El sistema endocannabinoide y el cannabis

El sistema endocannabinoide agrupa cannabinoides endógenos, receptores de cannabinoides y enzimas responsables de la síntesis o la degradación de los cannabinoides ⁹. Los endocannabinoides son producidos y luego liberados inmediatamente cuando se demandan, contrario a los neurotransmisores clásicos, los cuales son producidos y almacenados en vesículas sinápticas ^1,9,10.

Se han descrito varios receptores en el sistema endocannabinoide; sin embargo, los efectos de los endocannabinoides son mediados, principalmente, por los receptores CB1 y CB2, que son acoplados a la proteína G ^1,3,9. Los receptores CB1 están presentes en una alta densidad en el sistema nervioso central (SNC), en especial en la corteza, los ganglios basales, el hipocampo y el cerebelo ^9,10. Al parecer, en el tronco cerebral se encuentran bajas concentraciones de estos receptores, lo que explica la baja toxicidad de los cannabinoides ¹¹.

En contraste, los receptores CB2 están altamente expresados en las células periféricas e inmunes, entre las que se incluyen los mastocitos, los linfocitos, los macrófagos, las células NK (Natural Killer), las células mononucleares y la microglía ^9,10,11.

Además de las lesiones, la inflamación del tejido induce una expresión alta de CB2. La activación de los receptores CB1 y CB2 tiene consecuencias en la función sináptica, en la transcripción de genes y en la motilidad celular ⁹. Se han descrito otros receptores en el sistema endocannabinoide, como el receptor 55 acoplado a la proteína G y el receptor del canal de catión ionotrópico vanilloide 1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1, TRVP1).

La distribución del receptor 55 acoplado a la proteína G varía, pues este se presenta en el SNC y otros órganos, mientras que el TRVP1 se encuentra de forma predominante en las terminales nociceptivas del sistema nervioso periférico (SNP) y, en algún grado, en el SNC ¹¹. Acharya y colaboradores ¹² revisaron el papel que desempeñan los cannabinoides endógenos en el mantenimiento de la homeostasis inmune en el intestino y encontraron que la anandamida (un cannabinoide endógeno) es un importante participante que promueve la diferenciación de las células T reguladoras y los macrófagos, dado que expresan los receptores CB2 y TRVP1.

Diversos estudios han evaluado la función del sistema endocannabinoide en las enfermedades gastrointestinales como la EII. Así, Hasenoehrl y colaboradores ¹³ revisaron estos hechos y describieron que las alteraciones en la señalización de la 5-hidroxitriptamina (5-HT) conducen a síntomas como dolor abdominal, peristalsis intestinal alterada y molestia abdominal. Asimismo, se ha identificado un vínculo entre la 5-HT y los niveles de endocannabinoides, lo cual sugiere un posible papel positivo de la administración de cannabinoides o de agonistas de receptores de cannabinoides en el manejo de estas condiciones.

La EII se caracteriza por una desregulación en la microbiota del intestino, dado que los cambios de la población de la microbiota pueden alterar la permeabilidad del intestino ¹⁴. Las células epiteliales del intestino expresan los receptores CB, los cuales pueden regular la permeabilidad del intestino. Esto ocurre porque el 2-araquidonilglicerol y la N-palmitoiletanolamida (PEA) parecen causar un incremento en la función de la barrera intestinal, mientras que la anandamida aparentemente disminuye dicha habilidad ¹³. Este último aspecto sugiere la existencia de un papel importante del sistema endocannabinoide en la regulación de la permeabilidad del intestino y en la exposición de microbios al sistema inmune.

Por otra parte, Pertwee ² revisó la farmacología de los receptores CB1 y CB2, mediados por los dos principales componentes del Cannabis sativa: THC y CBD. El THC es capaz de activar tanto el receptor CB1 como el CB2. In vivo, en ratones saludables, produce una supresión de la actividad locomotora, así como hipotermia y antinocicepción mediada por el receptor de CB1. Además, se ha descrito que tiene efectos positivos en el alivio sintomático del dolor en pacientes con esclerosis múltiple, cáncer, dolor crónico y otras condiciones.

Dada la presencia de los receptores CB1 en las neuronas, el THC ha probado inhibir la liberación de ciertos neurotransmisores y promover la liberación de otros en regiones específicas del cerebro, lo cual sugiere que este es el mecanismo que causa los efectos psicoactivos ².

