REVISIONES

Fabio MAYORGA N.¹*; Rosa H CÁRDENAS S.^1
1 Grupo de Investigación en Química Medicinal y Farmacología, Escuela de Medicina, Facultad de Ciencias de la Salud, Antiguo Hospital San Rafael, Calle 24 Carrera 5, Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia, Tunja, Colombia.

Los avances científicos en el campo de la química y de la medicina se han apropiado la inquietud popular que desde hace muchos años utiliza los recursos que ofrece la naturaleza. La planta Cannabis sativa ha sido tradicionalmente utilizada con propósitos medicinales, así como con fines recreativos. Sin embargo, sus importantes efectos psicoactivos han constituido una limitante para su uso. Algunos gobiernos han comenzado a permitir su uso de forma controlada, con fines medicinales. El descubrimiento de compuestos endógenos con propiedades similares a los cannabinoides (endocanabinoides), y el previo conocimiento de los receptores CB₁ y CB₂, sobre los cuales actúan, ha despertado interés en el mundo entero por descubrir nuevas rutas terapéuticas para el tratamiento de diferentes patologías. Las posibilidades de aprovechar la estructura de los endocanabinoides para diseñar nuevas moléculas con actividad antineoplásica están llevando a enfrentar este reto, buscando fármacos tan eficaces como los actualmente utilizados pero con menos efectos tóxicos. Se está avanzando en el conocimiento de los aspectos moleculares de muchos de estos compuestos, así como en las rutas bioquímicas sobre las cuales actúan.

Palabras clave: endocanabinoides, anandamida, receptores CB₁ y CB₂, cáncer.

Scientific advances in Chemistry and Medicine now study wise ancestral popular usages of natural resources. Cannabis sativa has been traditionally used for medicinal and recreational purposes. However, its important psychoactive effects limit its use. Some governments allow its controlled use for medicinal purposes since the discovery of endogenous compounds with similar properties to cannabinoids (endocannabinoids) combined with the previous knowledge on CB₁ and CB₂ receptors on which they act. A great interest to discover new therapeutic substances for several pathologies treatment has grown increasingly the world over. The possibilities to take advantage of the endocannabinoids structures to design new molecules with antineoplastic activity are coming closer to this challenge, which looks for new efficient drugs like those used today, but less toxic. Knowledge of the molecular aspects of many of these compounds as well as the biochemical ways on which such compounds act, attract now more interest everywhere.

Key words: endocannabinoids, anandamide, receptors CB₁ and CB₂, cancer.

A pesar de su mala reputación, la historia de la marihuana es más luminosa que sombría. Su nombre, para algunos, es arquetipo de perdición, abandono social y muerte; para otros, es un adyuvante para sobrellevar el estrés de la vida cotidiana y de paso escapar a la realidad; otros sabemos que la marihuana es más que eso. Su historia es milenaria, se extiende en el tiempo y la geografía de varios continentes. Su uso ha sido enfocado a lo largo de estos años hacia la medicina, la magia, la cultura; en torno a ella se han creado verdaderos rituales religiosos y amnistías a través de los siglos.

Sin saberlo, todos y cada uno, sin importar cuáles sean nuestras creencias religiosas, orientación política o aficiones recreativas, "cultivamos" en el cerebro unas sustancias similares a las producidas por la planta de marihuana: los endocanabinoides (cuyo nombre proviene de Cannabis sativa, el nombre científico de la marihuana).

La investigación sobre sustancias naturales que semejan los efectos de la marihuana en el cerebro o los bloquean, es prometedora en el diseño de nuevos tratamientos para el dolor, la ansiedad, los desórdenes alimentarios, las fobias y otros trastornos de gran interés terapéutico, tales como el cáncer y enfermedades neurológicas, como el mal de Parkinson.

Los efectos biológicos de la marihuana se deben a un conjunto de compuestos presentes en la resina secretada por las hojas y brotes florecidos de la planta, la cual produce cerca de cuatrocientos compuestos químicos, de los que unos sesenta se consideran dentro del grupo de los canabinoides.

