ARTÍCULOS ORIGINALES DERIVADOS DE INVESTIGACIÓN

Administración sistémica adjunta de moxifloxacina versus ciprofloxacina más metronidazol en el tratamiento de periodontitis crónica con presencia de bacilos entéricos Gram negativos: I. Efectos clínicos y microbiológicos¹

¹ Parte de este estudio fue patrocinado por una beca de la Escuela Nacional de Salud Pública y el Grupo de Epidemiología de la Universidad de Antioquia. Los autores informan que no existe conflicto de interés relacionado con este estudio
² Periodoncista, profesora asistente, Facultad de Odontología, Universidad de Antioquia, Colombia
³ Ph. D. en Epidemiología, profesor titular, Facultad de Salud Pública, Universidad de Antioquia, Colombia
⁴ Periodoncista, Ph. D., profesor asociado, Facultad de Odontología, Universidad de Antioquia, Colombia. Director Grupo de Estomatología Biomédica, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: los hallazgos clínicos preliminares indican que las lesiones periodontales asociadas a bacilos entéricos Gram negativos no responden al tratamiento convencional. Los objetivos del presente estudio fueron evaluar y comparar los efectos clínicos y microbiológicos del raspaje y alisado radicular (RAR) combinado con la administración sistémica de moxifloxacina (MOX) o ciprofloxacina mas metronidazol (CIPRO + MET), en el tratamiento de sujetos con periodontitis crónica.
MÉTODOS: en este ensayo clínico participaron 76 pacientes, divididos en dos grupos. Los sujetos se trataron con RAR más MOX (Grupo MOX; n = 38) o RAR más CIPRO + MET (Grupo CIPRO + MET; n = 38). Los datos clínicos y microbiológicos se registraron a nivel base, y a los 3 y 6 meses después del tratamiento. Los cambios significativos en los parámetros clínicos y microbiológicos, intra e inter grupos, se midieron utilizando las pruebas de Mann-Whitney y Wilcoxon, respectivamente.
RESULTADOS: después de seis meses, los dos grupos de tratamiento presentaron una reducción significativa en la profundidad de sondaje y en el sangrado al sondaje, además de una ganancia en la inserción clínica (P < 0,05). Se observó disminución estadísticamente significativa de la proporción de sitios > 6 mm. No se identificaron entéricos ni Aggregatibacter actinomycetemcomitans en ninguno de los grupos, después de la terapia.
CONCLUSIONES: este estudio proporciona evidencia del beneficio adjunto de MOX o CIPROMET al RAR, en pacientes con periodontitis crónica que presentan entéricos. Sin embargo, MOX puede ser el antibiótico de elección en vista de los pocos efectos adversos ocasionados y debido a su dosificación solo una vez al día.

Palabras clave: antimicrobianos, microbiología, periodontitis, bacilos entéricos Gram negativos.

ABSTRACT

INTRODUCTION: preliminary clinical findings indicate that periodontal lesions associated with Gram-negative enteric rods do not respond to conventional treatment modalities. The aim of the present study was to evaluate and compare the clinical and microbiological effects of scaling and root planing (SRP) combined with systemic administration of moxifloxacin (MOX) or ciprofloxacin plus metronidazole (CIPRO + MET) in the treatment of chronic periodontitis.
METHODS: seventy-six patients participated in this randomized clinical trial, and they were divided into two groups. Subjects were treated with SRP plus adjunctive MOX (MOX group; n = 38) or SRP plus adjunctive CIPRO + MET (CIPRO + MET GROUP; n = 38). Clinical and microbiological data were recorded at baseline and at 3 and 6 months after treatment. The significant changes in clinical and microbiological parameters between and within the groups were measured using the Mann-Whitney test and Wilcoxon’s rank test respectively.
RESULTS: after six months, both treatment groups showed a significant reduction in probing depth and bleeding on probing (P < 0.05) and better clinical attachment. A statistically significant reduction of the proportion of sites > 6 mm was also observed. Gram-negative enteric rods and Aggregatibacter actinomycetemcomitans were not identified in either group six months after baseline.
CONCLUSIONS: this study provides evidence of the benefit of using MOX or CIPRO+MET as adjunct to SRP in patients with chronic periodontitis harboring Gram-negative enteric rods. However, MOX may be the antibiotic of choice in view of its few adverse effects and single dose treatment per day.