Entre tanto, El CBD también tiene la capacidad de activar tanto a los receptores CB1 como a los CB2, aunque muestra una menor afinidad con ellos en comparación con el THC; además, se necesitan menores concentraciones de CBD para su interacción. Así pues, se ha descrito que el CBD inhibe la migración de las células inmunes y reduce los signos clínicos de inflamación, dado que parece ser un agonista de los agonistas de los receptores de CB1 y un agonista inverso de los receptores de CB2. Esta característica puede explicar sus propiedades antiinflamatorias ^2,3.

Capasso y colaboradores ¹⁵ revisaron los efectos del CBD y describieron que este componente demuestra tener acciones antioxidantes, neuroprotectoras y antiproliferativas, así como efectos ansiolíticos, hipnóticos, anticonvulsivos, antináuseas y antiinflamatorios evidentes.

De otro lado, Mechoulam y colaboradores ³ explicaron que el CBD tiene efectos antioxidantes potentes, pues al parecer inhibe la liberación de especies reactivas de oxígeno y la producción de óxido nítrico por parte de los neutrófilos. También se ha documentado un incremento en la interleucina-12 (IL-12) y una disminución en la interleucina-10 (IL-10), luego de usar este componente. Así también, se ha reportado un efecto inmunosupresor, originado por la inhibición de la producción de interleucina-2 (IL-2) ³.

La sobreexpresión de endocannabinoides ha mostrado tener un papel protector en la inflamación intestinal en modelos experimentales de colitis. Se piensa que estos efectos están mediados por los receptores de CB1 y CB2, involucrados en la percepción visceral, la motilidad intestinal, la inflamación y el daño endotelial ¹. La activación de los receptores CB1 inhibe la liberación de acetilcolina, con lo cual se disminuye la contractilidad del músculo liso intestinal. Aunque se ha descrito que los receptores CB2 están presentes en el sistema nervioso entérico (SNE), se cree que su función en el control de la peristalsis es menor ¹³.

Fisiopatología de la EII

Se ha identificado que la interacción de cuatro componentes principales (factores ambientales, factores genéticos, microbiota intestinal y respuesta inmune) está implicada en el desarrollo de CU y EC ¹⁴. Varios factores ambientales como fumar, la dieta, el estilo de vida y los medicamentos, entre otros, parecen alterar la microbiota intestinal en individuos susceptibles genéticamente. Estos cambios en la microbiota, en presencia de una barrera intestinal debilitada, favorecen la activación del sistema inmune y la inflamación intestinal crónica ⁵.

Dentro de este contexto, el papel de los factores ambientales se ha estudiado extensivamente en diversas enfermedades autoinmunes. En la EII, los individuos que han estado expuestos al humo, al uso temprano de antibióticos, al consumo de aditivos en alimentos y a bajos niveles de vitamina D parecen tener un riesgo aumentado de desarrollar estas patologías. Asimismo, las mejoras en las condiciones de aspectos como el acceso al agua purificada y a los servicios sanitarios del hogar, así como mayores tasas de vacunación y el uso de antimicrobianos, tienen una clara correlación con la disminución de las tasas de EII y de otras enfermedades autoinmunes ^14,16,17.

Con respecto a la susceptibilidad genética, varios estudios han identificado diferentes genes con una función regulatoria inmune y otros que median en el reconocimiento bacteriano asociado al desarrollo de la EC y la CU ^5,14,16.

En el contexto de la EII, se han identificado varios locus enriquecidos para genes involucrados en la inmunodeficiencia, en el funcionamiento adecuado de las células T y en la modulación de la producción de citosinas ¹⁴. Un estudio reciente encontró una asociación significativa de la variante CB2-R63 con la EII, específicamente con la EC, en niños ¹⁸. Mientras tanto, otras variantes genéticas de los componentes del sistema endocannabinoide pueden estar relacionadas con la EII ¹³.

Por tanto, la agregación de la familia de EII sugiere una susceptibilidad genética. Se ha observado que muchos genes están asociados a la EII, pero esta relación solo explica el 25 % de los casos de EII en general ⁵, o el 7 % en CU ¹⁶.

El sistema inmune es moldeado, en su mayoría, por el contacto temprano con diferentes microbios, lo cual depende de la exposición ambiental de un individuo, a través de la dieta y de las prácticas de higiene ^5,14. En este sentido, el sistema inmune intestinal es generalmente tolerante a una alta carga de microbios. Sin embargo, se ha descrito que la pérdida de la tolerancia inmune es un paso importante en la patogénesis de la EII, pero la evidencia resulta más consistente con respecto al papel de esta pérdida de tolerancia en la aparición de la EC y la CU ⁶.

