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INTRODUCCIÓN
Según el reporte de estadística americana de diabetes 20141, durante el año 2012 el 9,3% de la población americana presentaba diabetes mellitus, generando costos médicos directos de 176 billones de dólares y un número importante de muertes siendo esta la séptima causa de mortalidad para ese año. Las enfermedades cardiovasculares generan aproximadamente una de cada tres muertes entre los pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2)2, por lo que el control de los factores de riesgo cardiovasculares es parte importante dentro del tratamiento en este grupo de pacientes, más allá del control glucémico. Es así como distintas sociedades favorecen el uso de un fármaco antidiabético que, además de intervenir la glucemia, logra impactar sobre las comorbilidades, principalmente la cardiaca, pero, disminuyendo el riesgo de hipoglucemia, la cual conlleva a aumento en morbilidad y mortalidad3, es así, como la metformina prescrita en aproximadamente el 80% de los pacientes con DM24, es el fármaco con mayor recomendación por la Asociación Americana de Diabetes (ADA) en su guía 20165, estimándose que el número de personas a nivel mundial que reciben metformina es de más de 120 millones por año6. Por ello, el objetivo de esta revisión fue identificar los distintos efectos de la metformina adicionales del control glucémico, con el fin de contribuir a difundir el conocimiento sobre este medicamento.
MATERIALES Y MÉTODOS
Tres revisores independientemente realizaron la búsqueda en distintas base de datos Pubmed y ScienceDirect, utilizando los términos MeSH y DeCS: Metfomin, Metformin AND Cardiovascular disease, Metformin AND inflamatory response, Metformin and Hyperlipidemia, Biguanides, Diabetes Mellitus, AMPActivated Protein Kinases, Diabetes complications, Neoplasms, Obesity, Vascular diseases y Metfomina AND Cancer; y Metfomina y enfermedad cardiovascular, metformina y cáncer, seleccionando los artículos de los últimos cinco años y otros previos relevantes, como revisiones de tema o trabajos originales, la búsqueda se realizó en junio del año 2015. Con base a lo anterior, se seleccionaron las publicaciones que se consideraron más sobresalientes. Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual de los artículos referenciados en las publicaciones recuperadas en la búsqueda inicial. Una vez obtenidos los artículos, se organizaron por apartados de interés y se descartaron los resultados duplicados (Ver Figura 1).
RESULTADOS
La metformina es un antidiabético oral, del grupo de las biguanidas, primera línea de tratamiento de los pacientes con DM27 y casos puntuales de Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1)8. Mucho antes que se conocieran claramente los mecanismos de acción a nivel molecular, la metformina se postuló como primera opción de tratamiento por el beneficio al aumentar la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos y, por la consecuente, disminución en la resistencia a esta, con poco riesgo de hipoglucemia y disminución discreta del peso9; además, por demostrar en ensayos clínicos, la reducción del riesgo de complicaciones macrovasculares que son la mayor causa de morbimortalidad en el paciente con DM210.
La metformina actúa mediante la disminución de la producción hepática de glucosa por disminución de la gluconeogénesis, sensibilización de los tejidos periféricos a la insulina, efecto antilipolítico por lo cual disminuye la cantidad de ácidos grasos disponibles para la gluconeogénesis11),(12. Los mecanismos moleculares de estos efectos parecieran ser múltiples y, a nivel celular, la mitocondria ocupa un papel clave13.
INHIBICIÓN DE LA GLUCONEOGÉNESIS
Estudios recientes evidencian que la acción clave para la inhibición de la gluconeogénesis ocurre en la mitocondria. La metformina inhibe la isoforma mitocondrial de la enzima glicerol fosfato deshidrogenasa, enzima que cataliza la conversión de glicerol fosfato a dihidroxiacetona fosfato, esto disminuye la concentración de Nicotin Adenin Dinucleótido (NAD) en el citosol y, por ende, aumenta la relación nicotin adenin dinucleótido reducido (NADH)/NAD en este compartimento y de manera secundaria disminuye esta relación en la mitocondria, lo cual a su vez restringe la conversión de lactato a piruvato, evitando así el uso de estos sustratos para la gluconeogénesis14. De esta manera, la producción hepática de glucosa disminuye y los excesos de glicerol y lactato son liberados al plasma13.
Otro mecanismo de acción propuesto recientemente es la inactivación del complejo I mitocondrial de la cadena de electrones, lo cual disminuye la oxidación del NADH y, por ende, la producción del Adenosin Trifosfato (ATP) mitocondrial y aumenta la disponibilidad de Adenosin Difosfato (ADP) y Adenosin Monofosfato (AMP). Para balancear la poca producción de energía, la célula inhibe procesos que requieran uso de ATP, entre estos la gluconeogénesis; se cree que este proceso es frenado por los altos niveles de AMP, que inhibe la actividad de la fructosa 1,6 bifosfatasa, enzima reguladora de la gluconeogénesis (Ver Figura 1)13),(15),(16.
Fuente: Tomado y modificado de Ferrannini E. N Engl J Med. 2014;371:1547-8, Rena G, Diabetologia. 2013;56:1898-906.