INTRODUCCIÓN

Tradicionalmente se ha concluido que el raspaje y alisado radicular (RAR) es un enfoque de tratamiento efectivo, sin embargo, este procedimiento frecuentemente no conduce a los cambios microbiológicos necesarios para mantener a largo plazo la estabilidad de los beneficios clínicos logrados inicialmente.¹

La utilización adjunta de antibióticos administrados sistémicamente ha proporcionado un mejor resultado clínico, particularmente en términos de reducción de la profundidad de sondaje (PS) y ganancia del nivel de inserción clínica que el RAR en sujetos con periodontitis crónica.^{2, 3} En periodontitis crónica, los patógenos periodontales tales como Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia y Treponema denticola se reducen más efectivamente empleando antibióticos sistémicos adjuntos.^{1, 4-6} Adicionalmente, la terapia antimicrobiana adjunta con antibióticos sistémicos afecta los patógenos periodontales residentes en superficies mucosas no periodontales.⁷

Por otra parte, los bacilos entéricos Gram negativos (BEGN) son patógenos oportunistas en un amplio rango de infecciones humanas⁸ y pueden detectarse en ambientes subgingivales de sujetos con periodontitis.^9-20 Estos microorganismos producen factores de virulencia y tienen capacidad para invadir los tejidos humanos.¹¹ Los BEGN degradan la elastina y producen enzimas hidrolíticas en concurrencia con actividades proteolíticas expresadas por periodontopatógenos reconocidos, durante la destrucción de los tejidos de soporte de los dientes.¹¹ En los sitios periodontales el aislamiento de elastina degradada por cepas de Klebsiella pneumonia, un BEGN usual que puede causar neumonía, enfatiza que la cavidad oral es un reservorio de patógenos que facilita la diseminación, causando infecciones severas en el tracto respiratorio bajo.¹¹

La lecitinasa producida por los BEGN en sitios periodontales puede alterar las vías de transducción en las células endoteliales, plaquetas y neutrófilos, conduciendo a una producción descontrolada de mediadores intracelulares y moléculas de adhesión, alterando así el tráfico de granulocitos al tejido infectado.¹¹

Los BEGN subgingivales persisten a menudo después de desbridamientos y cirugía, y se ha implicado como patógeno clave en casos de periodontitis refractaria.^{10, 12-15} Estos microorganismos se detectaron en alta frecuencia y elevadas proporciones en pacientes con fracasos de implantes.¹³ Adicionalmente, han mostrado baja sensibilidad a la clorhexidina¹⁶ y el hecho que estos microorganismos muestren resistencia in vitro a la mayoría de antibióticos adjuntos usados para tratar la periodontitis,^17-20 indica que las lesiones periodontales asociadas con estos microorganismos, no responden a modalidades de tratamiento convencional.¹⁰ La terapia con ciprofloxacina tiene el potencial de erradicar los BEGN de las bolsas periodontales, pero tiene poca actividad contra los principales patógenos periodontales,^{10, 21} por lo tanto, debe combinarse con un agente antimicrobiano activo contra anaerobios como el metronidazol.^{9, 10} Por el contrario, en publicaciones previas, la moxifloxacina (MOX) ha demostrado actividad in vitro contra los BEGN,²⁰ e in vitro²² y eficacia in vivo⁴ contra periodontopatógenos. Estas publicaciones también han recomendado la realización de ensayos clínicos que investiguen el efecto de la MOX en el tratamiento de pacientes con periodontitis crónica que presentan BEGN en placa subgingival.

No se conocen estudios que hayan evaluado la eficacia in vivo y la aplicabilidad clínica de la MOX contra BEGN presentes en placa subgingival. Por lo tanto, el objetivo del presente artículo fue evaluar y comparar los efectos clínicos y microbiológicos del RAR combinado con aplicación sistémica de MOX o ciprofloxacina más metronidazol (CIPRO + MET) en el tratamiento de pacientes con periodontitis crónica.

MATERIALES Y MÉTODOS

Sujetos

Se reclutaron 76 pacientes sistémicamente saludables (45 mujeres y 31 hombres), con edades entre los 27 y 66 años, que asistieron a las clínicas odontológicas de la Universidad de Antioquia, entre octubre de 2008 y marzo de 2009. Cada participante firmó un consentimiento.

El diseño del estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Sede de Investigación Universitaria de la Universidad de Antioquia de acuerdo con la declaración de Helsinki sobre experimentación en humanos. Se consideraron candidatos para este estudio, pacientes con diagnóstico de periodontitis crónica. Los pacientes fueron mayores de 26 años, con al menos 20 dientes naturales, incluyendo un molar en cada cuadrante y con por lo menos ocho sitios con PS = 5 mm. Los criterios de exclusión circunscribían pacientes diabéticos, enfermedades cardiovasculares o cualquier enfermedad sistémica que pudiera alterar el curso de la periodontitis. También fueron criterios de exclusión mujeres embarazadas o lactantes, consumo de antimicrobianos o antiinflamatorios en los últimos seis meses, y terapia periodontal en el último semestre.