Aunque no se conoce bien la función de los canabinoides en las plantas, se ha propuesto que tienen un efecto protector contra los insectos. En los animales, las canabinoides ejercen su acción principalmente sobre los sistemas cardiovascular, inmunológico y nervioso central (SNC).

El término fitocanabinoide se refiere a las sustancias canabinoides naturales de la planta de cannabis (en 1964 se identificó el Δ⁹-tetrahidrocanabinol, THC, como principal componente activo de la marihuana) (1), mientras que canabinoide incluye todos los productos químicos o sus derivados que se acoplan a los receptores canabinoides presentes en el organismo animal. A los ligandos endógenos (producidos por el organismo) que se unen a los receptores canabinoides se les denomina endocanabinoides y se derivan de ácidos grasos poliinsaturados. Entre éstos se encuentran la araquidonoiletanolamida (anandamida), el 2-araquidonoil glicerol (2-AG), éter de noladina, la virodhamina y la N-araquidonil-dopamina (NADA). La anandamida fue el primer endocanabinoide, descubierto en 1992. Los receptores canabinoides son sitios específicos de acople para los canabinoides, sean endógenos o exógenos, y se activan al contacto con ellos; se encuentran en la superficie de muchos tipos de células. En 1990, uno de estos receptores canabinoides, el "receptor canabinoide tipo 1" (conocido como receptor CB₁), se identificó por primera vez en roedores y humanos. Estos receptores se encuentran en la membrana de las células del cerebro, la médula espinal, el sistema nervioso periférico, el tejido adiposo y las células musculares. Los receptores CB₂ se encuentran en las células inmunitarias, el bazo y las amígdalas. Por tanto, su función se relaciona con los procesos inmunológicos, entre ellos la inflamación (2). Ambos tipos pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G. Su activación crea una inhibición de la adenilciclasa y así impide la transformación del ATP a AMP cíclico; también actúan sobre ciertos canales iónicos.

Las investigaciones realizadas hasta el momento demuestran que los endocanabinoides constituyen un grupo de compuestos de gran potencial curativo en muchos campos de la medicina, por lo que se abren nuevos caminos para usos terapéuticos de moléculas con acciones agonistas y/o antagonistas sobre los receptores CB₁ Y CB₂, un trabajo novedoso y prometedor que constituye el principal interés de nuestro Grupo de Investigación en Química Medicinal y Farmacología, y en el cual invertimos nuestro esfuerzo y estudio con la finalidad de aportar conocimiento y experiencia investigativa para el desarrollo de nuevas alternativas farmacológicas.

Como ya se comentó, en la actualidad se conoce el sistema canabinoide endógeno o endocanabinoide, que semeja ampliamente los efectos del Δ⁹-THC,el principal constituyente activo de la planta Cannabis sativa, popularmente conocida como marihuana. Esta planta contiene al menos 400 compuestos químicos diferentes, de los cuales unos 60 se clasifican dentro del grupo de los canabinoides. A partir de 1964, año en que fue aislado el Δ⁹-THC (1), se comenzó a estudiar el comportamiento farmacológico de los canabinoides, encontrándose como principal responsable de los efectos psicoactivos y otros, a este compuesto, aunque algunos otros canabinoides también mostraron su responsabilidad en diversas acciones de la marihuana.

El sistema endocanabionoide está constituído por los receptores canabinoides, los ligandos endógenos y las enzimas responsables de su formación y destrucción (3).

Receptores Canabinoides.

Por aquellos tiempos en que se aislaron e identificaron los constituyentes de la marihuana, se pensaba que, dada su alta liposolubilidad, el Δ⁹-THC actuaba inespecíficamente sobre lípidos de membranas, ejerciendo así sus diferentes acciones farmacológicas y tóxicas. Tiempo después se identificaron dos tipos de receptores para canabinoides: CB₁ y CB₂. Pero sólo fue en el año 1990 cuando Matsuda et al. divulgaron la caracterización del receptor CB₁ (4), y en 1993,Munro et al. informaron de la plena identificación del receptor CB₂ (5).