Figura 1 Mecanismo de acción de la metformina Diagrama esquemático del efecto anti-hiperglicemiante de la metformina en el hepatocito. La metformina es transportada dentro de la célula por el OCT1, resultando en una inhibición de la cadena respiratoria mitocondrial sobre el complejo 1 por mecanismos aún desconocidos. El déficit energético resultante conlleva a una reducción en el consumo energético traducido por disminución de la gluconeogénesis la cual se media por varias vías. Primero la razón ATP/AMP disminuye por aumento del AMP; este déficit de ATP disminuye la glucólisis por ser necesaria durante dicho proceso enzimático. El AMP tiene funciones de señalización intracelular, inhibe alostéricamente la señalización de la Protein cinasa A (PKA) a través de la supresión de la adenilato ciclasa activada por el receptor de glucagón, vía encargada de activar la transcripción nuclear de enzimas de la gluconeogénesis. Alostéricamente inhibe la FBPasa enzima determinante en la vía metabólica de la gluconeogénesis. Activa la AMPK la cual tiene actividad regulatoria principalmente sobre la vía de los lípidos, pero tambien tiene efecto sobre la gluconeogénesis. Otro mecanismo de supresión de la gluconeogénesis mediado por la metformina a nivel mitocondrial, se debe a la supresión de la isoforma de Glicerolfosfato Deshidrogenasa (mGPD), el cual media la conversión del glicerol 3 Fosfato (G3P) a Dihidroxiacetona Fosfato (DHAP). Dicha disminución lleva a una disminución propiamente de la via gluconeogénica, a su vez, por el aumento del NADH secundario al disbalance, produce un aumento del lactato por disminución de su conversión a piruvato mediada por la lactato deshidrogenasa.
AUMENTO DE LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA
La metformina se comporta como un sensibilizador de la insulina, a través de varios mecanismos; presenta un efecto positivo en la expresión del receptor de insulina, mediado por la modulación de la fosforilación de la sub-unidad beta de Tirosina Cinasa (LKB1, Liver Kinase B1 o STK11, Serine/Threonine Kinase), secundario a la activación de la Kinasa activada por AMP (AMPK) por mecanismos descritos anteriormente17. Además, aumenta los niveles séricos de la incretina, Péptido Similar al Glucagón (GLP1)18, proteína producida en las células L intestinales bajo el estímulo de los alimentos, cuya función es estimular la secreción de insulina, pero a su vez, mejorar la sensibilidad de los tejidos periféricos a esta, también produce enlentecimiento del vaciamiento gástrico y supresión de la liberación de glucagón; estudios en animales plantean que el GLP1 también estimula regeneración y aumento de la masa de la célula Beta19. El GLP1 se une a su receptor específico en tejidos periféricos y es rápidamente degradado en plasma por la enzima dipeptidilpeptidasa-4, la cual al parecer también disminuye su concentración sérica con la administración de metformina, aumentando así la vida media del GLP1, con efecto final de menor resistencia periférica a la insulina18),(20.
INDICACIONES DE PRESCRIPCIÓN
DIABETES MELLITUS TIPO 2
En ausencia de contraindicaciones, la metformina es considerada el tratamiento de primera línea para la DM2, dada su costo-efectividad, efecto antihiperglucemiante con bajo riesgo de hipoglucemia, efecto favorable en el peso, con tolerancia generalmente adecuada y efectos adversos poco frecuentes; dependiendo del estado del paciente puede usarse como monoterapia, asociada a otro antidiabético oral o combinada con insulina o análogos de GLP110),(21),(22.
Si bien hay claridad acerca de la importancia y los efectos benéficos de incluir la metformina en el esquema farmacológico de estos pacientes, surge el interrogante sobre el momento ideal para iniciar tratamiento. Es bien conocido que la dieta y los cambios en el estilo de vida pueden por sí solos disminuir los niveles de glucemia hasta cierto punto23; Algunas investigaciones plantean cuándo se debe iniciar una terapia farmacológica con metformina en estos pacientes, como es el caso de la investigación realizada por Romanelli et al, quienes compararon el inicio de terapia con metformina en los primeros seis meses de diagnóstico de DM2 versus inicio tardío, posterior a seis meses del diagnóstico, el inicio temprano de este fármaco se asoció a disminución mayor en los niveles de hemoglobina glicosilada y, a su vez, mayor posibilidad de alcanzar valores iguales o menores a 7%, asociado a mayor reducción en el índice de masa corporal24. Asimismo, se ha demostrado que el inicio temprano de la terapia farmacológica y control estricto de la glucemia se asocian a mejoría a corto plazo en la función de la célula beta, aunque esta declina con el tiempo25. Es claro que un estricto control glucémico se asocia a menores complicaciones microvasculares a largo plazo10),(26),(27, sin embargo, la relación con las complicaciones macrovasculares es menos clara, no hay evidencia suficiente para asegurar que un control adecuado de la glucemia puede prevenir el desarrollo en complicaciones macrovasculares, enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular y enfermedad arterial periférica10),(28; pero, se ha descrito en los últimos años la asociación entre la metformina y reducción del riesgo cardiovascular a través de reducción en niveles de lípidos y ralentización del crecimiento del grosor de la íntima media28),(29. Por tanto, dada la importante morbimortalidad de las complicaciones macrovasculares, el hecho de que la metformina pueda prevenir su desarrollo, es una clara indicación para terapia temprana con este medicamento.
PREDIABETES
La evidencia sugiere que las complicaciones crónicas de la DM2, empiezan a desarrollarse durante el estado de prediabetes10; la prevalencia de retinopatía, microalbuminuria y neuropatía están presentes en esta población en un 8 a 19%, 5 a 15% y 45%, respectivamente30),(31),(32),(33),(34),(35 y, asimismo, la ADA, afirma que riesgo de enfermedad cardiovascular es dos a tres veces mayor en pacientes con prediabetes que en la población general36),(37),(38. Por esta razón, la ADA en las últimas guías recomienda cambios en el estilo de vida, que incluyen dieta con reducción de 7% del peso y ejercicio aeróbico 150 minutos a la semana7. Esta estrategia disminuye el riesgo de progresión a DM2 en 58% a tres años39. La ADA, también sugiere inicio de terapia con metformina para evitar la progresión a prediabetes, principalmente en pacientes con obesidad severa, mujeres con antecedente de diabetes gestacional y aquellos pacientes con hemoglobina glicosilada más cercana al rango de diabetes7, ya que el uso de este medicamento en pacientes prediabéticos reduce en un 31% el riesgo de progresar a DM2 en tres años39.