Además, se ha observado una riqueza disminuida y alteraciones en la composición de la microbiota en pacientes con EII, lo cual no solo genera defectos en la inmunidad de la mucosa, sino que también podría conducir al desarrollo de una enfermedad ^6,8,16,17.

Así pues, en la EII la infiltración de la mucosa intestinal por neutrófilos es un evento temprano en el proceso de inflamación y es responsable de la disrupción de la barrera intestinal, la destrucción de tejido y la perpetuación de la inflamación ¹⁴. Los macrófagos desempeñan un papel importante en la patogénesis de la EC, ya que parecen producir altas cantidades de interleucina-6 (IL-6), interleucina-23 (IL-23) y TNF y promover la producción de interferones (IFN) por células mononucleadas.

Al parecer, en la CU los neutrófilos se acumulan en la sangre y en el tejido colónico de los pacientes ¹⁶. Las células dendríticas son responsables de mediar la interferencia con las células B y T y mantener la homeostasis. Sin embargo, en la EII estas células parecen estar condicionadas a promover la inflamación, al expresar niveles aumentados de TLR2 (Toll-like Receptor 2) y TLR4 (Toll-like Receptor 4), así como a tener una producción más alta de IL-12 e IL-6. También, aparentemente, expresan moléculas que median su atracción y la retención en la mucosa inflamada ^14,16.

Se han descrito aumentos en la producción de interleucina-1 (IL-1), IL-6, TNF, entre otras citocinas, sin distinción entre la CU y la EC ⁶. Hasta el momento, no existe evidencia clara de la desregulación en la inmunidad innata en la CU; caso contrario ocurre en la EC, en la cual las anormalidades en la inmunidad innata se relacionan con variaciones genéticas ⁶.

Aunque el papel de los anticuerpos en la CU y la EC aún está por determinarse, dado que ningún anticuerpo se encuentra en estas dos enfermedades, se ha probado que tienen un papel patogénico y su presencia respalda una actividad humoral alterada hacia los antígenos bacterianos ^6,14. No obstante, la evidencia para definir estas condiciones como enfermedades mediadas por anticuerpos es escasa ¹⁶.

Las células linfoides innatas desempeñan un papel central en la patogénesis de la EII, mientras que las células aisladas de los pacientes con CU han mostrado una expresión aumentada de interleucina-17A (IL-17A), interleucina-22 (IL-22), factores de transcripción y varios receptores de citosinas ¹⁶. De igual forma, se han descrito alteraciones de la inmunidad adaptativa en la CU, pues se han detectado incrementos desproporcionados en los niveles de inmunoglobulina en el desarrollo de la enfermedad ⁶.

Además del papel de la inmunidad innata y adaptativa en la patogénesis de la EII, también se han observado alteraciones en la barrera mucosa del intestino en pacientes con CU y EC ^14,16. Dichas alteraciones de la capa mucosa pueden provocar la respuesta inmune, ya que una permeabilidad aumentada de la barrera mucosa permite que las bacterias alcancen el epitelio y desencadenen la respuesta inmune ¹⁴.

Como en la CU la inflamación ocurre en la proximidad del epitelio, los colonocitos están altamente implicados en la patogénesis de esta enfermedad ⁶. La fibrosis intestinal es una complicación común de la EII, aunque se desarrolla en diferentes lugares de la pared intestinal en el contexto de la CU y la EC. Ambos procesos, la linfangiogénesis y la angiogénesis, ocurren en la EII y suponen la perpetuación de la inflamación. Se cree que estos tres procesos se dan en respuesta a la inflamación crónica y a la secreción de factores de proliferación, sumados a mecanismos de control deficientes ¹⁴.

Se han descrito bastantes alteraciones en la morfología y en la composición inmunohistoquímica del SNE en la EII. Los neuropéptidos como la sustancia P, la hormona liberadora de corticotropina, la neurotensina, el péptido intestinal vasoactivo, los receptores de opioides y la galanina parecen estar implicados en la patogénesis de la EII.

El cannabis en la EII

Las medicinas alternativas y complementarias (MAC) se consideran separadas de la práctica médica convencional ¹⁹. Cerca del 30 al 50 % de los pacientes con EII usa MAC y se han identificado predictores de su uso como los efectos secundarios con terapias convencionales, el sexo femenino, la progresión larga de la enfermedad y la utilización a largo plazo de esteroides ²⁰.