Diseño experimental y tratamiento

Este ensayo clínico controlado de brazos paralelos con enmascaramiento del examinador, clínico y estadístico, tuvo seis meses de seguimiento. Los sujetos se asignaron aleatoriamente para recibir uno de los tratamientos, mediante una tabla generada por computador. La asignación de los pacientes al grupo de tratamiento, se llevó a cabo por un coordinador de clínica independiente del grupo de investigación. El código de aleatorización se mantuvo oculto por este coordinador y no se rompió hasta después del análisis de los datos. Los dos grupos de tratamiento consistieron en RAR combinado con MOX aplicado sistémicamente en una dosis de 400 mg diarios por siete días (grupo MOX) o RAR combinado sistémicamente con CIPRO + MET en una dosis de 1 g diario más 500 mg dos veces al día por 7 días (grupo CIPRO + MET). Bajo anestesia local, un periodoncista experimentado hizo un RAR boca completa durante aproximadamente dos horas y media. El objetivo final del RAR fue una superficie radicular lisa al tacto. La ingestión de los antimicrobianos adjuntos se inició en la visita de RAR. Los sujetos del grupo MOX y CIPRO + MET se informaron extensamente acerca de la importancia de la ingestión de la medicación prescrita.

Los pacientes se monitorearon clínica y microbiológicamente en la linea de base (antes de la terapia) y a los 3 y 6 meses posterapia. Durante estas sesiones, se evaluó la higiene oral y se reenfatizó en los cuidados orales caseros. Todos los sujetos asistieron a las citas de revisión y recibieron evaluaciones de higiene oral.

Las citas de revisión se hicieron cada dos semanas durante los seis meses después del tratamiento.

Cumplimiento

Un asistente dental llamó por teléfono a cada sujeto durante los siguientes 6 días para recordarle la ingestión de las dosis restantes. El mismo asistente dental, que no participó en el proceso de aleatorización, registró el cumplimiento de la ingesta de medicamentos y la aparición de eventos adversos. A los sujetos se les pidió devolver las cajas con los medicamentos la semana después de la visita de RAR con el fin de comprobar cualquier inexactitud en el consumo de los antibióticos.

Evaluación clínica

A cada paciente se le hizo una historia médica y se le practicaron exámenes clínicos y radiográficos. En cada visita de monitoreo se observó placa visible (0/1), sangrado al sondaje (SS) (0/1), profundidad de sondaje (PS) (en mm) y nivel de inserción clínica (NIC) (en mm) en seis sitios por diente (mesobucal, bucal, distobucal, distolingual, lingual y mesolingual) en todos los dientes, excluyendo el tercer molar. Las medidas PS y NIC se registraron al milímetro más cercano, utilizando una sonda periodontal calibrada (UNC-15, Hu-Friedy, Chicago, IL). Las mediciones de los pacientes en todas las visitas, se hicieron por el mismo clínico entrenado, cegado y calibrado. El periodoncista que efectuó los exámenes clínicos no hizo la terapia en los pacientes. La reproducibilidad intraexaminador se evaluó antes y durante el periodo experimental, de acuerdo con el método descrito por Araujo et al.²³ Se hicieron medidas repetidas en un total de 10 pacientes periodontales (no participantes en el estudio), cinco de los cuales se examinaron antes del ensayo clínico y los otros cinco durante la fase experimental. Se condujeron medidas por duplicado en cada paciente con al menos dos horas entre cada examen. El coeficiente de correlación intraclase para el promedio de PS y NIC fue 0,92 y 0,91, respectivamente. La reproducibilidad de los examinadores fue similar antes y durante el estudio. El diagnóstico de periodontitis crónica se basó en los criterios definidos por la Academia Americana de Periodoncia (AAP).²⁴

Muestreo microbiológico

Se tomaron muestras microbiológicas de los pacientes con periodontitis en sitios con profundidad de sondaje = 5 mm. Para la toma de muestras se seleccionaron las seis bolsas periodontales más profundas de cada paciente. Después de aislar la zona con algodón y eliminar la placa supragingival con cureta, se insertaron puntas de papel estéril (Maillefer, Ballaigues, Suiza) en cada bolsa periodontal durante 20 s. Las muestras de cada paciente se depositaron en 2 ml de medio de transporte (Viability Medium Göteborg Anaerobically III: VMGA III) 25 y se llevaron al laboratorio de microbiología de la Facultad de Odontología de la Universidad de Antioquia para procesarlas dentro de las dos horas siguientes. Las muestras fueron analizadas utilizando técnicas de cultivo para la presencia de periodontopatógenos de acuerdo con Slots.²⁶ Todas las muestras fueron procesadas antes de 24 horas a temperatura ambiente e incubadas inmediatamente en CO₂ y sistemas de cultivo anaeróbicos. Las cajas de agar Brucella se incubaron a 35 °C en anaerobiosis por siete días. Se incubó tripticasa soya con suero, bacitracina y vancomicina en 10% de CO₂ en aire a 37 °C por 4 días. Se hizo identificación presuntiva de acuerdo con métodos descritos^{26, 27} y usando sistemas de identificación comercial (RapID ANA, Remel, Norcross, GA) para A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis y T. forsythia. El conteo viable total (CVT) se definió como el número total de unidades formadoras de colonias obtenidas sobre medios no selectivos. Se enumeraron las especies encontradas sobre medios selectivos y se calculó su porcentaje de CVT.