DIABETES MELLITUS TIPO I
La Sociedad Americana de Pediatría recomienda el uso de metformina como primera línea en pacientes niños y adolescentes con diagnóstico de DM240. Sin embargo, el uso de antidiabéticos orales en la DM1 es controversial y las biguanidas no están oficialmente recomendadas. Con el aumento en la prevalencia de la obesidad en niños y adolescentes, la resistencia a la insulina se hace cada vez más frecuente en los pacientes con DM1, durante la pubertad este fenómeno se incrementa y los pacientes pueden incluso desarrollar síndrome metabólico, lo que obliga a aumentar los requerimientos de insulina, pero, también con los efectos deletéreos que esto implica. Según este principio fisiopatológico, el uso de metformina podría ser beneficioso en los pacientes niños y adolescentes con DM1 con sobrepeso u obesidad que desarrollen resistencia a la insulina8.
OVARIO POLIQUÍSTICO
Aunque la fisiopatología es pobremente entendida, la mayoría de las mujeres con Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) tienen resistencia a la insulina, independientemente del peso41. La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia secundaria juegan un papel importante en esta patología: se asocian a la producción excesiva de andrógenos y anovulación secundaria42. En Estados Unidos, la prevalencia de DM2 es dos veces mayor en las mujeres jóvenes con SOP que en la población normal y el mecanismo fisiopatológico por el que esto ocurre es la resistencia a la insulina que presentan las pacientes43. El efecto de la metformina en prevenir la progresión a DM2, puede extrapolarse en las pacientes con este síndrome.
La metformina mejora la resistencia a la insulina en estas pacientes, además, disminuye el riesgo cardiovascular asociado; también, puede disminuir el nivel circulante de andrógenos, incluso mejorando el hirsutismo y mejora los ciclos menstruales, retornando la ovulación44.
OBESIDAD Y RIESGO CARDIOVASCULAR
Obesidad
Debido a la frecuente asociación entre la obesidad y la DM2, y tras la mejoría tanto del control glucémico, como del peso con el empleo de metformina a corto plazo, se ha planteado el efecto exclusivo de las biguanidas sobre el control del peso. Las primeros reportes, que demostraron dichos efectos, provienen del sub-análisis del estudio Diabetes Prevention Program45; no obstante, solo recientes investigaciones han dilucidado el modelo molecular subyacente, el cual se correlaciona con la modulación de la vía de la AMPK, junto a la modulación del sistema humoral de adipoquinas, disminución de la leptina y aumento de la adiponectina, generando así un estado anorexígeno 46),(47.
Ante tal evidencia, estudios prospectivos y de meta-análisis dan soporte a la asociación entre metformina y la reducción de peso, con resultados no concluyentes por la gran heterogeneidad y dificultades metodológicas de los estudios. Asimismo, los efectos en la reducción del peso han sido inferiores a los producidos por los cambios en el estilo de vida o medicamentos aprobados para la reducción de peso48),(49; aunque algunos subgrupos presentan una mayor reducción de peso con el uso de metformina, tales como mujeres obesas en edad fértil con SOP51, niños y adolescentes con sobrepeso u obesidad, con mejor beneficio en el subgrupo de pacientes con resistencia a la insulina calculado por el índice Homeostasis Model Assessment, índice indirecto de insulinorresistencia52. Además, como protector en la ganancia de peso o como tratamiento de la misma, secundario a terapia con anti-psicóticos atípicos de segunda generación bien conocidos por sus efectos adversos cardiovasculares53),(54.
Los programas de prevención primaria de Estados Unidos, dan recomendaciones débiles respecto al uso de la metformina en estos programas para la reducción del peso en los pacientes obesos y con sobrepeso48, permitiendo abrir caminos para futuras investigaciones que promuevan el uso de dicha molécula, tras evidencia que respalde su efectividad.
Riesgo cardiovascular
Las complicaciones microvasculares se encuentran relacionadas con el grado, variabilidad y el tiempo de exposición a hiperglucemia, por ello, el control glucémico como objetivo temprano se ha asociado a disminución en la incidencia de estas55),(56),(57. En la cohorte con DM1 del Diabetes Complications and Control Trial, el control glucémico se asoció con una reducción estadísticamente significativa en la incidencia de complicaciones crónicas (Ver Tabla 1). Sin embargo, en el seguimiento de la misma cohorte, The Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications56 evidenció una mayor incidencia de complicaciones entre los pacientes que habían recibido inicialmente terapia estándar comparada con terapia intensiva, aún después de haber pasado varios años de modificada la terapéutica del primer grupo a intensiva.
Tabla 1: Hallazgos del estudio Epidemiology of Diabetes Intervention and Complication (EDIC).
Fuente: Adaptado de Ranjit IR et al. J Assoc Physicians India 2011; 59: 8 -12 (48)
De igual forma, en el United Kingdom Prospective Diabetes Study58 se evidenció que a pesar de tener índices de aumento de la glucemia similares, los individuos que presentaban valores de glucosa plasmática en ayunas más bajos en el momento del diagnóstico presentaron menos complicaciones vasculares y menores resultados clínicos adversos que los individuos con valores de glucemia más altos, es decir, a pesar del adecuado control metabólico logrado y de similares valores glucémicos, las diferencias persistieron a lo largo del tiempo siendo mayor los eventos vasculares en el grupo de paciente con valores glucémicos elevados (Ver Tabla 2). A lo anterior, los autores denominaron al fenómeno como “Memoria Metabólica” o “Efecto del Legado”, en donde el entorno hiperglucémico celular inicial se mantiene impreso en las células del endotelio vascular. Por lo que el control metabólico temprano es importante en el sostenimiento de los beneficios aportados por la terapia.