Se ha encontrado que el receptor CB₁ se localiza principalmente en el sistema nervioso central, determinándose en forma bastante detallada la distribución de este receptor en los cerebros de algunos animales y en seres humanos (6). Así, la mayor concentración de estos receptores se encuentra en los ganglios basales, capa molecular del cerebelo y ciertas partes del hipocampo y, en menor concentración, en las capas I y IV de la corteza cerebral, mientras que un escaso número se localizan en el hipotálamo, el tallo cerebral y la médula espinal.En concentraciones menos importantes, los receptores CB₁ se encuentran en algunos tejidos periféricos, tales como el bazo, el corazón, la próstata, los ovarios, el útero y, a nivel presináptico, las terminales nerviosas (7). Sólo basta considerar cuidadosamente la ubicación de los receptores CB₁ para entender los efectos farmacológicos que exhiben los canabinoides.Así, la importante presencia de estos receptores en los ganglios basales, explica los marcados efectos de los canabinoides sobre la actividad motora de los roedores; su presencia en áreas del hipocampo y zonas corticales justifica los efectos de los canabinoides sobre la memoria y el aprendizaje, así como sus acciones anticonvulsivantes.

Los receptores CB₂, por su parte, se localizan principalmente en el bazo, las amígdalas y el sistema inmune. Los efectos inmunosupresores de la marihuana pueden explicarse por la presencia de receptores CB₂ en estos tejidos. Los principales mecanismos intracelulares en los que están implicados los receptores CB₁ incluyen inhibición de la adenilato ciclasa, regulación de diferentes canales iónicos y la activación de la vía de las MAP quinasas (8). La estimulación de los receptores canabinoides induce una inhibición de los canales de calcio y un aumento de la conductancia del potasio. El efecto combinado sobre ambos tipos de canales parece ser la base de la inhibición de la liberación de neurotransmisores.

Además de los tipos de receptores ya comentados, los canabinoides y endocanabinoides pueden actuar sobre receptores vanilloides y, al parecer, sobre un nuevo tipo de receptores aún no identificado.

Endocanabinoides.

Los ligandos de los receptores CB₁ y CB₂, así como de los vanilloides, inicialmente conocidos, eran los canabinoides derivados de la Cannabis sativa, principalmente el Δ⁹-THC. Cuando se descubrieron, primero los receptores CB₁ y luego los tipo CB₂, se pensó que su presencia suponía la existencia de ligandos endógenos, específicos de tales receptores. Fue éste el motor que impulsó a los científicos a darse a la búsqueda de esos compuestos hasta entonces desconocidos. Así, en 1992, Devane et al. (9) informaron el aislamiento de un nuevo constituyente cerebral encontrado por ellos en el cerebro de porcinos, pero que luego fue detectado en humanos y en muchos otros animales. A este nuevo compuesto lo bautizaron anandamida, que en sánscrito significa bienaventurado. Mechoulam, en 1995 (10), informó de la presencia de otro compuesto de alto interés: el 2-araquidonoilglicerol.

Químicamente la anandamida es la etanolamida del ácido araquidónico, lo cual habla claramente de su posible relación con las prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos y, en fin, con aquellos metabolitos que se desprenden de analizar la cascada del ácido araquidónico y que están implicados en importantes procesos como la inflamación, la función sanguínea, la contracción de músculo liso, etc. La síntesis de la anandamida, que es el canabinoide endógeno más estudiado hasta la fecha, se produce mediante la hidrólisis de la N-araquidonilfosfatidiletanolamina, un precursor fosfolipídico. Este proceso es catalizado por una fosfolipasa D (11), en el momento en que el organismo requiera la liberación de la anandamida y se hace de una manera dependiente de canales de calcio; sin embargo, existe evidencia de que receptores acoplados a proteínas G pueden disparar este proceso, tal como sucede con los receptores dopaminérgicos D₂. La vida media de la anandamida es muy corta, lo cual hace difícil la tarea de su aislamiento. La enzima encargada de realizar la hidrólisis es la amidohidrolasa de ácido graso (FAAH).