Aislamiento de BEGN por cultivo. Después de 20 s, las puntas de papel se almacenaron en 2,0 ml de VMGA III.²⁵ Las muestras se mantuvieron a temperatura ambiente, transferidas al laboratorio y procesadas 4 h después del muestreo. Después de colocar los viales en una incubadora por 30 min a 37 °C, la placa bacteriana se dispersó mecánicamente con un tubo mezclador en ajuste máximo por 60 s. Se prepararon 10 diluciones en serie en agua pepton, y las alícuotas se colocaron en agar MacConkey. Las placas se incubaron aeróbicamente a 37 °C por 24 h. Cada aislamiento se caracterizó de acuerdo con la colonia y morfología celular y características de pigmentación Gram. Los BEGN se clasificaron usando una prueba bioquímica estándar (BD, Sparks, MD). CVT se definió como el número total de unidades formadoras de colonias obtenidas sobre medios no selectivos. Se enumeraron las especies encontradas sobre medios selectivos y se calculó su porcentaje de CVT.

Cada paciente proporcionó una muestra de placa subgingival. Se utilizó igual número de aislamientos de cada paciente.

Análisis estadístico

Los datos se introdujeron en una base de datos Excel (Microsoft Office 2007) y se verificaron errores de digitación. El sujeto fue la unidad de análisis. Para la descripción de los datos se utilizaron promedios ± desviación estándar, y proporciones de sitios dentro de categorías. Se utilizó la prueba Kolmogorov-Smirnov para verificar la distribución normal de las variables continuas. Los datos categóricos se analizaron con pruebas de Chi cuadrado, y las comparaciones entre los dos grupos se hicieron con la prueba Mann-Whitney. Las diferencias entre los grupos y entre los momentos de evaluación al interior de cada grupo se calcularon mediante pruebas de Mann-Whitney y Wilcoxon, respectivamente.

Se incluyeron en el análisis estadístico solamente los sitios con una PS = 4 mm, debido a que los sitios menos profundos no recibieron RAR, aun cuando se trataron con detartraje subgingival. En este estudio se estableció PS como resultado primario y NIC como secundario. Se registraron como variables explicativas el SS y la presencia de entéricos y de periodontopatógenos evaluados.

Se analizaron separadamente los datos relacionados con PS > 6 mm, empleando el sitio como unidad observacional. Se calculó la proporción de sitios > 6 mm en cada momento y para cada grupo y se compararon los cambios de estas proporciones desde la línea de base entre los grupos usando la prueba Mann-Whitney.

Los datos microbiológicos se calcularon teniendo en cuenta al sujeto como unidad de análisis. En todas las evaluaciones se estimó el número de sujetos positivos para las especies investigadas en cualquiera de los sitios muestreados. Se aplicó la prueba Mann-Whitney con el fin de identificar las diferencias específicas, mientras que las diferencias entre cada grupo se evaluó con la prueba Wilcoxon. Se determinó 0,05 como el nivel de significancia estadística para todas las pruebas. Para el manejo de todas las pruebas estadísticas se utilizó el mismo paquete estadístico (SPSS, Statistical Package for the Social Sciences, versión 15, Chicago, IL).

Cálculo del tamaño de muestra

El cálculo del tamaño de muestra se basó en el sujeto como unidad de análisis para estudios aleatorizados. Con el fin de calcular el tamaño ideal de muestra que asegurará un adecuado poder en este ensayo clínico, se consideraron diferencias de al menos 1 mm de NIC y desviación estándar de 1,1 mm entre los grupos en bolsas periodontales inicialmente profundas (> 6 mm).⁶ Según este cálculo, se determinó que una muestra = 19 sujetos por grupo sería necesario para proporcionar el 80% de poder con un a de 0,05.