Tabla 2 Cambio del riesgo por la metformina en patología micro y marcovascular.
NS: No significativo. ↓: Reducción
Fuente: Adaptado de: Bailey C.J Cardiovasc Drugs Ther 2008; 22: 215-224 (55).
El fenómeno de memoria metabólica tiene su principal base fisiológica en el estrés oxidativo y la glucosilación de proteínas mitocondriales, con la participación del Factor Nuclear kappa Beta (NF-kβ)55, NAPH oxidasa59, deacetilasa de Histona Clase III sirtuin 1 (SIRT1) en la vía del AMPK60 y del gen proapoptótico BAX, documentándose la inhibición de estas vías por parte de la metformina y, por lo tanto, la modificación de la memoria metabólica celular (Ver Figura 1 y 2)61.
El NADPH generado del metabolismo de la glucosa, a través de la vía pentosa fosfato, juega un papel importante en el estrés oxidativo a través de la reducción del peróxido de hidrogeno que es facilitado por el sistema del glutatión62 (Ver Figura 1). Asimismo, la NADPH es oxidada a aniones superóxidos mediante la enzima NADPH Oxidasa, que al catalizar la oxidación del NADPH bloquea la vía del glutatión y aumenta la producción de agentes oxidantes. Tal enzima es favorecida por el NF-k β, cuya expresión se encuentra aumentada en estado hiperglucémico63),(64. Adicionalmente, el exceso de aniones superóxido reacciona directamente con el Óxido Nítrico (ON) en consecuencia lo atenúa y reduce la eficacia de este sistema vasodilatador potente de la célula endotelial y homeostasis de los vasos sanguíneos, asimismo, la reacción entre superóxido y el ON produce un oxidante potente, el Anión de Peroxinitrito (ONOO), un citototóxico que la bioactividad del ON y favorece la síntesis de mediadores inflamatorios mediante aumento en la expresión, de la Ciclooxigenasa2 (COX2) y disminución de la sintasa de Prostaciclina (PGI2)65. El ONOO es cuantificado indirectamente a través de la 3-nitrotirosina, éste último se encuentra elevado significativamente en pacientes con diabetes, evidenciando así aumento del ONOO66 (Ver Figura 2).
Fuente: autores.
Figura 2 Relación entre glucosa y estrés oxidativo. (Fruc: Fructosa DHAP: Dihidróxiacetona Fosfato DAG: Diacilglicerol PKC: Protein Kinasa C. G6PDH: Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa NF-KB: Factor Nuclear KB. NO: Óxido Nítrico) Durante el metabolismo de la glucosa, se genera NADPH en la vía de la pentosas fosfatos, el cual favorece la reducción del glutatión a través de la enzima Glutatión Reductasa, con lo que se cataliza la conversión de peróxido de hidrógeno en 2 mol de agua, disminuyendo así el estado oxidativo, sin embargo, la NAPDH Oxidasa favorece la vía del NAPDH hacia la formación de superóxido que lesiona el endotelio vascular y previniendo la vasodilatación.
Por otro lado, la glicosilación de proteínas mitocondriales acompañadas del exceso de Especies Reactivas de Oxígeno (ROS) en respuesta a la hiperglucemia, también se ha asociado a la generación de complicaciones en la DM2. El mecanismo por el cual la hiperglucemia induce exceso en la formación de ROS a nivel mitocondrial parece estar relacionado con la SIRT1 que es un proteína involucrada en la respuesta ante el estrés, cuya expresión y actividad es regulada por la disponibilidad de nutrientes, y su función es modular la respuesta adaptativa a la restricción calórica y los estados inflamatorios, mediante la activación del Receptor Activado de Proliferación de los Peroxisomas (PPAR-α) e inhibición del NF-k respectivamente, esta proteína se encuentra suprimida en DM2 y obesidad67, supresión que persiste aún después de normalizado el medio glucémico60.
Asímismo, la SIRT1 induce la expresión de LKB1 y AMPK favoreciendo así la gluconeogénesis y lipólisis, que al igual que las anteriores, también se encuentran bloqueadas en la DM2, perpetuando así los cambios genéticos, metabólicos e inflamatorios presentes en la memoria metabólica, por lo que se considera que la SIRT1 juega un papel importante en este fenómeno (Ver Figura 3). Por ello se ha estudiado el posible efecto de la metformina sobre esta proteína, encontrando una acción inhibitoria sobre el bloqueo en la expresión de la SIRT1 y en la actividad de LKB1 y AMPK luego de cuatro semanas de tratamiento, actuando así sobre la memoria metabólica60.
De la misma forma, la AMPK tiene como dos de sus objetivos claves la Acetil-Coa Carboxilasa (ACC) y la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa, enzimas claves en la síntesis de ácidos grasos y colesterol, respectivamente, por lo que su efecto final será la inhibición de estas dos vías64),(68. Adicionalmente, la AMPK también es activada por fosforilación de otras dos quinasas, la LKB1 y la proteína quinasa dependiente de Ca2+/calmodulina. Es así como un alteración, ya sea por acetilación de la LKB1 o disminución en la actividad fosforilizadora de la AMPK, afectará negativamente la vía LKB1/AMPK/ ROS que es regulada por la SIRT1, siendo este otro mecanismo asociado al fenómeno de memoria metabólica (Ver Figura 3).