Entre las MAC más comunes están las hierbas. El uso de la marihuana es más usual en pacientes con EII en comparación con la población general y cerca del 15 % de ellos la utilizan para aliviar síntomas como náuseas, dolor abdominal, diarrea y aumento del apetito ^18,20,21.

Ambrose y Simmons ¹⁸ revisaron la literatura actual sobre el uso del cannabis para el manejo de la EII experimental y humana. La presencia de los receptores CB1 se ha descrito en el epitelio colónico, en las células del plasma de la lámina propia, en el músculo liso y en el plexo mientérico submucoso. Entre tanto, los receptores de CB2 en la EII han sido identificados en las células caliciformes del epitelio, en las células de Paneth, en los macrófagos y en las células plasmáticas.

De este modo, se han observado cambios en la expresión de los receptores CB1 y CB2 en relación con el proceso inflamatorio del intestino. Además de los receptores, se ha encontrado que los niveles de endocannabinoides también están alterados en los pacientes con EII. Un estudio transversal observacional realizado en Chile evaluó el uso de MAC en 200 pacientes con EII ²² y descubrió que la prevalencia de su utilización actual está alrededor del 25 %, mientras que la del uso pasado se acerca al 30 % y la de aquellos que nunca las han empleado alcanza el 45 %.

Un estudio transversal descriptivo desarrollado en Colorado, que incluyó 99 pacientes adolescentes y adultos jóvenes con CU, EC o EII indeterminado, observó que el 68 % de los pacientes reportaron no haber usado cannabinoides, mientras que el 32 % de ellos manifestaron haber utilizado cannabis en alguna ocasión. Entre aquellos pacientes que habían usado cannabinoides alguna vez, el 52 % reportó un uso semanal y el 31 % registró un uso diario ²³.

En efecto, un estudio reciente evaluó los perfiles de los pacientes que usan la marihuana para el control de la EII. El trabajo se desarrolló a partir de una encuesta aplicada a 1666 adultos identificados, según ellos mismos, como pacientes con EII ²⁴. De aquellos que usaron marihuana (114/1666), cerca del 80,7 % percibieron beneficios por su utilización. Los principales síntomas que mejoraron fueron dolor, apetito, ansiedad, fatiga, frecuencia de deposiciones, aumento de peso, sangre en heces y náuseas.

Otra encuesta realizada en Boston, que incluyó 302 pacientes con EC ²⁵, encontró que la tasa del uso de marihuana incrementó desde 2012. No obstante, no se observaron aumentos significativos en el uso medicinal del cannabis. Asimismo, se identificaron predictores del uso de marihuana, ya que una cantidad significativa de pacientes con hospitalizaciones previas y terapia biológica actual eran usuarios de esta sustancia.

Entre los síntomas para los cuales la marihuana fue usada, el dolor abdominal se constituyó en el más común y 35 de cada 39 pacientes reportaron un alivio completo o moderado después del tratamiento. Las náuseas, el poco apetito y la diarrea fueron síntomas habituales tratados por los participantes y fueron aliviados en su mayoría.

Por otro lado, Phatak y colaboradores ²⁶ condujeron un cuestionario prospectivo en una clínica de EII pediátrica que incluyó a 53 pacientes de los cuales 24 usaban marihuana por motivos medicinales. La razón por la que los 24 pacientes justificaron el uso de esta sustancia fue dolor abdominal y poco apetito, mientras que 21 la consumieron para el control de las náuseas y 20 por diarrea. Se reportó un alivio completo para cada síntoma descrito en el 29 %, 37 %, 14 % y 10 % de los casos, respectivamente.

Entre tanto, Cheifetz y colaboradores ²⁰ resumieron los resultados de varios estudios y describieron los efectos positivos del uso de cannabis para la EII. Los pacientes parecieron mostrar una reducción en la actividad de la enfermedad, aunque la mayoría de los estudios controlados no alcanzaron sus puntos finales primarios ^18,20.

Katchan y colaboradores ²⁷ revisaron sistemáticamente el papel de los cannabinoides en las enfermedades autoinmunes. En dicha revisión, los autores resumieron muchos de los efectos mediados por los receptores CB1 y CB2 y diversas alteraciones descritas anteriormente en este artículo. Asimismo, los investigadores resaltaron que, aunque hay evidencia de que el tratamiento con cannabinoides podría tener un efecto positivo en el manejo de la EII, se necesitan estudios adicionales y ensayos clínicos, a fin de aclarar su acción, su seguridad y su eficacia para ser prescrita en estos pacientes.