RESULTADOS

Retención de sujetos

98 sujetos se evaluaron para su elegibilidad antes de ingresar al estudio. De este grupo, 22 individuos fueron excluidos debido a que no cumplieron los criterios de inclusión. De los 76 pacientes reclutados,72 completaron los datos para las tres visitas de monitoreo, mientras que dos sujetos no asistieron a una cita. En los dos sujetos con datos perdidos se hizo un análisis por intención de tratar, en los que la última observación se llevó hacia adelante, y quedaron en total 74 individuos con datos completos que fueron incluidos en el análisis. Los dos pacientes restantes (uno de cada grupo) tuvieron datos de base solamente y no fueron incluidos en el análisis. La participación de los individuos durante el estudio se ilustra en la figura 1.

Eventos adversos

Todos los sujetos que terminaron el estudio informaron completa adherencia al esquema de antibióticos prescrito. Siete sujetos del grupo CIPRO + MET manifestaron eventos adversos durante el estudio, tales como diarrea y náuseas. Además, tres pacientes del mismo grupo reportaron mareo. La mayoría de pacientes del grupo MOX afirmaron que la medicación no ocasionó mayores disturbios en su rutina diaria.

Hallazgos clínicos

La tabla 1 presenta las características clínicas y demográficas de base de los 76 pacientes subdivididos en los dos grupos de tratamiento. Excepto por la edad, no se observaron diferencias estadísticas entre los grupos de tratamiento.

La tabla 2 muestra la estadística descriptiva y las comparaciones para ambos grupos relacionadas con SS, PS y NIC. No se observó diferencias significativas entre ellos durante ninguna evaluación. Cuando se hicieron comparaciones en cada grupo, ambos mostraron una reducción significativa en PS y SS comparado con la línea de base (P < 0,001), y esta diferencia se mantuvo en los 6 meses desde la línea de base en los dos grupos. No se observó ninguna diferencia en los grupos a los 3 y 6 meses. Cuando se hicieron comparaciones en cada grupo, los dos presentaron mejoría significativa en el NIC comparado con la línea de base (P < 0,001), y esta diferencia se mantuvo a los 6 meses en ambos. De la misma forma, no se observaron diferencias en los grupos a los 3 y 6 meses.

Se buscaron diferencias adicionales analizando bolsas con PS > 6 mm (tabla 3) y utilizando el sitio en vez del sujeto como unidad observacional, considerando el efecto de los tratamientos sobre el resultado primario. De acuerdo con los hallazgos, a los seis meses los sujetos en los dos grupos, mostraron la mayor reducción desde la línea de base en proporciones de sitios con PS > 6 mm (P < 0,001). Ninguna diferencia se observó entre los individuos que recibieron MOX o CIPRO + MET.

Hallazgos microbiológicos

En la tabla 4se presenta el número de sujetos positivos a las especies investigadas. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en la línea de base. Igualmente, no se observó ninguna diferencia entre los grupos en ningún momento. En los sujetos, la administración de los antimicrobianos condujo a la eliminación y reducción de la mayoría de las bacterias, tres meses después del inicio del estudio. Tres meses después de la línea de base no se identificaron BEGN ni A. actinomycetemcomitans en ambos grupos, y también se redujeron significativamente P. gingivalis y T. forsythia (P < 0,05). A los seis meses, se observó recolonización de las especies investigadas, excepto para los BEGN y A. actinomycetemcomitans. Sin embargo, P. gingivalis y T. forsythia se disminuyeron significativamente desde la línea de base (P < 0,05).

DISCUSIÓN

Este ensayo clínico aleatorizado evaluó los efectos clínicos y microbiológicos del RAR en combinación con antibióticos adjuntos (MOX versus CIPRO + MET) en el tratamiento de sujetos con periodontitis crónica asociada a BEGN. Estas bacterias se observan con frecuencia en la microbiota subgingival de pacientes considerados clínicamente refractarios a la terapia periodontal convencional mecánica y antibiótica.^12-15 El alto potencial patogénico de los BEGN,10 junto con las altas proporciones de lesiones refractarias,^{10, 12-15} los involucra en la patogénesis de algunas formas de periodotitis.¹⁷

Esto sugiere la necesidad de una antibioterapia apropiada para el tratamiento de infecciones periodontales que incluyen BEGN.^{10, 12-15} Además, los BEGN pueden ser patógenos claves en infecciones severas del tracto urinario, piel, hueso y articulaciones, y varios sitios del cuerpo^{8, 11, 28} elaborando un número de potentes enzimas y toxinas de posible relevancia para la destrucción de los tejidos periodontales.¹¹

Se seleccionó la utilización adjunta de MOX o ciprofloxacina con base en resultados preliminares in vitro^{7, 17-21} e in vivo^{4, 10} que sugirieron beneficios clínicos y microbiológicos en el tratamiento de periodontitis asociadas a BEGN. Para nuestro conocimiento, el presente estudio es el primer ensayo clínico que compara MOX y CIPRO + MET como terapia adjunta al RAR.