En conclusión, la AMPK es activada por el estrés metabólico para promover la conservación de energía y la captación de glucosa, permitiendo la sobrevida celular en estados de bajo aporte calórico. El efecto de la metformina sobre ello es visible clínicamente, ya que su uso reduce eventos cardiovasculares y demás complicaciones macrovasculares en el paciente con DM2 (Ver Tabla 2)6
Protección vascular, inflamación y hemostasia
Otro mecanismo por lo cual la metformina otorga beneficio adicional en el paciente con diabetes mellitus es la protección vascular. El medio hiperglucémico favorece el aumento en la producción de fibronectina y colágeno en las células endoteliales generando aumento del grosor de la pared del vaso, hallazgo que fue descrito en células endoteliales de venas umbilicales humanas, en donde se demostró que la sobreexpresión de la fibronectina se encuentra inducida por niveles altos de glucosa y que ésta no era fácilmente reversible después de la exposición a niveles normales del carbohidrato, generando además prolongación en la inducción de PKC-β (Protein Kinasa C-β), NADPH oxidasa, colágeno y fibronectina(69}. La metformina parece modificar este efecto mediante la inhibición del, Factor de Crecimiento Transformante Beta 1 (TGF- β1) con lo cual se bloquea la diferenciación del miofibroblasto y la matriz extracelular dependientes de TGF- β170. Esta acción le adiciona otro potencial beneficio a la metformina, la modulación de inflamación en la fibrosis pulmonar idiopática asociada a bleomicina71. Al disminuir la expresión de colágeno y fibronectina se reduce el grosor de la pared del vaso, es así como a través de distintos estudios se ha observado la disminución en el grosor de la Íntima Media (IMT) en especial el de la Carótida (cIMT) posterior a un año de tratamiento con metformina72. En un estudio prospectivo, se evidenció que la metformina a dosis de 500 a 750 mg/día atenuaba la progresión del IMT carotideo a los dos años de tratamiento72; hallazgos similares fueron descritos en la cohorte de tres años de pacientes diabéticos en donde el cambio anual en cIMT promedio del grupo de glibenclamida y metformina (0,003 +/- 0,048 mm) fue menor que la del grupo de glibenclamida (0,064 +/- 0,045 mm) y el grupo gliclazida (0,032 +/- 0,036 mm) (p <0,0001 y p = 0,043 respectivamente)73. Tales hallazgos, además de ser soportados por la modificación en el colágeno y la fibronectina, también pueden ser explicados debido a la acción de la metformina al inhibir la proliferación de células del músculo liso aórtico, la expresión de metaloproteinasa de matriz74 tipo-2 y producción de ROS, a través de la inhibición de la NADPH oxidasa y Protein Kinasas C que suprime el efecto de la leptina sobre la producción de ROS. Sin embargo, en el estudio The investigators of the Carotid Atherosclerosis: Metformin for insulin ResistAnce) tal beneficio no se observó en población sin DM2.
Adicionalmente, la metformina tiene acción en la modificación de procesos aterogénicos como lo son la lesión endotelial e inflamación. El primero se presenta dado que la AMPK que se incrementa en respuesta al estrés, como en el infarto agudo de miocardio, hipertensión arterial y diabetes, fosforila la sintasa de oxido nítrico endotelial75 estimulando así la producción de ON, que conlleva finalmente a un proliferación vascular y vasodilatación75. En cuanto al efecto antiinflamatorio, la metformina regula este proceso a través de la inhibición en la expresión de moléculas de adhesión leucocitaria como ICAM-1 y VCAM-1, vía AMPK, adicionalmente disminuye la expresión del NF-kB.
Fuente: autores
Figura 3 Vía de la LKB1/AMPK/ROS, Metformina y Memoria Metabólica. (Rojo: Vías Inhibitorias. Azul: Vía Estimulatoria. ROS=Especies Reactivas de Oxigeno, PARP=ADPribose polimerasa, 3PH= gliceraldehido 3 Fosfato Deshidrogenasa, NAD=nicotinamida adenina dinucleótido, NADH= NAD Reducido, SIRT 1= Deacetilasa de Histona Clase III sirtuin 1, AMPK= Proteín quinasa activada por AMP, ACC= Acetil-Coa Carboxialasa, HMGCoa R =3 - hidroxi - 3 - metilglutaril - CoA reductasa. NF kb= Factor Nuclear Kappa Beta). La hiperglucemia induce formación de ROS, estos producen daño en el DNA que inicia la activación de la PARP que inhibe la formación de Gliceraldehido 3 fosfato reduciendo así la relación NAD/NADH que inhibe la SIRT1 bloqueando así la función mitocondrial e induciendo la apoptosis, de igual forma estas ROS estimulan la respuesta inflamatoria a través de la transcripción citoquinas mediadas por FN-KB como el factor de necrosis tumoral, que provoca la migración de la proteína NF-KB que incrementa la producción de TNF y otras citoquinas, favoreciendo así un mayor estado inflamatorio y alteración en la función mitocondrial generando alteración en la expresión génica, en la homeóstasis y muerte celular programada. Por otro lado, las ROS, inhiben la LKB1 bloqueando su estimulo sobre la lipólisis. La Metformina ejerce su efecto en la memoria metabólica, al inhibir el bloqueo en la expresión de la SIRT1 y en la actividad de LKB1 y AMPK.