Además de la anandamida y del 2-araquidonoilglicerol, posteriormente se descubrieron otros endocanabinoides que ofrecen interesantes perspectivas farmacológicas: noladín éter, que activa receptores CB₁; la virodhamina, el éster del ácido araquidónico y la etanolamina, que actúa sobre receptores CB₁ y, finalmente, el agonista vanilloide N-araquidonoildopamina, que también exhibe afinidad por receptores canabinoides.

Como ya se adelantó, existen enzimas responsables de la formación e hidrólisis de la anandamida, el endocanabinoide que ofrece mayor perspectiva e interés farmacológico. En la formación de la anandamida interviene una fosfolipasa D, para permitir su liberación a partir de la N-araquidonilfosfatidiletanolamina, y para su degradación actúa la FAAH.

A partir del descubrimiento del sistema canabinoide endógeno, son muchos los esfuerzos por parte de científicos de diferentes lugares del mundo, para comprender a carta cabal las implicaciones fisiológicas de estos compuestos, ya que de esta manera se ganan herramientas para enfrentar la lucha contra diversas enfermedades. Se ha avanzado rápida, pero aún incompletamente, en este sentido.

Los diferentes estudios muestran importantes compromisos de estos compuestos en funciones tan básicas, pero a la vez tan complejas, como la cardiovascular, en donde se ha observado que, en animales de experimentación, la anandamida produce una disminución dependiente de la dosis en la presión arterial, debido a una caída de la resistencia vascular sistémica. Esta observación deja en claro que a nivel fisiológico los endocanabinoides, particularmente la anandamida, ejercen efectos hemodinámicos sistémicos y portales. Los endocanabinoides y, en especial la anandamida, asumen interesantes compromisos en el sistema nervioso, tanto central como periférico. Se ha reportado que la anandamida inhibe el receptor muscarínico de acetilcolina en el cerebro humano, el cual está involucrado en la correcta función de la memoria. En modelos de la enfermedad de Parkinson se observa un aumento importante en los receptores canabinoides CB1, así como en los niveles de los ligandos endógenos en ganglios basales; la anandamida afecta evidentemente los niveles de dopamina nigroestriatal, lo que le confiere injerencia en la enfermedad de Parkinson (12), y puede estar implicada en pacientes esquizofrénicos (13). En modelos de la enfermedad de Huntington se han observado cambios de la transmisión endocanabinoide en los ganglios basales. La percepción del dolor y las alteraciones en la neurocognición (14) están mediadas en parte por la anandamida. Los endocanabinoides, además, cumplen funciones importantes en el desarrollo cerebral (15). Se sabe que la anandamida ejerce importantes funciones neuroprotectoras. Algunos endocanabinoides inhiben la proliferación celular en cáncer de seno humano (16), pero juegan papel fundamental en otros tipos de cáncer (17-25). Existe franca evidencia en el sentido de que la anandamida regula las funciones del esperma humano, para hacerlo apto en el proceso de fertilización. Por otra parte, la anandamida y los receptores canabinoides CB1 están involucrados en la tolerancia al alcohol(26). El hecho de que algunos antagonistas de la anandamida hayan exhibido interesantes efectos,como el aporte en el abandono del tabaco, el trata-miento de la obesidad y el aumento de la transmisión monoaminérgica en el córtex prefrontal medio,muestran que este compuesto endocanabinoide estáimplicado en múltiples procesos fisiológicos.

Dado el amplio abanico de funciones fisiológicas en las que intervienen la anandamida y algunos otros canabinoides endógenos, no es difícil imaginar que éstos se constituyen en cabeza de serie para el desarrollo de nuevos fármacos. Agonistas y antagonistas de los receptores canabinoides ofrecen grandes esperanzas terapéuticas para enfrentar enfermedades hasta hoy intratables, o para diseñar alternativas a tratamientos actuales que resultan altamente riesgosos por su toxicidad. Actualmente se está trabajando en diferentes países del mundo en el diseño y síntesis de compuestos agonistas y antagonistas de anandamida, buscando moléculas que pudieran ser útiles para combatir enfermedades del sistema nervioso central, de los sistema gastrointestinal, cardiovascular, endocrino, inmunológico, hematológico (27) y con acción antiproliferativa.