Datos clínicos

Las dos terapias usadas en el presente estudio mejoraron los parámetros clínicos evaluados. El RAR combinado con MOX o CIPRO + MET fue igualmente efectivo en mejorar PS y NIC. El mismo patrón se observó para el parámetro SS y no se observaron diferencias significativas en los sujetos entre los grupos en ningún momento. Para nuestro conocimiento, hasta la fecha solamente dos estudios han investigado independientemente la eficacia de la moxifloxacina adjunta⁴ y de la ciprofloxacina10 en periodontitis. De acuerdo con esto, nuestros resultados concuerdan con los de Guentsch y colaboradores,⁴ mostrando cuando MOX se combinó con RAR en el tratamiento de periodontitis crónica presentó mejor respuesta clínica. Por otra parte, es importante notar que los pacientes incluidos en el estudio con ciprofloxacina¹⁰ tuvieron historia de periodontitis refractaria asociada a BEGN. Este hallazgo es especialmente interesante debido a que la terapia mecánica sola fue incapaz de suprimir completamente estos organismos en lesiones con periodontitis.¹⁰ En ese estudio y similar a la presente investigación, la terapia con ciprofloxacina sistémica adjunta demostró mejoría en SS, PS y NIC. Los resultados de la presente investigación concuerdan con estudios que sugieren que el metronidazol sistémico solo o combinado mejora significativamente los resultados clínicos del desbridamiento periodontal no quirúrgico.^{1-3, 6} Es interesante mencionar que Cionca y colaboradores,¹ demostraron recientemente que la adición de agentes antimicrobianos al tratamiento mecánico puede reducir la necesidad de terapia posterior.

Cuando se analizan los datos en el sitio, y en particular la proporción de sitios con PS > 6 mm, se observó entre los grupos patrón similar. El grupo MOX y el grupo CIPRO + MET exhibieron reducción significativa de los porcentajes de sitios > 6 mm. Este hallazgo indica un efecto benéfico de estos antimicrobianos en bolsas profundas. Las conclusiones del presente estudio concuerdan con un ensayo clínico recientemente publicado por Guentsch y colaboradores. 4 Estos autores también demostraron que la terapia sistémica ajunta de MOX por 7 días produce reducción adicional de la PS en bolsas profundas (> 6 mm) a los 6 meses en periodontitis crónica. Otro estudio demostró resultados similares con ciprofloxacina, después de 12 meses, en pacientes con periodontitis refractaria y BEGN.¹⁰ Dos revisiones sistemáticas que evaluaron el efecto de antibióticos administrados sistémicamente sugieren que los antimicrobianos proporcionan mayor beneficio en sujetos con más enfermedad periodontal y en sitios periodontales más profundos.^{2, 3}

Datos microbiológicos

Este es el primer ensayo clínico que hasta la fecha ha evaluado los cambios microbiológicos que ocurren con el uso de CIPRO + MET y el segundo que evalúa MOX en el tratamiento de la enfermedad periodontal, y el primero que compara estos dos protocolos de tratamiento. Nos enfocamos en la evaluación de BEGN y tres periodontopatógenos (A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis y T. forsythia). Las razones para estudiar BEGN se explicaron previamente. Por otra parte, se ha demostrado que una disminución en el recuento de los periodontopatógenos estudiados en esta investigación se asoció con mejoría clínica; estos microorganismos además son predictores de los resultados terapéuticos.⁵

Nuestra publicación previa20 reportó cuatro especies de BEGN en placa subgingival en 20 (26.31%) de 76 pacientes: K. pneumoniae occurió en 12 pacientes, Pseudomonas aeruginosa en cuatro sujetos y se identificaron otras tres especies con baja prevalencia. En Latinoamérica su ocurrencia varía ampliamente dentro de la población estudiada, alcanzando una prevalencia de 17,6% en Chile²⁹ y 67% en Santo Domingo.³⁰ Entre brasileños18 y colombianos19, 29 se reportaron frecuencias similares a las encontradas en nuestro estudio.²⁰

Igualmente, en esta investigación, la presencia de periodontopatógenos observada fue similar a la encontrada por investigaciones previas.^{19, 29}