Por otro lado, la metformina reduce la expresión del factor de von Willebrand, el activador tisular del plasminógeno, el inhibidor-1 del activador del plasminógeno76, del factor VII y XIII; lo que otorga un efecto antitrombótico63),(64. Adicionalmente, regula la elevación de la prostaglandina F2α77, ácidos grasos libres y mantiene un adecuado balance oxidoreducción vascular con el aumento en la expresión de la superóxido dismutasa, enzima del sistema NAPH Oxidasa, generando finalmente una mejor función vasodilatadora. Por lo anterior, y como ventaja adicional, Tousoulis et al78, evidenciaron que la combinación de metformina 850 mg/d con atorvastatina 10 mg/d por seis semanas mejoraba la dilatación dependiente de endotelio (p<0.01)78. Resultados que fueron consistentes en población sana en el estudio de Zhang et al.79, sin embargo, la lesión endotelial por reperfusión, no parece prevenirse en población sin DM280.
Control Lipídico
La síntesis de ácidos grasos es regulada por la ACC, la cual es una enzima que utilizando como cofactor la biotina, adiciona de manera irreversible un grupo bicarbonato al acetil-CoA para producir malonil-CoA siendo este último el sustrato para la síntesis de ácidos grasos81. En modelos animales, la ACC es fosforilada por la acción de la AMPK, tal efecto generaría un beneficio hipolipemiante de la metformina (Ver Figura 2). Adicionalmente, aumenta la recaptación de lipoproteinas de muy baja densidad (LDL), aumenta la lipólisis intracelular y la subsecuente oxidación en la mitocondria82, además, modifica el ciclo circadiano de la expresión de genes del metabolismo graso83. Sin embargo, el descenso en los triglicéridos a lo largo de distintos estudios no ha sido significativo.
Por otro lado, la proteína ABCG184, transportador responsable del 70% del eflujo de colesterol desde los macrófagos espumosos hacia las apo A-I, es incrementado por la activación de la AMPK principalmente en arterias ateroscleróticas, modificando así los niveles de colesterol y protegiendo el endotelio vascular de la LDL85. Pentikainen et al., documentaron en pacientes con hiperlipidemia tipo IIB un descenso en colesterol total del 8,1% (p<0.05) y LDL del 9,6% posterior a nueve semanas de tratamiento con metformina 2 g/día86. Además, Diehl et al. Evidenciaron que el tratamiento con metformina durante seis meses aumentó el colesterol HDL3 y redujo la grasa truncal en población no diabética con lipodistrofia asociada a Virus de Inmunodeficiencia Humana (de 21 mg/dL a 24 mg/dL, p= 0.002)87, mostrando así, un posible control lipídico en población no diabética.
Cardiopatía
En concordancia con lo anterior, diferentes estudios animales88 y humanos retrospectivos de grandes bases de datos han evidenciado que la metformina puede reducir los eventos cardiovasculares. Ejemplo de los anterior, Evans et al. usando los registros The Diabetes Audit Research In Tayside Scotland89 y Medicines Monitoring Unit, analizaron más de 5700 registros de pacientes, encontrándose una menor incidencia de mortalidad general y mortalidad cardiovascular a cinco años entre los pacientes que usaron metformina como monoterapia inicial comparado con aquellos con sulfunilurea (RR ajustado: 1,43 (95% IC: 1,15-1,77) y 1,70 (95% IC: 1,18- 2,45)), respectivamente) e incluso con el grupo de pacientes que iniciaron con metformina y se modificó a sulfunilurea (RR ajustado: 2,47 (95% IC: 1,88-3,25) y 2,29 (95% IC: 1,45-3,61)), respectivamente89.
Por otro lado, se estima que la incidencia de falla cardiaca en población con DM2 es entre 2,3 y 2,5 veces mayor que en población sin DM2 y se ve reducida con el uso de metformina90),(91.
En el estudio realizado por miembros del centro Kaiser Permanente Northwest, el uso de metformina asociado a dieta y ejercicio mostró una reducción en la tasa de incidencias de falla cardiaca comparada con sulfunilurea (razón de tasas = 0,48, p= 0,016)91. Además, se asocia a disminución en los niveles de N-terminal Pro-Péptido Natriurético Cerebral disminuyendo la prevalencia de valores superiores a 200 pg/mL. OR= 0,36 (IC 95%= 0,180,70, p=0,003)92.
Fuente: Tomado y modificado de Shaw RJ. Acta Physiol (Oxf). 2009;196(1):65-80 y Dowling RJ, Cancer Res. 2007;67(22):10804-12.
Figura 4: Mecanismo regulador de la metformina y su efecto antineoplásico. (Diagrama esquemático del efecto antineoplásico de la metformina. A nivel sistémico, la metformina reduce los niveles de insulina e IGF-1 que son conocidos por su efecto anabólico y mitogénicos; a su vez, bloquea el efecto de la señalización intracelular PI3K-AktmTORC1 del receptor de dichas hormonas, este hace parte de los mecanismos directos o dependientes de insulina (cuadros en verdeazul) A nivel celular, los mecanismos indirectos o independientes de insulina (cuadros en morado), son explicados por el transporte del canal OCT1 transportada hasta la mitocondria donde produce una inhibición de la cadena respiratoria mitocondrial sobre el complejo 1 al igual que en su efecto anti-hiperglucemiante. Como se expuso, la razón ATP/AMP disminuye y este produce la activación del AMP-K; por medio de este intermediario se produce la fosforilacion del TCS12, el cual activo inhibe la Rheb-GTP principal activador del mTORC1 lo cual se traduce en su inhibición, tal inhibición es la que explica la disminución de la apoptosis, la proliferación celular y aumento de la apoptosis celular. Tal mecanismo ha sido descrito en diversas clases de células tumorales. También, el AMP-K induce la autofagia y el aumento de la apoptosis vía reguladores del ciclo celular (p53). Otro mecanismo indirecto consiste en la inhibición directa del mTORC1 mediado por la activación de las Rag GTPasas (REDD1).