No es nueva, por supuesto, la idea de emplear canabinoides y/o endocanabinoides en el tratamienTo del cáncer. Ya en 1975 se escucharon las primeras voces que hablaban de la actividad antineoplásica de los canabinoides (28), pese a que se han reportado estudios que muestran que los canabinoides también pueden presentar efectos pro-proliferativos en cáncer (29-30). En 1998, de Petrocellis, Bifulco, diMarzo et al. se pronunciaron respecto a la importante acción inhibitoria de la anandamida sobre la proliferación de células de cáncer de seno humano (16,31-32); Bifulco et al. estudiaron la influencia del sistema canabinoide en el control del crecimiento de tumores dependiente del oncogén ras (33); Guzmán et al. hablaron en 2001 del control de la decisión supervivencia/muerte celular por canabinoides (34); basados en los estudios antes mencionados y en muchos otros no reportados aquí, Bifulco y di Marzo convocaron a unir esfuerzos en la búsqueda de nuevas moléculas derivadas de endocanabinoides con el propósito de lograr un mejor control del cáncer. Guzmán insistió en 2003 en el potencial anticancerígeno de los canabinoides (35) y, recientemente lo hicieron Pisanti et al. (36), y sobre esta base también se deberá explorar la acción de los endocanabinoides. La inhibición de la angiogénesis tumoral por parte de los canabinoides fue propuesta por Guzmán et al. (34, 35). Nuevamente Bláquez et al, informaron que los canabinoides inhiben el factor de crecimiento endotelial en gliomas (37, 38), como un importante aporte al entendimiento de la acción de estos compuestos sobre células cancerosas. El efecto positivo de los canabinoides en el control del cáncer de próstata fue reportado por Sarfaraz et al. en 2005 (39); ese mismo año, Nithipatikon y su grupo de trabajo informaron sobre nuevos inhibidores de la hidrólisis del 2-araquidonoilglicerol como alternativa para el tratamiento del cáncer de próstata (40), mientras que Grimaldi et al. ratificaron en 2006 la interesante acción de la anandamida sobre células de cáncer de seno (41). DeMorrow et al. describieron en 2007 la acción de los endocanabinoides sobre el crecimiento del colangiocarcinoma; en abril del mismo año, Bifulco, Laezza, Gazzero y Pentimalli publicaron una interesante revisión acerca de los endocanabinoides como supresores emergentes de la angiogénesis y la invasión tumoral (42), y como ya hemos comentado, son muchos los investigadores que se han dedicado a estudiar los posibles éxitos de la terapia canabinoide en el tratamiento del cáncer.

Consideración de los posibles mecanismos de acción de los endocannabinoides en su actividad antineoplásica, y algunas formas de conseguir su efecto

Una de las formas que ha resultado útil para conseguir la acción antineoplásica de los endocanabinoides es el bloqueo de las enzimas que inactivan dichos compuestos. Se ha demostrado que los niveles de canabinoides endógenos, principalmente anandamida, resultan ser considerablemente más altos en células cancerosas y premalignas que en tejidos normales. Así, se han hecho intentos por incrementar la concentración local de endocannabinoides en las células tumorales, bloqueando su sistema de transporte o las enzimas que los inactivan, como la monoacilglicerol (MAGL) y la amidohidrolasa de ácido graso (FAAH). De esta manera, se han inducido los efectos antitumorales de las rutas de señalización de los receptores canabinoides (CB) en varios tipos de cáncer, como los de tiroides, cerebro y próstata (42-45). El bloqueo del metabolismo de la anandamida puede resultar útil en el control del cáncer, ya que además de incrementar los niveles de este endocanabinoide, evita la generación de etanolamina. Sin embargo, se ha observado que las sustancias hasta ahora ensayadas para bloquear las enzimas que degradan la anandamida y el 2-araquidonoilglicerol, así como el inhibidor del transporte de anandamida VDM11, tienen algunos efectos colaterales diversos e inespecíficos, lo cual hace pensar en diseñar modificaciones estructurales de dichos compuestos con el propósito de conseguir una acción más específica y limpia sobre la degradación y transporte de los endocannabinoides. Esta estrategia convendría ensayarla paralelamente con consideraciones acerca de los ritmos biológicos celulares que pudieran alterar el comportamiento de las células cancerígenas, así como el momento de mayor activación de las MAGL y FAAH, lo cual constituiría hasta ahora un criterio novedoso en la lucha por la búsqueda de nuevas herramientas contra el cáncer (46).

