INTRODUCCIÓN
El análisis de series de tiempo interrumpidas (ITS) es una de las técnicas más utilizadas cuando el ensayo clínico controlado no se puede llevar a cabo por dificultades de tipo práctico o ético. Está clasificada como una técnica de tipo cuasi-experimental, debido a la ausencia de asignación aleatoria, y es útil para valorar el impacto de tratamientos, intervenciones y programas en diferentes ámbitos. Consiste en la interrupción de una serie de tiempo o serie de datos en un punto específico en el tiempo, dado por la aplicación de la medida o intervención que requiere ser evaluada. Lo anterior permite valorar, de acuerdo con los cambios en el tiempo, el impacto de dichas medidas. Con ciertas modificaciones en el diseño se conoce también como regresión segmentada o a trozos1.
GENERALIDADES
El análisis de ITS es considerado una herramienta útil en la obtención de indicadores cuando el investigador no tiene control sobre la intervención2)(3)(4. Entre sus ventajas se destacan las capacidades de reconocer y controlar las trayectorias temporales de crecimiento, decrecimiento o estabilidad que sigue una serie cronológica de eventos a largo plazo (tendencias seculares), lo que permite valorar los efectos deseados y no deseados de las intervenciones aplicadas. De esta forma, es una de las pocas técnicas que permiten ilustrar el efecto de una intervención, mostrando lo que pasaba antes, durante y después de la misma y apreciando los cambios en el nivel y la tendencia de la serie, para determinar si son hallazgos por azar o por factores distintos a la intervención3)(5.
Como principales limitaciones de esta técnica se pueden mencionar el desconocimiento acerca del número óptimo de periodos de tiempo, antes y después, que permita determinar la magnitud del cambio. Algunos autores mencionan un mínimo de 8 períodos de datos antes y 8 períodos de datos después de la intervención5, y otros recomiendan un mínimo de 12 en ambos casos3. Adicionalmente, para lograr un nivel aceptable de variabilidad en las estimaciones en cada punto del tiempo, se requiere un mínimo deseable de 100 observaciones para cada período de datos3. Otra limitación, ya reconocida en la literatura epidemiológica para cualquier tipo de análisis realizado exclusivamente con agregados poblacionales, es la falacia ecológica, esto es, inferir individualmente a partir de estadísticas agregadas5.
ANALISIS DE SERIES DE TIEMPO INTERRUMPIDAS
Sea una variable X medida de manera repetida a lo largo del tiempo y dividida en 2 partes. La primera comprende las mediciones antes de la intervención y la segunda son las mediciones después de la misma intervención; así, una “regresión segmentada” se lleva a cabo para medir los cambios en el nivel y la tendencia (pendiente) entre el período posterior y anterior a la intervención (patrones de cambio)5. La intervención constituye entonces el nuevo elemento que se adiciona al análisis tradicional de series de tiempo para ser definida como una ITS (Figura 1a y Figura 1b).
El nivel es el punto de intersección para el primer momento y el valor inmediatamente después de la intervención3. Este cambio puede tomar diferentes formas dependiendo del efecto que tenga la intervención; se conocen tres tipos: expectativa, transitorio e intermedio6. El primer tipo refiere el cambio constante en el nivel dado el efecto que produce la intervención; el segundo indica el efecto causado sobre las observaciones inmediatamente después de aplicada la intervención y el tercero el efecto de la intervención sobre las observaciones que tiende a regresar hacia la línea de base con el transcurrir del tiempo7.
La tendencia o pendiente es la tasa de cambio de una medida durante un momento3. Este cambio se da cuando la intervención produce un aumento o disminución que se puede observar de manera persistente en el tiempo; se distinguen dos tipos: continua o discontinua6. La primera presenta el resultado de la intervención que se produce inmediatamente después de la intervención y permanece durante un prolongado período de tiempo; la segunda indica cuándo el resultado de la intervención no persiste en el tiempo por lo que refleja la finalización de la misma7.