Es importante notar que las colonias de BEGN son de mayor tamaño¹⁹ y que estos organismos pueden colonizar las bolsas periodontales en altas proporciones. Por otra parte la reacción en cadena de la polimerasa (RCP) no tiene en consideración si la muestra es viable, favoreciendo la mayor frecuencia.¹⁹ DErcole y colaboradores³¹ compararon recientemente métodos de cultivo convencional y multiplex RCP para la detección de periodontopatógenos, y encontraron que para los dos métodos hubo un buen acuerdo de exactitud para la determinación de A. actinomycetemcomitans y P. gingivalis. Resultados similares se obtuvieron para T. forsythia.³² Las técnicas de cultivo y RCP introducen muchos problemas metodológicos cuando se aplican en microbiología oral; sin embargo, no se ha desarrollado aún la técnica ideal para la detección de patógenos en muestras de placa subgingival.³¹ Al igual que Botero y colaboradores,¹⁹ el presente estudio reporta la frecuencia de estos microorganismos basados en técnicas de cultivo debido a que permite trabajar posteriormente con los mismos. Se requieren posteriores estudios que clarifiquen el papel de los BEGN sobre los parámetros clínicos y la respuesta al tratamiento periodontal.

De acuerdo con los resultados clínicos, los dos grupos presentaron cambios favorables en el perfil microbiológico subgingival después del tratamiento. Esta observación es consistente con diferentes estudios,^{1, 4, 6} en los que se asoció significativamente una disminución de la ocurrencia de las especies evaluadas con mejoría en el NIC y disminución en la PS. La mayor disminución de la prevalencia se presentó entre la línea de base y el muestreo a los tres meses. Estos resultados están de acuerdo con otros estudios que también demostraron el efecto adjunto de estos antibióticos para reducir las especies del complejo rojo^{1, 4-6} y los BEGN.¹⁰ Es de interés aportar que en el presente estudio, ambos protocolos de tratamiento redujeron significativamente los BEGN y el A. actinomycetemcomitans a niveles indetectables, después de tres y seis meses. Esta observación es consistente con los hallazgos descritos por Slots y colaboradores.¹⁰ y Guentsch y colaboradores,⁴ quienes encontraron que los BEGN y el A. actinomycetemcomitans se redujeron a niveles indetectables después de usar ciprofloxacina adjunta y MOX respectivamente. Como se observó en estudios previos,^{1, 4-6} para P. gingivalis y T. forsythia se detectó un leve incremento después de tres meses.

Los sujetos tratados en la presente investigación mostraron buena respuesta clínica, sugiriendo que la disminución en el recuento de periodontopatógenos y BEGN puede ser crucial para una terapia periodontal exitosa y estabilidad a largo plazo.^{5, 10} El seguimiento longitudinal de estos sujetos ayudará a clarificar esta hipótesis.

Los BEGN y periodontopatógenos investigados fueron altamente sensibles a las fluoro-quinolonas ciprofloxacina y moxifloxacina.^{20, 22} Las concentraciones de ciprofloxacina observadas en el fluido crevicular son aproximadamente de 2,5 µg/ml y son varias veces más elevadas que los niveles encontrados normalmente en el plasma.³³ Esto puede deberse al incremento de las quinolonas en los granulocitos polimorfonucleares.³³ En dosis terapéuticas, el medicamento aparece en la saliva a los mismos niveles logrados en el suero.³³ Su baja actividad contra anaerobios Gram negativos limita frecuentemente su uso en periodoncia a combinaciones con metronidazol.¹⁰ En contraste, la nueva 8-methoxy quinolona moxifloxacina tiene efectiva acción antimicrobiana contra anaerobios Gram negativos y Gram positivos.^{20, 22} Müller y colaboradores.³⁴ demostraron que todas las cepas de A. actinomycetemcomitans fueron sensibles a moxifloxacina a 0,032 µg/ml. Las concentraciones en saliva y plasma reflejan estrechamente las concentraciones equivalentes en el plasma venoso, sin embargo sobrepasan los niveles plasmáticos.³³ Las quinolonas son reconocidas por su modulación en la respuesta inmune, permitiendo la exterminación del A. actinomycetemcomitans por parte de los leucocitos polimorfonucleares.³⁵

Eventos adversos

Diez sujetos (26,3%) del grupo CIPRO + MET reportaron eventos adversos durante el estudio. Estos resultados están de acuerdo con una revisión sistemática² que evaluó los efectos de los antibióticos administrados sistémicamente, sugiriendo que el 39% de los sujetos en el grupo experimental presentaron diarrea cuando se indicaba metronidazol solo o combinado. Además, la ciprofloxacina se ha asociado con raros pero importantes eventos adversos clínicos en pacientes con daño en la función renal³⁶ y en los Estados Unidos se han reportado varios casos de “Torsades de Pointes”.³⁷ Por el contrario, los sujetos del grupo MOX no reportaron eventos adversos durante esta investigación, corroborando los resultados de Guentsch y colaboradores.⁴