Los efectos fisiológicos descritos anteriormente podrían explicar la protección cardiaca ante eventos isquémicos con posterior mejoría de la función ventricular en población con DM2 o con síndrome metabólico; sin embargo, en pacientes con DM2, estudios han arrojado datos no satisfactorios. Mientras que en modelos animales tal beneficio parece estar presente88),(93),(94),(95 mediante un mecanismo antiapoptótico selectivo96.
El estudio The Glycometabolic Intervention as Adjunct to Primary Coronary Intervention in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction97 no encontró mejoría de la función ventricular a cuatro meses en pacientes con infarto agudo con ST sometidos a intervención percutánea, lo anterior, dado que no se encontró diferencia en el propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP) ni en la fracción de eyección ventricular izquierda medida por resonancia magnética. Sin embargo, otros autores98),(99 reportaron una reducción en la incidencia y gravedad de isquemia miocárdica periprocedimiento en pacientes con síndrome metabólico sometidos a Intervención Coronaria Percutánea (PCI), lo anterior dado que los pacientes con metformina presentaron menor elevación de enzimas cardiacas, CK-MB (14,5 vs. 32,9%, p = 0.008) y Troponina I (14,5 vs. 34,2%, p = 0.005). Además, el uso de metformina proporcionó estos efectos beneficiosos sin inducir acidosis láctica por lo que su uso podría no ser suspendido antes de la PCI, y por el contrario, suspendelas podría conducir a efectos deletéreos sobre el control glucémico y aumentar el riesgo cardiovascular, generando así un mayor riesgo en la PCI98),(99.
CÁNCER
Análisis observacionales retrospectivos han develado la asociación entre la diabetes mellitus y cáncer de los sistemas genitourinario, tejido mamario, hepatobiliar, gastrointestinal, entre otros100; así como mayor morbimortalidad, riesgo de complicaciones y menor respuesta al tratamiento dirigido al cáncer101. Las hipótesis plantean un efecto secundario del hiperinsulinismo y la resistencia a la insulina, dado por la actividad mitogénica directa de esta, así como, por el aumento del Factor de Crecimiento Similar a la Insulina- tipo 1 y tipo 2 al aumentar la expresión del receptor de hormona de crecimiento en células malignas de tejido hepático, mamario, próstata y líneas celulares hemáticas102),(103, a su vez, como marcador del potencial invasivo y antiapoptótico. Además, la hiperglucemia, si bien, bajo la “hipótesis de Warburg”104, es el principal sustrato metabólico para la generación de energía en las células cancerígenas105),(106.
Se ha demostrado una reducción de la incidencia a largo plazo de la aparición de neoplasias en los pacientes que tenían tratamiento con metformina, sin correlación con otras terapias como insulina, sulfonilureas, análogos GLP-1 e inclusive, aumento de la incidencia con algunas de estas107),(108),(109),(110; por lo cual abrió el panorama del estudio ante el posible efecto anti-neoplásico de la metformina sin correlación con otras terapias como insulina, sulfonilureas, análogos GLP-1 e inclusive, aumento de la incidencia con algunas de estas107-110; por lo cual abrió el panorama del estudio ante el posible efecto anti-neoplásico de la metformina
La primera evidencia del potencial efecto antineoplásico de la metformina fue reportado por Evans et al., en el 2005, en una cohorte de más de 10 000 pacientes con DM2, en la cual la terapia con metformina se asoció con una reducción del riesgo global de cáncer (OR 0,79; IC 95% 0,67 a 0,93)111. Posteriores análisis observacionales retrospectivos mostraron una similar asociación con el cáncer colorrectal, gástrico, esofágico, hepático, pancreático, de próstata y de mama en pacientes con DM2112; ensayos in vitro con dosis terapéuticas de metformina (5 a 20 mmol/L rango celular), demuestran, a corto plazo, cambios histopatológicos y moleculares reversibles de células neoplásicas en modelos tanto en humanos como murinos y primates113.
Mecanismos anticancerígenos de la metformina
De los mecanismos previamente comentados, los efectos antineoplásicos comparten una vía común con las vías moleculares anti-hiperglucemiantes, divisibles en aquellas dependientes o independientes de la insulina (Ver Figura 4); respecto a las primeras, se ha evidenciado reducción de los niveles circulantes del factor de crecimiento similar a la insulina- tipo 1 e insulina, a través de la modulación de la actividad intracelular de sus receptores, a través de la vía de señalización de la Proteína cinasa B114. Por otro lado, y de forma no dependiente de insulina, la activación de la AMPK, como principal determinante en la vía anticancerígena, produce la inhibición de la señalización Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, AKT y R Mammalian Target of Rapamycin, fundamental en la patogenia de la carcinogénesis115),(116),(117.
Adicional a los efectos antineoplásicos, también han sido reportadas propiedades anti-metastásicas, al inhibir la angiogénesis, mecanismo pilar del fenómeno de metástasis, al reducir los niveles del factor de crecimiento endotelial vascular tipo 1, Inhibidor Plasmático del Factor activador Plasminógeno 1 (PAI1) , Metalopreinasas de Matriz tipo 2 y tipo 9118),(119),(120),(121, así como el bloqueo del potencial invasivo celular, tras la inversión de la transición mesénquima-epitelio mediado por la inhibición del TGFβ122),(123.