El análisis, por lo tanto, examina los cambios en el nivel y la tendencia pre y post intervención, es decir, estima los términos de interacción entre la aplicación de la intervención y el tiempo5. Los resultados pueden ser expresados como promedios, proporciones o tasas3.
Para evaluar la magnitud del cambio es necesario definir las siguientes variables:
Una primera variable que refiera el tiempo (por ejemplo semanas o meses).
Una segunda variable donde se registre el valor de la variable de desenlace (por ejemplo, el peso promedio de los recién nacidos de una unidad de cuidado intensivo neonatal). Una tercera variable dicotómica que identifique los periodos de intervención, antes y después. El coeficiente de esta variable capturará el impacto inmediato de la exposición o intervención en los valores del desenlace (es decir, identificará un cambio en el intercepto)5.
Finalmente, una cuarta variable con los números secuenciales de los periodos de tiempo posteriores a la intervención y para antes de la misma. El coeficiente de regresión en esta variable captura el efecto continuado de la intervención o la pendiente del cambio en períodos de tiempo sucesivos (si existe) (Tabla 1).
Se deben numerar secuencialmente los periodos de tiempo de estudio (por ejemplo, 1, 2, 3, 4…). El coeficiente mostrará la tendencia secular (trayectoria temporal de crecimiento, decrecimiento o estabilidad) general de los desenlaces durante todo el estudio.
EL MODELO
En una serie de tiempo interrumpida, para determinar el efecto de la intervención se debe recurrir a procedimientos no paramétricos dada la dependencia serial de los datos8. Su formulación matemática es:
Υt = β0 +β1 * Tiempot β2 * Intervención + β3* Tiempo después de la intervenciónt + et
Siendo,
Yt es el valor del desenlace en cada unidad de tiempo t
ß0 es el nivel basal de los resultados de interés en el tiempo cero.
ß1 es el cambio en el nivel de sensibilidad antes de la intervención, esto es, el nivel basal
Tiempot es el tiempo, en una unidad de medida especificada elegida por el analista, desde el inicio del periodo de observación.
ß2 indica el cambio en el nivel de sensibilidad inmediatamente después de la intervención, esto es, desde el final del segmento anterior
Intervenciónt refiere la dicotomía de antes y después de la intervención, esto es, 0: antes de la intervención y 1: después de la intervención
ß1 + ß3 es la pendiente tras la intervención
Tiempo después de la intervenciónt tiempo en una unidad de medida después de la intervención donde 0 indica antes de la intervención
et es la variabilidad aleatoria no explicada por el modelo
Para el ejemplo de la Tabla 1, el desenlace es el peso en gramos, el tiempo es el periodo de tiempo, la intervención es la exposición y el tiempo después de la intervención es el efecto post exposición.
El objetivo se centra en modelar el efecto de la intervención con base en la estimación de dos componentes: uno determinista o predecible y otro estocástico o aleatorio9. Este último se descompone en una parte sistemática, que se refiere propiamente a la dependencia serial, y una parte completamente aleatoria con varias fuentes posibles: la tendencia, la estacionalidad y la ciclicidad. Con el fin de delimitar este componente aleatorio se aplican métodos de suavizamiento o modelos Autoregresivos Integrados de Media Móvil (Autoregressive Integrated Moving Average, ARIMA)10)(11.
En la formulación del modelo ARIMA se tiene una estrategia de identificación, estimación y diagnóstico (detalles explicados en el anterior artículo sobre series de tiempo)12, donde se evalúa el efecto que ejercen la o las intervenciones en la serie. Es necesario resaltar que el investigador puede especificar de antemano un modelo para la intervención sobre la base de algún conocimiento teórico previo; o bien formular el correspondiente modelo de intervención desde los datos, aplicando una rutina que implica tener en cuenta tanto la forma de aparición del impacto como su duración13. Recordemos que la notación utilizada en ARIMA es (p, d, q), donde los parámetros p, d y q son números enteros no negativos que indican el orden de los distintos componentes: p es el orden de la autorregresión, d es el grado de diferenciación y q es el orden de la media móvil considerada. La autorregresión indica que cada valor en la serie es una función lineal de momentos anteriores. La diferenciación, consiste en tomar diferencias entre la observación actual y la previa como estrategia para detectar el componente estacionario de la serie, para no confundir la tendencia propia con el efecto potencial de cualquier intervención o exposición externa. Y las medias móviles indican el número de componentes aleatorios previos que configuran el valor actual en la serie temporal14.