Existen efectos directos e indirectos de los canabinoides sobre el cáncer, que se pueden explicar a través de diferentes mecanismos de acción. Se sabe que los canabinoides exógenos pueden atacar directamente las células cancerosas a través de su unión a receptores CB, afectando así las rutas de señalización celular, lo cual puede inducir la supresión del crecimiento celular, así como su muerte, o inhibir la migración. Además, los canabinoides pueden actuar indirectamente, inhibiendo el proceso de la angiogénesis o por interferencia con el sistema inmune (29). En tumores cerebrales, los canabinoides inducen la muerte celular porque estimulan la síntesis de ceramida de novo, resultando en apoptosis (29,47). En cáncer de seno, puesto que éste puede ser dependiente de hormonas como los estrógenos y la prolactina, los canabinoides inducen la supresión del crecimiento porque influyen en la subregulación de los receptores de prolactina, además de contrarrestar los efectos proliferativos de la prolactina misma (29,30), aunque se ha demostrado que, además, inhiben el cáncer de seno por acción directa sobre receptores CB₁ (39). En el cáncer de próstata incurren al menos tres factores sobre los cuales actúan los canabinoides: por una parte, en sus células se expresan niveles superiores de receptores CB₁ y CB₂ que en la células normales de próstata; en segundo lugar, de forma similar a como ocurre con el cáncer de seno, en las células cancerosas de próstata también se expresan receptores de prolactina (25); y finalmente, el receptor del factor de crecimiento endotelial, EGFR, encontrado en tales células. Los canabinoides actúan sobre los tres factores, controlando de esta manera el crecimiento de las células anormales. La acción sobre los EGFR resulta en una inhibición de la proliferación en el día 3 y en muerte celular masiva en el día 5 por apoptosis/necrosis (47). Además, se ha reportado que los canabinoides subregulan el receptor de andrógenos y el antígeno específico de próstata. En cáncer de colon también se expresan receptores CB₁ y CB₂, y se sabe que los canabinoides inducen apoptosis de estas células anormales a través de efectos mediados por receptores CB₁ (29,48). Otro mecanismo a través del cual actúan los canabinoides es la inhibición de la angiogénesis (49), bloqueando los factores proangiogénicos o por efecto directo sobre la formación de vasos in vivo.

Esto ha sido especialmente estudiado en cáncer de piel, tiroides y gliomas, ya que se ha observado que los canabinoides inhiben la producción del factor de crecimiento endotelial vascular, VEGF (36,48), un factor proangiogénico. Actualmente se avanza en el entendimiento de si los canabinoides son realmente efectivos en condiciones como la leucemia mieloide aguda (AML), síndromes mielodisplásicos o desórdenes mieloproliferativos (29), ya que ha sido documentado que condiciones como la AML expresan receptores CB₂ (50).