De estos efectos independientes previamente referidos, el determinante molecular, como se postula en los efectos insulino-sensibilizantes, es la activación de la LKB1/AMPK; no obstante, se han descrito efectos directos independientes de dicha vía de señalización. A nivel nuclear, se ha demostrado un efecto modulador del ciclo celular a través de la disminución en la expresión de la proteína Ciclina D1, evitando la transición de la fase G1 a la fase S124, evitando la síntesis de ADN y proliferación celular anormal; asimismo, el p53, como principal regulador del ciclo celular es potenciado a través del incremento en el regulador en respuesta al desarrollo y daño de ADN125 y de la expresión de la cinasa dependiente de ciclina 2 favoreciendo la detención de ciclo celular126; a su vez, facilita la apoptosis celular por mecanismos dependientes e independientes de caspasas127),(128. Por todo lo anterior, la metformina tiene un efecto antineoplásico y antimetastásico al bloquear el ciclo celular, favorecer la apoptosis y tener efecto antiangiogénico, cuyo efecto final es la disminución en la sobrevida de la célula cancerosa.
También se han descrito propiedades inmunomoduladoras por parte de la metformina, al disminuir el desgaste inmunológico de los Linfocitos T CD8+ que infiltran los tumores al regular la producción de citoquinas pro-inflamatorias Iinterleucina-2, Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNFα) e Interferón Gamma (IFNγ)129.
Otro de los mecanismos en estudio de la metfomina, es su capacidad de aumentar la expresión de micro-ácidos ribonucleicos, genes reguladores endógenos pos-transcripcionales que pueden tener propiedades principalmente como supresores tumorales; la reducción de este, se ha demostrado en el desarrollo de cáncer pancreático, pulmón, próstata y especialmente en mama130; de igual forma, se ha evidenciado resensibilización a quimioterapéuticos tras la exposición a la metformina con doxorrubicina131),(132, letrozole133 y placitaxel134, mejorando así la respuesta a la quimioterapia.
Metformina en las distintas neoplasias
En vista de los descubrimientos moleculares, se ha buscado la correlación clínica de dichos hallazgos en múltiples ensayos clínicos. Tres meta-análisis135),(136),(137, en pacientes con y sin DM2, con alrededor de un millón de pacientes, reportaron reducción del riesgo de cáncer de próstata y de su recurrencia bioquímica, sin efecto en la mortalidad relacionada con cáncer de próstata, ni de metástasis. Otro meta-análisis138 reporta la reducción del riesgo de cáncer de mama entre pacientes con DM2; más recientemente, el estudio METEOR133, ensayo clínico fase dos demostró la mejor respuesta de la terapia neo-adyuvante en pacientes con cáncer de mama posmenopáusicas con positividad para receptores estrogénicos.
Respecto al carcinoma escamo-celular de cabeza y cuello con el uso de metformina, una revisión sistemática encontró una disminución de la tasa de la recurrencia loco-regional y de metástasis, y aumento de la supervivencia libre de enfermedad tras el uso de metformina139. En relación al cáncer de pulmón, aunque con efecto nulo en los expuestos a tabaco, se encontró una reducción del riesgo de cáncer de pulmón, tras el consumo mayor a cinco años de metformina, en relación al adenocarcinoma de pulmón140),(141; también, efectos benéficos de reducción del riesgo de cáncer de páncreas entre los pacientes diabéticos tratados con metformina a corto y largo plazo142.
De este modo, se abre un panorama de la relación en la reducción del riesgo de cáncer asociado al uso de metformina. Si bien, existe gran evidencia que soporta tal hipótesis, hay diversos estudios en controversia a tales hallazgos; lo que puede explicarse por el desconocimiento del verdadero perfil farmacodinámico de la metformina e inclusive, de la fisiopatología de algunos tipos de cáncer, como del medicamento en sí. Sin embargo, quedarán por esclarecer, a través de los estudios clínicos y moleculares, las verdaderas asociaciones fuertes, que a futuro, promuevan el uso de la metformina, no solo en el ámbito del control metabólico y cardiovascular, sino también, en la prevención primaria, y como adyuvante al tratamiento contra el cáncer.
CONCLUSIÓN
Pese al largo tiempo desde el descubrimiento de la metformina, el conocimiento de sus efectos farmacodinámicos aún son inciertos y los avances en estos esclarecerán los múltiples efectos benéficos de esta molécula. Si bien, continúa siendo un pilar fundamental en el tratamiento de la DM2, la evidencia muestra un beneficio adicional en esta y otras enfermedades de gran importancia en el ámbito clínico y de salud pública, como el riesgo cardiovascular, al mostrar impacto en la función endotelial, la protección vascular por la antiaterogénesis, el metabolismo lipídico y la función cardiaca; todos estos factores están implicados en los eventos cardiovasculares mayores que generan impacto de morbimortalidad en la era actual. No menos importante y, quizás, con una gran relación con el ambiente proinflamatorio, se muestra la reciente evidencia a favor de la reducción en la incidencia de neoplasias de distinto origen, aún ad portas de conocerse a cabalidad, efecto de gran interés, por la carga en la morbimortalidad, en lo psicosocial y lo familiar si se impactará en la incidencia de estas patologías.
Finalmente, es de gran importancia que el profesional de la salud reconozca las indicaciones y contraindicaciones para insertar su pronto inicio dentro de la terapéutica médica, no sólo con el fin de lograr metas glucémicas sino también reducir la morbimortalidad a través de los múltiples beneficios adicionales otorgados por esta; todo lo anterior, dentro de un tratamiento integral e interdiciplinario de cada paciente y el fortalecimiento de la relación médico-paciente143),(144.