PRECAUCIONES EN EL ANÁLISIS DE ITS
Las amenazas más comunes que se mencionan en la literatura para la validez del análisis de ITS son la historia, los riesgos competitivos, la instrumentación y el sesgo de selección.
La historia hace referencia a la tendencia secular, es decir a la trayectoria regular que muestra el comportamiento general y persistente de una variable en el tiempo, como reflejo de muchos sucesos externos diferentes a la intervención de interés. Como alternativa se recomienda añadir un grupo control sin intervención5. Se debe tener presente el tiempo óptimo para que obre la intervención, lo que se sustenta ya sea en la etiología de la enfermedad o en la historia natural de la misma.
Los riesgos competitivos son intervenciones que ocurren simultáneamente con la intervención que se está evaluando5. En otras palabras, es un evento que dificulta o modifica la posibilidad de observar el efecto de la intervención de interés.
La instrumentación se refiere a los cambios en la capacidad de medir la ocurrencia del resultado de interés o a cambios con los procedimientos de recolección de la información5. Este riesgo puede anticiparse y prevenirse fácilmente en una recolección prospectiva de información en la que se estandaricen previamente todos los procedimientos de recolección de datos.
El sesgo de selección hace referencia a la composición de la población de estudio; es decir, a que se esté evaluando el mismo grupo poblacional en la pre y post intervención5. Para ello es importante garantizar la comparabilidad a través de un cuidadoso proceso de identificación y reclutamiento de la población de estudio, así como del potencial uso de métodos estadísticos avanzados.
APLICACIONES
Dolgin y colegas publicaron en 2016 un estudio realizado en los Estados Unidos para evaluar el efecto de la implementación de una estrategia de selección para los pacientes con necesidad de trasplante de hígado de acuerdo con sus condiciones de salud15. Las observaciones pre intervención fueron las comprendidas entre el 1 de abril de 2002 hasta el 30 de junio de 2007 y las observaciones post intervención fueron entre el 1 de julio de 2007 y el 31 de diciembre de 2012. La intervención implementada consistía en eliminar candidatos de las listas de espera por condiciones de deterioro físico, tanto por estar demasiado enfermos para ser sometidos a un trasplante como por considerarse no aptos desde el punto de vista médico. El objetivo primario fue determinar la proporción de candidatos eliminados por cada 1000 pacientes en lista de espera y el objetivo secundario fue evaluar la mortalidad post trasplante de hígado al año, definida como la proporción de pacientes por trimestre que no sobrevivían al día 365. Los resultados del análisis de ITS mostraron un abrupto incremento de un 16% en la proporción de candidatos eliminados a partir de la implementación del nuevo protocolo, y un incremento constante de un 3% por cada trimestre posterior (p = 0,0001). Además, en comparación con la pre intervención, los pacientes que fueron retirados de las listas eran mayores de 55 años, no tenían seguro privado y tenían puntajes MELD (del acrónimo inglés, “Model for End-stage Liver Disease”) mayores o iguales a 35. Sin embargo, la intervención no impactó significativamente la supervivencia al año de los pacientes trasplantados.
