopsia hepática ^1,2,3. Recientemente, Tucker y colaboradores reportaron la presencia de gotas hialinas en el citoplasma de las células de Kupffer, que se tiñen con el ácido periódico de Schiff (PAS), como un nuevo hallazgo histológico para el diagnóstico de la HAI ¹². Sin embargo, estos hallazgos no son patognomónicos y deben ser considerados en el contexto de los hallazgos clínicos, bioquímicos y serológicos de cada paciente ¹³.

El objetivo de este estudio es presentar las características clínicas y los hallazgos histopatológicos de pacientes pediátricos con HAI diagnosticados en nuestra institución durante los últimos 14 años.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio de corte transversal para identificar los pacientes menores de 18 años con diagnóstico de HAI en la Fundación Santa Fe de Bogotá, durante el período comprendido entre enero de 2004 y diciembre de 2017. El diagnóstico de HAI se estableció previamente según las normas descritas por el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmunes, publicadas en 1993 y revisadas en 1999 ^14,15. Se realizó la recolección retrospectiva de las siguientes variables clínicas y bioquímicas, usando el sistema de registro de historias clínicas disponible en nuestra institución: edad, sexo, forma de presentación clínica, manifestaciones clínicas, signos de hipertensión portal, historia familiar de enfermedades autoinmunes y asociación con enfermedades inmunológicas, pruebas de función hepática, niveles de bilirrubina, albúmina sérica, cociente normalizado internacional (INR), IgG, anticuerpos circulantes y necesidad de trasplante hepático. Asimismo, se reevaluaron las biopsias hepáticas disponibles en el departamento de Patología para analizar detalladamente los criterios histopatológicos, haciendo énfasis en el hallazgo descrito recientemente de gotas hialinas en las células de Kupffer ¹².

Los datos se analizaron en el programa estadístico STATA® (versión 12.0, StataCorp LP, College Station, Texas, EE. UU.). Las variables continuas se describieron con medidas de tendencia central y de dispersión según la distribución de los datos; y las variables cualitativas se describieron en términos de frecuencias absolutas y relativas. Este estudio fue revisado y avalado por el Comité Corporativo de Ética en Investigación de nuestra institución (número de referencia CCEI-2813-2015).

Resultados

En el período de estudio se analizaron 280 biopsias hepáticas de pacientes pediátricos en el departamento de Patología; 22 de ellas con hallazgos histopatológicos y clínicos sugestivos o conclusivos de HAI. De los 22 pacientes evaluados, 12 (57,1%) fueron mujeres y 9 (42,9%) hombres, con una proporción mujer: hombre de 1,3:1. La mediana de edad fue 14 años y el rango de edad fue de 2 a 17 años. 17 niños (80,9%) presentaron HAI tipo 1, 1 (4,8%) HAI tipo 2 y 3 (14,3%) no tenían registro de anticuerpos. Los datos clínicos, los resultados de laboratorio y los hallazgos histopatológicos se resumen en la Tabla 1. Los síntomas más frecuentes fueron ictericia (66,7%), coluria (44,4%) y dolor abdominal (27,8%), y los menos frecuentes fueron náuseas o vómito, cefalea o deterioro neurológico y epistaxis. En el 72,2% de los casos, la presentación de los síntomas fue similar a la de una hepatitis aguda. En el examen físico, el 41,2% (7/17) tenía evidencia de hipertensión portal con esplenomegalia y cerca de la mitad tenían várices esofágicas en la endoscopia.

Tabla 1 Hallazgos clínicos, bioquímicos e histopatológicos de niños con hepatitis autoinmune 

+Datos presentados como mediana (rango); ALT: alanina aminotransferasa; antiANA: anticuerpos antinucleares; antiSMA: anticuerpos antimúsculo liso; AST: aspartato aminotransferasa; FA: fosfatasa alcalina; IgG: inmunoglobulina G; INR: cociente normalizado internacional.

En 2 pacientes (11,8%), de 17 que tenían registros clínicos, se encontraron otras enfermedades autoinmunes. Un paciente tenía síndrome de activación macrofágica antes del diagnóstico de HAI. El otro caso fue diagnosticado con lupus eritematoso sistémico y glomerulonefritis membranoproliferativa. Solo un paciente (5,9%) tenía antecedente familiar de enfermedad autoinmune. El 89,5% de los casos presentó aumento de aminotransferasas y el 88,9% hiperbilirrubinemia. Los niveles de fosfatasa alcalina y el INR estaban elevados en el 33,3% y 35,7% de los casos, respectivamente. El 60,0% de los niños tenía hipoalbuminemia y el 44,4% hipergammaglobulinemia.