Aspectos varios de los canabinoides en cáncer

Cuando se analiza el potencial terapéutico de los canabinoides en cáncer, deben considerarse los posibles efectos procancerígenos de estos compuestos, ya que existen algunos reportes que indican que compuestos como el THC y la anandamida pueden inducir activación del factor de crecimiento endotelial en líneas de células de cáncer, tales como cáncer de pulmón, carcinoma escamoso de piel, carcinoma de vejiga, glioblastoma, astocitoma y cáncer de riñón (30). Por otra parte, puesto que los canabinoides pueden suprimir las respuestas mediadas por células y la respuesta humoral inmune, deben tenerse en cuenta los efectos sobre la inmunidad del tumor cuando se considere atacar el sistema canabinoide in vivo. La administración de canabinoides a ratones transplantados, con cáncer, carentes de receptores CB, puede promover el crecimiento del cáncer mediante la supresión de la respuesta anti-tumoral inmune (51). Se ha demostrado, además, que el antagonista del receptor canabinoide CB₁, SR141716A, en bajas dosis, presenta efectos anticancerígenos en algunas líneas de cáncer, tales como cáncer de seno, de tiroides y carcinoma de colon (52). Se ha postulado un mecanismo de acción antineoplásico diferente de los endocannabinoides, particularmente de la anandamida, a través de receptores vanilloides (53-54). También se ha sugerido que la anandamida induce muerte celular de manera independiente del receptor, a través de su interacción con dominios de membrana ricos en colesterol, como sucede con el colangiocarcinoma, donde la anandamida induce apoptosis e inhibe la proliferación celular mediante esta interacción y a través de la acumulación de ceramida. Otro mecanismo, por demás curioso por lo aparentemente contradictorio, es el que implica interacción con ciclooxigenasa (COX) y lipooxigenasa (LOX), que se ha observado en estudios animales, donde la metanandamida estimuló la proliferación celular de una manera independiente de receptores CB, mediante la inducción de COX-2 (55), mientras una dosis 10 veces menor redujo la metástasis de una manera dependiente del receptor CB₁ (48). Finalmente, existe creciente evidencia de que los canabinoides pueden actuar de una manera selectiva sobre células cancerosas, en tanto su acción sobre células sanas es mínima, dada la menor sensibilidad de estas últimas a la acción de tales compuestos (29). Se ha demostrado que la acción del THC sobre células de glioma resulta en síntesis de ceramida y muerte celular, mientras que la misma sustancia brinda una acción protectora sobre los astrocitos contra el estrés oxidativo (56).

Posible influencia de los ritmos circadianos en el efecto anticancerígeno de los canabinoides y endocanabinoides

Los ritmos circadianos en los seres humanos gobiernan un gran número de funciones fisiológicas, incluyendo el ciclo sueño-despertar, la producción de hormonas, la formación y liberación de neurotransmisores y el ciclo celular, entre otros. Así, los ritmos biológicos juegan un papel importante tanto en la salud como en la enfermedad. Por esta razón, en la actualidad se está haciendo un gran esfuerzo por conocer los parámetros de la cronofarmacología, que permitan una acción cronoterapéutica eficaz y potencialmente exenta de las complicaciones que trae el uso de fármacos en horarios establecidos sin tener en cuenta los ciclos circadianos. Estudios de varios agentes antineoplásicos han demostrado que cada uno posee un patrón de acción cronofarmacológica óptimo, de acuerdo con la fase del ciclo celular en la cual ejercen su acción citotóxica (57-60). Así, el 5-fluorouracilo (5-FU) presenta un pico máximo de acción citotóxica a las 4 p.m. para pacientes con cáncer cuya actividad es diurna, y posiblemente resultará diferente en pacientes con cáncer cuya actividad sea nocturna. Hasta el momento es poco lo que se ha hecho al respecto, considerando la acción antineoplásica de los endocannabinoides y endocannabinoides.

El sistema endocanabinoide, formado por loscomo la anandamida, el 2-araquidonoilglicerol, el nolandín éter y la araquidonoildopamina, y por las enzimas encargadas de su liberación (fosfolipasa D) y de su hidrólisis (FAAH), se erige como fuente inconmensurable de inspiración en el desarrollo de nuevos fármacos, dado su compromiso en múltiples procesos fisiológicos y, por ende, en diversos eventos patológicos. Estudios continuos desde 1975, cuando se determinó el potencial antitumoral del delta-9-THC, hasta hoy, demuestran que tanto los canabinoides como los endocannabinoides ofrecen una importante alternativa para el tratamiento del cáncer. Un aspecto de gran interés es el hecho de que estos compuestos son selectivos para ejercer sus acciones citotóxicas sobre células cancerosas, dejando libres las células normales. Puesto que pueden actuar a través de diferentes mecanismos, convendría conocer los momentos del día en que deberían administrarse, de acuerdo con los ritmos circadianos, para conseguir de ellos una acción terapéutica óptima, con el mínimo de efectos adversos.

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Recibido: 2 de mayo de 2008; Aceptado: 6 de junio de 2009.

* Autor a quien debe dirigir la correspondencia: fabio.mayorga@uptc.edu.co