En julio de 2016 se publicó un estudio realizado en Canadá durante 14 años para evaluar la influencia potencial de tres eventos específicos sobre las tendencias de la dispensación de las estatinas: el primer evento fue la entrada al mercado de rosuvastatina, el segundo evento fue la publicación del estudio JUPITER (un estudio que analizó la justificación del uso de estatinas en hombres y mujeres aparentemente sanos y sin dislipidemia, pero con niveles elevados de proteína C reactiva de alta sensibilidad), y el tercer evento fue la dispensación de la atorvastatina genérica16. Se llevó a cabo un análisis de ITS donde el período preintervención fue entre agosto de 2001 y julio de 2003 (24 puntos de tiempo), entre mayo de 2006 y octubre de 2008 para la atorvastatina (30 puntos de tiempo) y entre agosto de 2004 y octubre de 2008 para la rosuvastatina (51 puntos de tiempo). Se encontró que el porcentaje de dispensación de cualquier estatina por mes aumentó desde el 5,3% en 1999 a 20,7% en 2013. Adicionalmente, mientras que en 1999 la mayoría de dispensaciones eran de simvastatina (29,5%) o atorvastatina (28,7%), para marzo de 2013 el tipo más común de estatina dispensada fue la rosuvastatina (44,1%). La Tabla 2 muestra que cuando la rosuvastatina fue introducida, las recetas dispensadas para la simvastatina, lovastatina, pravastatina y fluvastatina disminuyeron significativamente (cambio de pendiente). Esta disminución continúo tras la publicación de JUPITER y la disponibilidad de atorvastatina genérica (cambios en el nivel). La atorvastatina no se vio afectada significativamente por ninguna de las tres intervenciones, aunque mantuvo una tendencia general a la baja.
Adaptación de Minard LV, Corkum A, Sketris I, Fisher J, Zhang Y, Saleh A. Trends in Statin Use in Seniors 1999 to 2013: Time Series Analysis. PLoS One. 2016 Jul 19;11(7):e0158608. doi: 10.1371/journal.pone.0158608. eCollection 2016.
Columbia Británica (Canadá) introdujo en julio de 2008 una legislación sobre asientos elevados para niños de hasta ocho años de edad y también actualizó sus leyes sobre asientos infantiles para reducir el número de niños muertos y heridos en las colisiones de vehículos de motor. El objetivo del estudio fue evaluar la eficacia de dicha legislación, para lo cual se utilizaron los informes de la policía para todos los accidentes de tráfico relacionados con niños entre los 0 y 14 años entre el 2000 y el 2012. Se compararon las tasas de lesión, el uso de asientos elevados y la posición del asiento antes y después de las nuevas leyes. Para realizar las estimaciones se dividieron los niños en 3 grupos de 0 a 3 años, de 4 a 8 años y de 9 a 14 años de edad, este último como grupo control. Para el análisis de ITS se consideró como unidad de análisis el tiempo (en meses) y como variable respuesta la tasa de lesiones, se incluyó también una variable indicadora (julio de 2008), una variable control (niños entre los 9 y 14 años) y un término de error para controlar por estacionalidad, autocorrelación e inestabilidad de los datos. La Tabla 3 resumen los principales hallazgos del estudio; nótese la reducción en las tasas mensuales de lesiones para los grupos estudiados. Adicionalmente, se observó que el uso de asiento elevado entre los niños de 4 a 8 años aumentó gradualmente del 11% al 35% entre el año 2000 y el 2008. En este mismo grupo de edad, se identificó también un aumento progresivo en el porcentaje de niños que estaban sentados en el asiento trasero de 65% en 2000 al 80% en 2008. Como conclusión, los autores evidencian que las nuevas leyes se asociaron con un menor número de lesiones en menores de edad17.
CONCLUSIONES
El análisis de ITS es un diseño cuasi-experimental logísticamente factible y mucho más económico que los ensayos clínicos controlados. Además, en un contexto clínico y metodológicamente adecuado, tiene la capacidad de complementar investigaciones o incluso identificar e inferir información relevante de fenómenos desconocidos con respecto a la práctica médica. En cualquier disciplina del conocimiento, de hecho, el análisis de ITS es un método apropiado para registrar y analizar múltiples medidas previas y posteriores a la introducción de una intervención.