En una revisión sistemática y un metaanálisis actualizado en marzo de 2017, Couch y colaboradores ²⁸ encontraron 105 experimentos que compararon los cannabinoides con placebo o con el excipiente. De estos experimentos, el 63,8 % favorecieron a los cannabinoides, mientras que el 32,3 % no mostraron diferencias y el 3,8 % resultaron favorables al excipiente. Se utilizaron ratones en 89 experimentos, de los cuales el 68,5 % favorecieron a los cannabinoides.

Los cannabinoides fueron administrados terapéuticamente en 37/104 experimentos, profilácticamente en 19/104 experimentos y de forma profiláctica y terapéutica en 48/104 experimentos. En todos ellos los resultados favorecieron a los cannabinoides.

Otros dos ensayos clínicos evaluaron el efecto del CBD y el THC en EC. En el primer estudio ²⁹, 11 pacientes recibieron tratamiento con 115 mg de THC inhalado y 10 pacientes recibieron placebo. Se encontró una reducción no significativa de la remisión, al evaluarse mediante el índice clínico de la actividad de la enfermedad (Clinical Disease Activity Index, CDAI) luego de 8 semanas de tratamiento con 115 mg de THC, en comparación con placebo (p = 0,43).

Además, se observó un incremento significativo en la calidad de vida, evaluado con el cuestionario SF-36 en el grupo de tratamiento (p = 0,04). No se encontraron diferencias significativas entre los grupos en conteos sanguíneos, en proteína C-reactiva, en pruebas de las funciones del hígado y el riñón, ni en efectos secundarios.

En el segundo estudio ³⁰, los pacientes fueron aleatorizados para recibir 10 mg de CBD vía oral o placebo dos veces al día. Hubo 10 pacientes en el grupo de estudio y 9 en el grupo placebo. Se observó una diferencia no significativa en el CDAI entre grupos, luego de 8 semanas de tratamiento. De igual forma, no se hallaron diferencias significativas entre los grupos en pruebas sanguíneas ni en efectos secundarios.

El metaanálisis de estos estudios mostró que los fitocannabinoides (CBD y THC) disminuyeron los puntajes de severidad en comparación con el placebo. Asimismo, el metaanálisis de los 34 estudios realizados en modelos rata y ratón encontró que las drogas de cannabinoides redujeron el CDAI con el excipiente. Sin embargo, se observó una diferencia significativa entre los subtipos de los grupos ²⁸.

Lahat y colaboradores ³¹ analizaron el impacto del cannabinoides en la calidad de vida, en el peso y en la actividad de la enfermedad en pacientes con EII, a través de un estudio piloto prospectivo que incluyó 13 pacientes. Luego de 3 meses de tratamiento con cannabinoide inhalado, los pacientes mostraron una reducción significativa en la intensidad del dolor y en la depresión, así como en el índice de Harvey-Bradshaw. Asimismo, la percepción sobre su salud, el funcionamiento social y la capacidad para trabajar aumentaron significativamente en estos pacientes.

En un estudio piloto control aleatorizado de extractos botánicos ricos en cannabidiol, que fueron comparados con placebo en el tratamiento sintomático de la CU, se analizaron 60 pacientes: 29 para el grupo de tratamiento y 31 para el grupo de placebo (32). Las tasas de remisión observadas en el grupo de tratamiento fueron más altas en comparación con el grupo de placebo (oportunidad relativa [Odds ratio, OR] = 1,30; intervalo de confianza [IC], 90 %: 0,42-4,04). Sin embargo, estadísticamente no se obtuvo significancia.

De la misma manera, en el grupo de tratamiento se observaron mejoras en la severidad de la enfermedad y puntajes más altos en la escala para la calidad de vida con EII, aunque estos resultados carecen de significancia. Se reportaron eventos adversos en un 90 % del grupo de tratamiento, en comparación con el 48 % en el grupo de placebo. Como se esperaba, los eventos adversos más comunes estuvieron relacionados con el sistema nervioso y se expresaron como mareo y somnolencia.

En contraste, se reportaron eventos adversos asociados con una posible progresión de la enfermedad en el grupo de placebo, en comparación con el grupo de tratamiento, en un 42 y un 10 %, respectivamente.