El 85,7% de los pacientes tenía biopsia hepática al inicio de la enfermedad (Figura 1). Las biopsias reevaluadas confirmaron el diagnóstico de HAI con base en la presencia de hepatitis de interfase (77,8%), infiltrado linfoplasmocitario en los espacios porta (94,4%) y formación de rosetas en las células hepáticas (50,0%). Es preciso resaltar que en 6 de 18 niños (33,3%), la biopsia hepática mostró cirrosis y, en la actualidad, a pesar del tratamiento con corticoides y azatioprina, 4 pacientes han sido sometidos a trasplante hepático y 2 están en lista de espera. Asimismo, la presencia de gotitas hialinas en el citoplasma de las células de Kupffer se comprobó en el 42,9% de los casos.

Figura 1 A y B. H&E, biopsia hepática con HAI que evidencia hepatitis de interfase, infiltrado linfoplasmocitario portal (A 400x) y formación de rosetas (B 400x). C. Tricrómico de Masson, presencia de nódulos regenerativos rodeados por tabiques de fibrosis (40x). D. PAS-diastasa, gotas hialinas en las células de Kupffer (1000x). 

Discusión

La HAI es una causa rara de enfermedad hepática terminal en niños. Fallas en la regulación del sistema inmune, desencadenantes ambientales y susceptibilidad genética del huésped son mecanismos implicados en la patogénesis de esta enfermedad ⁸. Aunque la HAI fue descrita por primera vez en un grupo de mujeres jóvenes en 1950 por el profesor sueco Jan Waldenström, también puede afectar a los hombres (25% a 30% de todos los pacientes con HAI) y puede presentarse a cualquier edad y en todos los grupos étnicos ^2,5,16. De los 21 pacientes pediátricos con HAI descritos en el presente estudio, el 42,9% fue de sexo masculino y el 71,4% adolescentes (>12 años). Además, cerca del 12% de los casos tenía otras enfermedades autoinmunes asociadas y solo un paciente tenía antecedente familiar de enfermedad autoinmune. Esta cifra es ligeramente menor de la reportada en la literatura, donde cerca del 20% de los niños con anticuerpos antiSMA/ANA y antiLKM1 positivos tienen enfermedades autoinmunes asociadas antes o después del diagnóstico de HAI, y el 40% de los casos tiene antecedente familiar de enfermedad autoinmune en familiares de primer grado ¹⁷. La razón para esta ligera discrepancia puede estar relacionada con las limitaciones en la recolección retrospectiva de los datos. Al ser un centro de referencia, algunas de las biopsias hepáticas que se procesan en el departamento de Patología son remisiones de otras instituciones y el acceso a la información clínica de estos pacientes puede ser limitado; sin embargo, se hizo todo lo posible para conseguir la información clínica de los casos incluidos en el estudio, consultando la fuente primaria, de ser posible, y los registros de historia clínica de la consulta externa de gastroenterología pediátrica.

Tres patrones de presentación clínica de la HAI en la edad pediátrica se han descrito en la literatura:

En nuestra serie de pacientes, el 72,2% de los casos debutó con un cuadro similar a una hepatitis aguda, el 22,2% tuvo un cuadro insidioso, pero llama la atención que el 41,2% presentó esplenomegalia y el 47,1% várices esofágicas como signos de hipertensión portal, lo que indica un diagnóstico tardío ¹⁹. Aunque raramente los pacientes con HAI pueden desarrollar insuficiencia hepática fulminante, uno de nuestros casos ingresó con daño hepático grave y el 33,3% tenía hallazgos sugestivos de cirrosis en la biopsia hepática inicial ^5,16. Se ha descrito que entre los pacientes con HAI, los hispanos en los Estados Unidos tienen mayor prevalencia de cirrosis (55%), seguido por americanos de raza blanca (30%) y asiáticos (29%) ²⁰. Asimismo, los casos sudamericanos son comúnmente niños pequeños con inflamación hepática severa ²¹. Se asume que la predisposición genética, factores de riesgo y razones socioeconómicas, tales como limitaciones en el acceso a los servicios de salud y el retraso en el diagnóstico, pueden explicar estas diferencias ².

El 4,8% de los casos fue diagnosticado con HAI tipo 2 y solo uno de nuestros pacientes tuvo anticuerpos negativos al momento del diagnóstico inicial; no obstante, los títulos de los anticuerpos pueden variar durante el curso de la enfermedad y los individuos seronegativos al momento del diagnóstico pueden expresar luego los anticuerpos ². En los adultos, los títulos se consideran significativos cuando presentan una dilución ≥1:40 por inmunofluorescencia indirecta, mientras que en los niños, diluciones ≥1:20 para ANA y SMA o ≥1:10 para antiLKM1 soportan el diagnóstico de la HAI cuando se usan en combinación con otros hallazgos clínicos y de laboratorio sugestivos de la enfermedad ^2,3,4. Además, los anticuerpos se correlacionan con la actividad de la enfermedad en pacientes pediátricos con HAI y pueden ser usados para monitorizar la respuesta al tratamiento ²². El 89,5% de los pacientes presentó aumento de aminotransferasas, 88,9% hiperbilirrubinemia, 60,0% hipoalbuminemia y 35,7% coagulopatía, estos dos últimos signos asociados con cirrosis y diagnóstico tardío. Debe tenerse en cuenta que hasta el 25% de los pacientes, especialmente niños, ancianos y casos con presentación aguda, tienen niveles de IgG dentro de los límites normales ¹¹.