Además de las actividades antimicrobianas, también se han estudiado las propiedades de la moxifloxacina, que tiene excelente biocompatibilidad, larga vida media y buena penetración tisular.³⁸ Igualmente, tiene excelente tolerancia.⁴ Sus propiedades farmacocinéticas permiten una solo dosis diaria. Esto reduce los costos y aumenta la adherencia del paciente.³⁹ Este es un factor importante, debido a que una incompleta adherencia a una prescripción antibiótica sistémica por 7 días se asoció con la disminución de los resultados clínicos en pacientes con periodontitis.⁴⁰

El presente estudio tuvo limitaciones. Fue un estudio aleatorizado, pero no controlado con placebo. Se consideró suministrar un placebo pero los diversos regímenes de dosis y la variedad de presentación de los antibióticos hacían muy complejo obtener un placebo estándar. Por lo tanto se decidió no usar placebo. Sin embargo, el examinador no fue consciente del grupo de tratamiento al cual se asignaron los sujetos. Situaciones similares se les presentaron a Haffajee y colaboradores⁶ y Guentsch y colaboradores⁴ en dos ensayos clínicos recientemente publicados. En el presente estudio no se utilizó otro grupo que incluyera solamente tratamiento mecánico. Distinguidos investigadores han recomendado la administración sistémica de antibióticos en pacientes con periodontitis crónica que presentan BEGN.^{10, 12-15} Además, dos revisiones sistemáticas han demostrado que el uso adjunto de antibióticos administrados sistémicamente proporcionan mejor resultado clínico, particularmente en términos de reducción de PS y ganancia de nivel de inserción clínica, que el RAR, no solamente en formas agresivas de periodontitis si no también en pacientes con periodontitis crónica.^{2, 3} Finalmente, se reportó recientemente que la adición de agentes antimicrobianos a la terapia mecánica puede reducir la necesidad de un tratamiento posterior.¹ Por lo tanto, en el presente protocolo no se utilizó un grupo de solo tratamiento mecánico. A pesar de sus limitaciones, la decisión de incorporar MOX o CIPRO-MET adjunto al tratamiento mecánico se confirma por los resultados de la presente investigación.

Los actuales protocolos para el tratamiento antibiótico periodontal se basan en estudios microbiológicos hechos fuera de Latinoamérica.

Consecuentemente la prevalencia de diferencias considerables en la composición de la flora subgingival en diversas poblaciones puede incrementar la posibilidad de desarrollar resistencia antibiótica o promover un sobrecrecimiento de organismos superinfectantes.⁴¹ La moxifloxacina ofrece diferentes ventajas sobre las fluoroquinolonas previamente disponibles incluyendo reducida posibilidad para promover el desarrollo de resistencia.¹¹ Aun cuando los datos publicados y la experiencia clínica con estos agentes es limitada, dado su reciente ingreso a nuestro mercado, esta perspectiva intenta proporcionar un entendimiento del papel potencial de la moxifloxacina en el tratamiento de pacientes con periodontitis crónica que presentan bacilos entéricos en placa subgingival.

CONCLUSIONES

Entre las limitaciones de este estudio, los resultados indican que los pacientes con periodontitis crónica que presentan bacilos entéricos Gram negativos en placa subgingival pueden beneficiarse de la administración sistémica de la moxifloxacina o ciprofloxacina más metronidazol como terapia antimicrobiana adjunta al tratamiento mecánico. Las dos estrategias resultaron en ganancia significativa del nivel de inserción clínica y disminución de la profundidad de sondaje periodontal. Este mismo patrón se observó para el SS. Se demostró la supresión de BEGN por debajo de niveles detectables por al menos 6 meses. Consecuentemente, el uso sistémico de moxifloxacina o ciprofloxacina más metronidazol adjunto a la terapia convencional puede ser una alternativa para el tratamiento de pacientes con periodontitis crónica. La selección del método de tratamiento se debe basar en la adherencia y la ausencia de efectos adversos potenciales.

REFERENCIAS

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RECIBIDO: MARZO 11/2011 - ACEPTADO: SEPTIEMBRE 13/2011

CORRESPONDENCIA

Carlos M. Ardila
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Medellín, Colombia
Tel: (57-4) 219 67 60
Correo electrónico: martinardila@gmail.com

Guzmán IC, Grisales H, Ardila CM. Administración sistémica adjunta de moxifloxacina versus ciprofloxacina más metronidazol en el tratamiento de periodontitis crónica con presencia de bacilos entéricos Gram negativos: I. Efectos clínicos y microbiológicos. Rev Fac Odontol Univ Antioq 2011; 23(1): 92-110.