El perfil de seguridad del cannabis no se ha establecido bien, ya que se han realizado pocos estudios controlados. Swaminath y colaboradores ²¹ reportaron resultados de un estudio retrospectivo ³³, en el cual se asoció el uso del cannabis a un riesgo incrementado de cirugía; no obstante, no se puede atribuir esta causalidad, dada la naturaleza del diseño de estudio.

Además de la administración de cannabinoides, otro blanco terapéutico es inhibir el catabolismo del endocannabinoides, a través del bloqueo de sus enzimas de degradación. La anandamida y el 2-acilglicerol son dos endocannabinoides que se convierten en ácido araquidónico y en amida hidrolasa de ácidos grasos y monoacilglicerol lipasa, respectivamente ³⁴. Pesce y colaboradores ³⁴ sugieren que la inhibición de las enzimas responsables de este proceso podría incrementar los niveles de endocannabinoides, los cuales actúan como un agonista indirecto y podrían reducir el dolor y la inflamación.

Modelos experimentales

Diversos estudios han evaluado el efecto del cannabis sobre los modelos experimentales de colitis. Borrelli y colaboradores ³⁵ investigaron el efecto del CBD en la colitis inducida por la administración intracolónica de ácido trinitro-2,4,6-bencenosulfónico en ratones. La administración de CBD en dosis que contenían de 1 a 10 mg/kg redujo significativamente el daño macroscópico asociado a la colitis y el máximo efecto protector fue alcanzado con la dosis de 5 mg/kg.

Aparte de los hallazgos macroscópicos, durante la evaluación microscópica se describieron tanto la regeneración glandular como un edema de la mucosa más baja, así como de la submucosa, en ratones tratados con 5 mg/kg de CBD. Así, la administración de 5 mg/kg en ratones atenuó la expresión de sintasa de óxido nítrico inducible (inducible Nitric-Oxide Synthase, iNOS) y la producción de nitritos. Un desbalance en la producción de interleucinas proinflamatorias y antiinflamatorias ha demostrado ser un importante evento en una inflamación intestinal. Los autores describieron un efecto que contrarresta el CBD en la producción alterada de interleucinas. Todas las características descritas anteriormente reafirman los efectos antiinflamatorios del CBD.

El THC, el principal componente de la marihuana, ha demostrado producir diversos efectos biológicos en humanos y animales. En el tracto gastrointestinal, la estimulación de receptores del cannabinoides CB1 parece mediar la inhibición de la transmisión excitatoria en animales, lo cual reduce la peristalsis. Varios estudios han evaluado el efecto del CBD en la hipermotilidad del intestino inflamado, causada por la administración de aceite de crotón en ratones.

Así, Izzo y colaboradores (36) describieron que tanto los agonistas de receptores de cannabinoides naturales (cannabinol) como los sintéticos redujeron la motilidad gastrointestinal superior en los ratones control y en aquellos tratados con aceite de crotón, con efectos más notorios cuando la inflamación intestinal estaba presente.

Es importante mencionar que fue notorio que los efectos estuvieron mediados por los receptores CB1, dado que el uso de antagonistas CB1 contrarrestó el efecto que no fue observado cuando se utilizaron los antagonistas CB2.

Asimismo, Capasso y colaboradores ¹⁵ describieron resultados similares con el componente no psicotrópico de la marihuana: el CBD. En contraste, estos autores ¹⁵ no encontraron cambios en la motilidad gastrointestinal en los ratones de control, tal y como sí ocurrió en el trabajo de Izzo y colaboradores ³⁶.

Por su parte, Pagano y colaboradores ³⁷ reportaron que el CBD proporcionado oralmente o por vía intraperitoneal redujo la inflamación intestinal y el daño en el modelo experimental de colitis. Además, mejoró la hipermotilidad intestinal en los animales tratados con el aceite de crotón. Esto último sugiere que, únicamente bajo condiciones de inflamación, estos componentes actúan basados en una posible sobrerreacción de receptores durante la inflamación.

Algunos autores sugieren que los efectos observados podrían ser mediados por la estimulación de receptores CB2, presentes en las células inmunitarias. Además, Leinwald y colaboradores ³⁸ describieron una sobrerregulación de receptores CB2 en respuesta a la inflamación, y señalaron que la estimulación de estos receptores indujo efectos prorregulatorios y antiinflamatorios en el modelo experimental de la colitis.