Debido a que las manifestaciones clínicas son tan variables y la presencia de anticuerpos séricos y los niveles elevados de IgG son muy inespecíficos, los hallazgos de la biopsia hepática son esenciales para confirmar el diagnóstico de la HAI y evaluar la severidad del daño hepático ^5,8. La hepatitis de interfase es un hallazgo típico, pero no exclusivo de la HAI y se caracteriza por la infiltración linfocitaria o linfoplasmocitaria portal y periportal con edema de los hepatocitos. En la HAI que se presenta de forma aguda o durante los episodios de recaída, a menudo se presenta hepatitis panlobular con necrosis en puente y, en el caso de presentación fulminante, necrosis masiva. Otros hallazgos descritos incluyen la regeneración hepática con formación de rosetas y la emperipolesis ^2,5,8. En el 2008, el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmunes desarrolló un sistema con criterios simplificados para el diagnóstico de la HAI. La hepatitis de interfase con el infiltrado linfoplasmocitario, las rosetas y la emperipolesis son necesarios para categorizar un caso como típico; estos tres hallazgos deben estar presentes para obtener una puntuación histológica de 2 puntos ^23,24.

Algunos estudios han señalado que los criterios simplificados para el diagnóstico de la HAI tienen una excelente sensibilidad y especificidad en pacientes pediátricos, excepto en aquellos casos con falla hepática fulminante ²⁵. Un hallazgo histológico novedoso descrito recientemente por Tucker y colaboradores es la presencia de gotas hialinas en el citoplasma de las células de Kupffer, que proporcionan información para distinguir la HAI de otras formas de hepatitis crónica ¹². En nuestros casos, los hallazgos histopatológicos más frecuentes fueron el infiltrado linfoplasmocitario portal y la presencia de hepatitis de interfase. Las gotas hialinas estuvieron presentes en el 42,9% de las biopsias hepáticas.

La severidad y presencia de ciertos cambios histológicos sirven como marcador para los diferentes fenotipos de la enfermedad ¹. Un estudio realizado por Miao y colaboradores demostró que la emperipolesis está asociada con los cambios necroinflamatorios y fibróticos más severos en la HAI ²⁶. Cabe destacar que hasta 24% de los pacientes puede presentar cambios en los conductos biliares, incluida la colangitis linfocítica, pleomórfica y destructiva. Estos casos deben ser investigados para una posible asociación con colangitis esclerosante primaria o colangitis/cirrosis biliar primaria (síndromes de sobreposición con HAI) ¹. La biopsia inicial proporciona información sobre la actividad inflamatoria y el estadio de la fibrosis, lo cual ayuda a guiar las decisiones de tratamiento. Igualmente, las biopsias de seguimiento pueden ser necesarias para evaluar la respuesta al tratamiento, ya que la actividad inflamatoria residual predice la presencia de recaídas después de interrumpir la inmunosupresión ³. Por último, la biopsia permite la diferenciación entre la HAI y otras enfermedades hepáticas autoinmunes, tales como la cirrosis biliar primaria, la colangitis esclerosante primaria y la colangitis autoinmune ⁶.

En conclusión, la HAI se debe considerar en cualquier paciente pediátrico o adolescente con compromiso hepático agudo o crónico, en especial, si presenta elevación de aminotransferasas, hiperbilirrubinemia, hallazgos sugestivos de hipertensión portal y de otras enfermedades autoinmunes, asociados con la presencia de anticuerpos séricos e hipergammaglobulinemia. La presencia de signos de hipertensión portal, cirrosis, hipoalbuminemia o coagulopatía indican un diagnóstico clínico tardío. La biopsia hepática es importante tanto en el diagnóstico inicial como en el seguimiento a largo plazo de los pacientes con HAI. La presencia de gotas hialinas en el citoplasma de las células de Kupffer es un hallazgo histológico útil en el diagnóstico de la HAI en niños.

Como mencionamos previamente, dentro de las limitaciones de este estudio encontramos un número relativamente pequeño de pacientes pediátricos y adolescentes con HAI y las relacionadas con la recolección retrospectiva de los datos; sin embargo, los resultados obtenidos fueron equiparables a los descritos en la literatura.