Asimismo, Singh y colaboradores ³⁹ reportaron que el uso de un agonista selectivo de CB2 redujo la colitis experimental e indujo la apoptosis de las células T inactivas. Esto inhibió la migración y la filtración de las células inflamatorias en el colon y la producción de las células T derivó en citocinas proinflamatorias.

No obstante, Storr y colaboradores ⁴⁰ mostraron que las drogas que apuntaban tanto a los receptores CB1 como CB2 podrían ser más efectivas a la hora de proteger contra la colitis que las drogas selectivas. Los ratones noqueados por los receptores CB1 parecieron mostrar una exacerbación de la colitis, mientras que con aquellos noqueados para CB2 no ocurrió lo mismo. Sin embargo apuntar a los receptores CB2 ha demostrado ser eficaz en cuanto a delimitar la colitis ⁴¹.

Jamontt y colaboradores ⁴² evaluaron el efecto del CBD y el THC por sí solos o combinados en un modelo experimental de colitis en ratones. El tratamiento con estos dos componentes en dosis de 10 mg/kg derivó en reducciones de los daños, de la infiltración de neutrófilos y de las alteraciones en la motilidad, tal y como ocurrió con la sulfasalazina, un tratamiento estándar para la EII. De cualquier forma, los autores sugieren que la reducción en la actividad de la mieloperoxidasa (MPO) podría ser un efecto indirecto del THC, pues este reduce los niveles de citocinas involucradas en el reclutamiento de neutrófilos.

Entre tanto, Schicho y colaboradores ⁴³ evaluaron el efecto de un cannabinoide atípico (O-1602) en dos modelos de colitis experimental. Esto, en virtud de que dicho cannabinoide podría actuar a través del receptor GPR55 e inhibir la migración de neutrófilos. Los autores describieron la presencia de un efecto de protección de estos cannabinoides atípicos contra la colitis experimental, mediante la inhibición del reclutamiento de neutrófilos, independiente del CB1, el CB2 y el GPR55. Esto sugiere la existencia de otros receptores que regulan dicho efecto.

Otro cannabinoide no psicotrópico, el cannabigerol (CBG), ha demostrado reducir la generación de citocinas inflamatorias, la producción de especies reactivas del oxígeno y el número de macrófagos y mastocitos en los modelos experimentales de la EII ⁴⁴.

Harvey y colaboradores ⁴⁵ estudiaron el efecto de la anandamida y el CBD en el tejido explante colónico humano tratado con IL-17A, una interleucina conocida por ser altamente expresada en el CU, así como en el tejido de la mucosa colónica y en el suero de los pacientes con EC.

El tratamiento con el CBD mostró un daño tanto epitelial luminal como de cripta significativamente reducido, mientras que en el tratamiento con anandamida no se encontró una reducción en el daño de la cripta, con un daño epitelial luminal reducido. Se piensa, entonces, que el efecto protector de la anandamida es causado por la estimulación de los receptores CB2, la cual reduce la producción de IL-17A de los linfocitos T.

En consecuencia, el efecto del CBD es menos claro, ya que al parecer activa los receptores PPAR-y, más que los CB1 o CB2, lo cual media la respuesta antiinflamatoria. Couch y colaboradores ⁴⁷ encontraron que el CBD reprime la fosforilación de varias proteínas intracelulares, así como la producción de citocinas proinflamatorias en el tejido colónico explante simulado con el IFN y el TNF.

Los autores también mostraron que el CBD tiene efectos antiinflamatorios en el tejido explante de los pacientes con EII y atribuyeron esta característica a la presencia de las células inmunes en el tejido. Las células entéricas son conocidas por mediar la inflamación aguda y crónica, a través de la producción de citocinas proinflamatorias, las cuales amplifican la respuesta inmune.

De Filippis y colaboradores ⁴⁶ evaluaron el efecto del CBD en el eje neuroinmune de los intestinos. Sus hallazgos sugieren que el tratamiento con el CBD deriva en la protección al daño intestinal secundario a la modulación del eje glial-inmune en las biopsias cultivadas de pacientes con CU.

Además del THC y el CBD, otros fitocannabinoides como el CBG, el cannabinol (CBN), la tetrahidrocannabivarina (THCV) y el ácido tetrahidrocannabinólico (THCA) han mostrado causar efectos benéficos ⁴⁷, aunque se necesitan más estudios para establecer su acción y dosis.